缺血性卒中二級預防的疾病綜合管理

1、,缺血性卒中二級預防的疾病綜合管理,,卒中仍是中國巨大的醫(yī)療和經濟負擔,來自中國國家卒中數據庫(CNSR)，共涉及14 702例缺血性卒中患者，結果顯示1：現存卒中患者750萬每年有250萬中國人新發(fā)卒中每年有160萬中國人死于卒中卒中超過心臟病，是我國人群總死亡第一位原因利用國家衛(wèi)生服務調查數據，推算中國腦血管病直接經濟負擔及其變化情況，結果顯示2：≥30歲人群腦血管病直接經濟負擔從1993年的84.73億元上升至200

2、8年的 1031.25億元，去除物價影響后，實際增長5.3倍，年均增速為13.1％,Liu L, et al. Stroke, 2011; 42(12): 3651-3654; 陳靜, 等.中華流行病學雜志, 2014; 35(11): 1263-1266,REACH研究顯示：40%的腦血管病患者合并冠心病或外周動脈疾病,CAD: 冠狀動脈??；CVD：腦血管?。籔AD：外周動脈病,,共68236例患者入組REACH研究，其中1

3、8992例患有腦血管病(CVD)。腦血管病患者中，卒中53.7%，TIA 27.7%，卒中合并TIA 18.5%,Röther J, et al. Cerebrovasc Dis, 2008; 25: 366-374,多部位血管病變患者更易發(fā)生缺血事件,將僅含多危險因素(≥3個)的患者的病變部位設為0，包括有無癥狀性的勁動脈斑塊及踝臂指數降低的人群；多部位動脈粥樣硬化性心血管疾病指CVD、CAD、PAD中至少包含兩項。,有多部

4、位動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者比單一部位患者發(fā)生缺血事件的概率增加約1倍,缺血事件：血管源性死亡、MI、卒中、伴或不伴入院,Steg PG, et al. JAMA, 2007; 297(11): 1197-1206,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,None multiple risk factors only (n=11587)1 location (n=42716)2 location (n=954

5、2)3 location (n=1132),0,4,8,12,16,20,24,28,32,CV Death,Nonfatal MI,Nonfatal Stroke,CV DeathMI and/orStroke,CV DeathMI Stroke and/orHospitalization,Patients, %,Symptomatic Disease Locations, No.,卒中危險分層工具ESSEN評分中所列危

6、險因素大部分為血管因素,ESRS(Essen Stroke Risk Score)是基于CAPRIE研究卒中亞組的卒中預測模型，有助于分層評估缺血性卒中患者的長期復發(fā)風險,0-2分：低?；颊?； 3-6分：高危患者；7-9分：極高危患者,CAPRIE Steering Committee.Lancet,1996;348:1329-39,缺血性卒中二級預防的關鍵,腦卒中二級預防的關鍵在于：對腦卒中病因的診斷及危險因素的認識醫(yī)生應充分利用

7、現有的有循證醫(yī)學證據的檢查手段，對患者進行全面的風險評估及病因診斷針對不同病因，并根據危險因素的多寡和嚴重程度，對不同復發(fā)風險的患者進行分層，制定出具有針對性的個體化的治療方案,,2010中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南,中華神經科雜志.2010;43(2):154-160,中國指南中所列的缺血性卒中危險因素,中華神經科雜志. 2015; 48(8): 629-643.,缺血性卒中二級預防的綜合管理,藥物治療主要內容,根據

8、病因的進行的抗栓治療危險因素的控制高血壓糖尿病高血脂,2014中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南：心源性缺血性卒中二級預防的抗栓藥物推薦,中華神經科雜志. 2010; 48(4): 258-273,氯吡格雷在卒中領域中國獲批適應癥：近期缺血性卒中患者（從7天到小于6個月）賽諾菲不建議以任何與您所在國家所批準的處方信息不符的方式使用氯吡格雷,非心源性缺血性卒中二級預防：抗凝 vs 抗血小板？,WARSS研究是一項多

9、中心、雙盲、隨機研究，共納入2206例缺血性卒中患者，平均隨訪10個月。結果顯示與阿司匹林相比，華法林不能降低卒中復發(fā)發(fā)生風險，同時顯著增加出血事件發(fā)生率,Mohr JