卒中二級預(yù)防降脂治療進(jìn)展

1、,缺血性卒中二級預(yù)防降脂治療進(jìn)展,劉琴成都市第二人民醫(yī)院醫(yī)院,主要內(nèi)容,1、LDL-C、動脈粥樣硬化與缺血性卒中的關(guān)系2、他汀治療與卒中預(yù)防：循證與指南3、對指南的思考和期待,,1. LDL-C、動脈粥樣硬化與缺血性卒中的關(guān)系,1. Furie KL, et al. Stroke 2011; 42:227-276.2. Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818,高血

2、脂是缺血性卒中/TIA患者的危險因素之一1 降低LDL-C是降脂治療的首要目標(biāo)2,動脈粥樣硬化是缺血性卒中的致病因素之一1,LDL-C、動脈粥樣硬化與缺血性卒中密切相關(guān),LDL-C水平上升，卒中患病率增加,一項基于分析LDL-C水平升高伴或不伴代謝綜合征對中國成人卒中發(fā)病影響的研究，將2002年中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查中42,626例25-75歲成人根據(jù)LDL-C水平分組，評估不同LDL-C水平組患者的卒中患病率。結(jié)果顯示，與LDL

3、-C<2.00mmol/L組相比，LDL-C≥3.32mmol/L組卒中的患病率增加4.2倍，各組相比P值均<0.01,邢小燕等. 中華內(nèi)科雜志 2009; 48(5):388-391.,中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查(n=42,626),頸動脈斑塊面積增大，缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險隨之升高,Mathiesen EB, et al. Stroke 2011; 42(4):972-978.,一項縱向隊列研究，對6,584例25-84歲的

4、健康人群進(jìn)行調(diào)查，隨訪10年，評估缺血性卒中風(fēng)險與頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、斑塊面積的相關(guān)性,Tromso研究 (n=6,584),薈萃分析：降低LDL-C水平，卒中風(fēng)險降低,Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.,危險性比率,LDL-C降低幅度 (%),LDL-C每降低10%， 卒中的危險性降低15.6%,,2.他汀治療與缺血性卒中預(yù)防：循證與指南,2006年，SPARCL的發(fā)

5、表使他汀防治卒中有據(jù)可依,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,SPARCL：研究設(shè)計(用于卒中二級預(yù)防的研究),,阿托伐他汀 80 mg/ 天,安慰劑,,,540個主要終點事件平均隨訪5年,,入選患者,全球200多個中心6個月內(nèi)發(fā)生過卒中或TIA無CHD史LDL-C≥100mg/dl并≤190mg/dl,,4731名患者,,,雙盲階段,主要終點：首次發(fā)生致死性或非

6、致死性腦卒中的時間,TIA＝短暫性腦缺血；CHD＝冠心??；LDL-C＝低密度脂蛋白膽固醇,,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,主要終點：阿托伐他汀80mg/日顯著降低卒中再發(fā)風(fēng)險,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,JUPITER研究設(shè)計,,,,,,,,,,,,血脂CRP耐受性,,,血脂CRP耐

7、受性HbA1C,安慰劑 導(dǎo)入,,1–6,2–4,30,413,結(jié)束,6-每個月,隨訪:周數(shù):,隨機(jī)化,血脂CRP耐受性,,瑞舒伐他汀 20 mg (n=8901),安慰劑 (n=8901),,,導(dǎo)入/符合要求,既往無CAD病史 男性 ≥50 歲女性 ≥60 歲LDL-C <130 mg/dLCRP ≥2.0 mg/L,,CAD=冠狀動脈疾病; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇; CRP=C反應(yīng)蛋白; Hb

8、A1c=糖基化血紅蛋白,中位隨訪時間1.9年,注：瑞舒伐他汀尚未在中國獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥 瑞舒伐他汀尚未在中國獲得卒中的適應(yīng)癥,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,主要目的：探究針對LDL-C水平正常或低于正常、但CRP水平升高而導(dǎo)致心血管風(fēng)險升高的個體，和安慰劑相比，瑞舒伐他汀20mg長期治療是否能降低首次重大心血管事件的發(fā)生率,JUPITER卒中亞

9、組研究：瑞舒伐他汀20mg顯著降低所有卒中風(fēng)險,Everett BM, et al. Circulation .2010;121:143-150.,注：瑞舒伐他汀尚未在中國獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥 瑞舒伐他汀尚未在中國獲得卒中的適應(yīng)癥,JUPITER卒中亞組研究：瑞舒伐他汀20mg顯著降低缺血性卒中風(fēng)險,Everett BM, et al. Circulation .2010;121:143-15

10、0.,注：瑞舒伐他汀尚未在中國獲得預(yù)防心血管事件的適應(yīng)癥 瑞舒伐他汀尚未在中國獲得卒中的適應(yīng)癥,2010年薈萃分析進(jìn)一步支持強(qiáng)化他汀治療顯著降低缺血性卒中風(fēng)險,入選5項強(qiáng)化他汀治療研究，n＝39612，平均隨訪5.1年主要終點：主要血管事件定義為所有主要冠脈事件、冠脈血管重建或卒中,LDL-C每降低1mmol/L: 缺血性卒中風(fēng)險降低31%，總卒中風(fēng)險降低26%,CTT Collaboration, et al. La

11、ncet 2010; 376(9753):1670-1681.,2008更新版《他汀防治卒中/TIA中國專家共識》強(qiáng)調(diào)卒中患者積極他汀治療，尤其是極高危患者,他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識組.中華內(nèi)科雜志;2008;47:873-875,,40%,,極高危(I),極高危(II),高危,,<2.59mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%,2010中國缺血性腦卒中/TIA二級預(yù)防

12、指南推薦意見,IA,膽固醇水平升高的缺血性腦卒中和TIA患者，應(yīng)該進(jìn)行生活方式的干預(yù)及藥物治療。建議使用他汀類藥物，目標(biāo)是使LDL-C水平降至2.59mmol/L （100?mg/dl ）以下或使LDL-C下降幅度達(dá)到30%-40%。伴有多種危險因素（冠心病、糖尿病、未戒斷的吸煙、代謝綜合征、腦動脈粥樣硬化病變但無確切的易損斑塊或動脈源性栓塞證據(jù)或外周動脈疾病之一者）的缺血性卒中和TIA患者，如果LDL-C>2.07?mmo

13、l/L（80?mg/dl ），應(yīng)將LDL-C降至2.07?mmol/L（80?mg/dl ）以下或使LDL-C下降幅度>40%。,,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組指南寫作組，2010中國缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南，中華神經(jīng)科雜志 2010；43（2）：154－160,IA,2010中國缺血性腦卒中/TIA二級預(yù)防指南推薦意見,IIIC,對于有顱內(nèi)外大動脈粥樣硬化性易損斑塊或動脈源性栓塞證據(jù)的缺血性卒中和TIA患

14、者，推薦盡早啟動強(qiáng)化他汀治療，建議目標(biāo)LDL-C40%。長期使用他汀藥物總體上是安全的。注意肌痛癥狀及肌酶、肝酶的變化（肝酶> 3倍上限，肌酶> 5倍上限，應(yīng)停藥觀察 ）；老年患者如合并重要臟器功能不全或多種藥物聯(lián)合應(yīng)用時，應(yīng)注意配伍并監(jiān)測不良反應(yīng)對于有腦出血病史或腦出血高風(fēng)險人群應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險和獲益，建議謹(jǐn)慎使用他汀類藥物,,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組指南寫作組，2010中國缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防

15、指南，中華神經(jīng)科雜志 2010；43（2）：154－160,IA,IIIC,IIB,2011年AHA/ASA卒中二級預(yù)防指南推薦：他汀用于高?；颊呷毖宰渲械亩夘A(yù)防,Furie KL, et al. Stroke 2011;42;227-276;,在具有動脈粥樣硬化證據(jù)、LDL-C≥100mg/dL，但無已知冠心病的伴缺血性卒中或短暫性缺血性發(fā)作患者中，推薦使用他汀強(qiáng)效降脂降低卒中和心血管事件風(fēng)險,,,,2011年AHA/ASA卒

16、中二級預(yù)防指南推薦：LDL-C是血脂異常患者卒中二級預(yù)防的重要目標(biāo),對于伴有動脈粥樣硬化性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作，但無已知冠心病的患者，LDL-C應(yīng)降低≥50%或LDL-C<70mg/dL以將獲益最大化,Furie KL, et al. Stroke 2011;42;227-276;,,,,2008 ESO和2011ESC/EAS指南推薦,2008 ESO卒中防治指南,2011 ESC/EAS血脂指南,非心源性缺血性卒中

17、均推薦使用他汀,Cerebrovasc Dis 2008;25:457–507European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818,,I, A,2011 ESC/EAS血脂異常防治指南推薦：CHD和缺血性卒中患者LDL-C降幅均應(yīng)≥50%或<1.8mmol/L(70mg/dL),European Association for Cardiovascular Prevention & R

18、ehabilitation, et al. Eur Heart J 2011; 32(14):1769-1818.,*如冠脈血管造影、磁成像、負(fù)荷超聲心動圖、超聲頸部斑塊,,對于非心源性缺血性卒中/TIA患者，長期使用他汀類藥物可以預(yù)防缺血性卒中/TIA的復(fù)發(fā)（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)）。對于有動脈粥樣硬化證據(jù)的缺血性卒中/TIA，如果LDL-C水平≥2.6?mmol/L，建議使用他汀治療以減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，將LDL-C降至＜2.6 mm

19、ol/L以下（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)）。為達(dá)到最佳療效，合適的靶目標(biāo)值為LDL-C下降≥50%或LDL-C水平＜1.8 mmol/L（Ⅱ類推薦，B級證據(jù)）。,2013《他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識》的推薦,中國卒中雜志 2013;8(7):565-575.,,,2013 全球血脂異常診治建議的發(fā)表，首先引發(fā)對ASCVD的關(guān)注,2013年7月國際動脈粥樣硬化學(xué)會（IAS）發(fā)布“全球血脂異常診治建議”（簡稱IA

20、S建議）實際上是對世界范圍內(nèi)血脂異常管理指南的更新與統(tǒng)一,IAS建議緊緊圍繞降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）這一主題成為當(dāng)前以降低ASCVD為最終目的的血脂異常管理的一部綱領(lǐng)性文件,J Clin Lipidol. 2014 Jan-Feb;8(1):29-60.,2013 IAS建議與既往指南的一致之處,繼續(xù)強(qiáng)調(diào)膽固醇在動脈粥樣硬化疾病中的致病作用一如既往地推薦LDL-C是首要干預(yù)目標(biāo)，他汀是一線降脂藥物

21、繼續(xù)強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)是基石,J Clin Lipidol. 2014 Jan-Feb;8(1):29-60.,2013 IAS建議的重要更新,致動脈粥樣硬化膽固醇定義為LDL-C 或non-HDL-C； 提出non-HDL-C為致動脈粥樣硬化膽固醇的主要形式； 定義了一級預(yù)防和二級預(yù)防時致動脈粥樣硬化膽固醇（LDL-C或non-HDL-C）的理想水平； 仍堅持危險分層，但強(qiáng)調(diào)長期風(fēng)險分層優(yōu)

22、于短期風(fēng)險分層； 建議根據(jù)不同國家和地區(qū)的基線風(fēng)險調(diào)整風(fēng)險評估； 生活方式干預(yù)為首要措施，其次為藥物治療,J Clin Lipidol. 2014 Jan-Feb;8(1):29-60.,針對二級預(yù)防人群，IAS建議推薦致動脈粥樣硬化膽固醇要達(dá)到理想水平,理想LDL-C水平：<70mg/dl(1.8mmol/L); 理想non-HDL-C水平：<100mg/dl(2.6mmol/L)大

23、部分ASCVD患者如果可以耐受，需要使用強(qiáng)化他汀治療以達(dá)到理想目標(biāo)水平當(dāng)使用最大劑量他汀無法達(dá)到LDL-C理想目標(biāo)水平時或他汀不耐受時，需加用其他降脂藥物（如，依折麥布或膽酸螯合劑）,J Clin Lipidol. 2014 Jan-Feb;8(1):29-60.,28,2013 ACC/AHA指南針對ASCVD進(jìn)行了重新定義,,ASCVD 首次出現(xiàn)在國際臨床指南的標(biāo)題中,2013降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSC

24、VD）風(fēng)險膽固醇管理指南,,臨床確診的ASCVD（動脈粥樣硬化性心血管疾?。┒x為：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動脈血管重建術(shù)動脈粥樣硬化源性的卒中或TIA（新增）外周動脈疾病或血管重建術(shù)（新增）,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,2013 ACC/AHA降低成人動脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險膽固醇治療指南,Stone

25、NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,指南同期發(fā)表在《美國心臟病學(xué)雜志》（JACC）和《循環(huán)》（Circulation）,★ 基于高質(zhì)量循證證據(jù) : 所有推薦均來自他汀相關(guān)高等級 隨機(jī)對照臨床研究(RCT)證據(jù)或薈萃分析 ; ★ 強(qiáng)調(diào)以患者為中心;患者應(yīng)知自己的血脂水平，他汀的治 療方案及能帶來的預(yù)期獲益?！?明確了他汀治療的

26、目標(biāo)：減少ASCVD （動脈粥樣硬化 性心血管疾病）事件風(fēng)險;★ 其核心是確定哪些患者應(yīng)該接受哪類藥物、何種強(qiáng)度的 治療;★ 新指南主為卒中患者的他汀二級預(yù)防提供了指導(dǎo)性依據(jù).,制定指南的目的直指ASCVD風(fēng)險降低,關(guān)鍵問題1: 在ASCVD二級預(yù)防中LDL-C與非HDL-C目標(biāo)值的證據(jù)？,,Who should get which therapy at what intensity誰

27、應(yīng)該接受哪類藥物的何種強(qiáng)度的治療？,關(guān)鍵問題2:在ASCVD一級預(yù)防中LDL-C與非HDL-C目標(biāo)值的證據(jù)？,,關(guān)鍵問題3: 在ASCVD一級/二級預(yù)防的血脂管理中，哪些因素影響調(diào)脂藥物的療效及安全性？,,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,2. 原發(fā)性LDL–C升高 ≥190 mg/dL者,1. 臨床存在ASCVD者,指南明確了4類他汀

28、獲益人群,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,3. 臨床無ASCVD的糖尿病，年齡40-75歲，LDL–C: 70-189mg/dL 者,4. 臨床無ASCVD 或糖尿病， LDL–C: 70-189 mg/dL ，且10年ASCVD 風(fēng)險≥7.5%者,,,,,,,,,,,,,,,否,否,否,是,是,是,是,是,,臨床確診ASCVD,LDL-C ≥19

29、0mg/dl,DM40-75歲,年齡≤ 75歲啟動高強(qiáng)度他汀,年齡＞75歲或不適合高強(qiáng)度他汀啟動中強(qiáng)度他汀,啟動高強(qiáng)度他汀,啟動中強(qiáng)度他汀,10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%，啟動高強(qiáng)度他汀,10年風(fēng)險≥7.5%和40-75歲,啟動中或高強(qiáng)度他汀,4類他汀獲益人群的他汀治療方案推薦,是,IA,IA,IB,IA,IIaB,IA,,一旦確診ASCVD，即可立即啟動他汀治療,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi

30、:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,不同他汀及劑量的治療強(qiáng)度推薦,* 瑞舒伐他汀40mg劑量在中國未獲批準(zhǔn),Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,新指南推動治療模式的轉(zhuǎn)變—3R模式,新指南從LDL-C目標(biāo)值到直接推薦有明確獲益證據(jù)的治療方案是更簡單、易操作的臨床實踐模式 對于四類他汀獲益人群，推薦大部分患者使用高強(qiáng)度他汀治療

31、，目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C達(dá)到某個目標(biāo)值或減少動脈粥樣硬化。,Right Patients, Right Statin， Right Dosage,不設(shè)定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值的原因,RCTs清楚地表明：降低ASCVD事件是來自于最大耐受劑量他汀強(qiáng)化治療，而不是逐步滴定到特定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值2，不清楚更低的治療目標(biāo)值與另一較高目標(biāo)值相比，能獲得的ASCVD風(fēng)險降低的幅度大小。3，為了

32、實現(xiàn)特定的目標(biāo)，可能有潛在的不利影響，如多藥聯(lián)合治療。目前證據(jù)表明：盡管該聯(lián)合治療可以進(jìn)一步降低LDL-C，但未被證明能夠減少ASCVD事件。,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,設(shè)定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值的局限性（一）,使用LDL-C目標(biāo)值可能會導(dǎo)致有循證證據(jù)的他汀治療不足（減量、停藥、換成弱他汀） （因為達(dá)標(biāo)了，會導(dǎo)致有循證證據(jù)的他

33、汀治療未達(dá)最佳劑量）或者在RCT未證明降低ASCVD事件的非他汀藥物的過度治療（依折麥布、貝特、煙酸） （為了達(dá)到某一特定靶標(biāo)，加用無RCTs獲益證據(jù)的非他汀類藥物）,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,設(shè)定LDL-C或非HDL-C目標(biāo)值的局限性（二）,“LDL-C達(dá)標(biāo)值”的治療方法會使患者產(chǎn)生“像一個失敗者”的不必要的感覺場景一：許多

34、LDL-C＞190mg/dL的家族性高膽固醇血癥患者無法達(dá)到LDL-C＜100mg/dL這個目標(biāo)值，但是觀察性研究表明這些患者LDL-C下降＞50%就會有顯著的ASCVD事件降低場景二：糖尿病患者的LDL-C水平常常比無糖尿病患者的LDL-C水平更低，“目標(biāo)值指導(dǎo)治療”常常會鼓勵醫(yī)生或患者使用比經(jīng)RCT證明有效的劑量更低的他汀劑量，同時為升高較低的HDL-C或降低高水平TG而添加非他汀治療。然而，在伴有DM的ASCVD一級/二級預(yù)防

35、中，均證明高強(qiáng)度他汀較中等強(qiáng)度他汀降低ASCVD事件更多。,新指南對他汀安全性的推薦,RCTs & RCTs的薈萃分析常常確定重要安全性問題允許評估他汀治療的凈獲益ASCVD風(fēng)險的降低 vs. 不良事件專家對他汀相關(guān)不良事件的管理進(jìn)行了指導(dǎo)，包括肌肉癥狀建議使用其他信息，包括藥劑師提供的信息、處方信息 & 復(fù)雜病例藥物信息中心的信息,血脂監(jiān)測管理的推薦,RCT證據(jù)支持：開始他汀治療后4-12周進(jìn)行第二次血脂檢查，

36、此后每3個月-12個月評估一次LDL-C的監(jiān)測是為了觀察患者對藥物的依從性、對他汀生物反應(yīng)的變異性一般來說，高強(qiáng)度他汀會從未經(jīng)治療的基線水平平均降低LDL-C≥50%一般來說，中等強(qiáng)度他汀會從未經(jīng)治療的基線水平平均降低LDL-C30%-50%,2014年5月1日 AHA/ASA更新缺血性卒中二級預(yù)防指南,Stroke. published online May 1, 2014;,新指南開宗明義：推薦基于證據(jù)，目的直指預(yù)防卒中再

37、發(fā),The aim of this updated guideline is to provide comprehensive and timely evidence-based recommendations on the prevention of future stroke among survivors of ischemic stroke or transient ischemic attack. 指南的更新旨在提供

38、綜合的、及時的、基于循證的推薦，目的是預(yù)防缺血性卒中/TIA患者未來的卒中再發(fā)。,Stroke. published online May 1, 2014;,新指南的更新：與ACC/AHA膽固醇新指南的精神一致,不再設(shè)立LDL-C目標(biāo)值無大型隨機(jī)對照研究具體地驗證卒中/TIA患者應(yīng)達(dá)到怎樣的LDL-C目標(biāo)值為預(yù)防卒中復(fù)發(fā)而設(shè)定LDL-C目標(biāo)值的獲益尚未明確建立不再推薦升高HDL-C的藥物治療AIM-HIGH、 HPS-2 T

39、HRIVE、 ILLUMINATE、 dal-OUTCOMES等多項研究證實升高HDL-C未能帶來獲益,Stroke. published online May 1, 2014;,指南強(qiáng)調(diào)：他汀治療應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)LDL-C水平尚需探索,SPARCL的事后分析提示LDL-C降至< 70 mg/dL 使卒中風(fēng)險降低28%（ P=0.0018），LDL-C降幅≥50% 卒中風(fēng)險降低了35%。由于該分析為探索性亞組分析，這些結(jié)果僅能提示帶

40、來更多獲益的LDL-C水平（而非靶目標(biāo)水平）正在進(jìn)行的治療卒中達(dá)標(biāo)研究（Treat Stroke to Target (TST) trial (ClinicalTrials.gov, unique identifier: NCT01252875)，在近期有缺血性卒中和TIA的患者中評估達(dá)到LDL-C靶標(biāo)水平對血管事件的影響，該研究應(yīng)該能提供更好的解決方案,Stroke. published online May 1, 2014;,2

41、014 AHA/ASA缺血性卒中/TIA二級預(yù)防指南,2014AHA/ASA卒中/TIA二級預(yù)防指南——血脂管理,Stroke. 2014 Jul;45(7):2160-236,,3、對指南的思考和期待,降脂指南: 更低LDL-C目標(biāo)值的演變,LDL,,46,轉(zhuǎn)變治療模式從危險因素控制達(dá)標(biāo)到減少ASCVD事件,,審視新指南，我們的思考和期待,結(jié)合國人經(jīng)濟(jì)狀況、血脂水平特點，充實國人循證證據(jù)，更新中國自己的指南。不同種族的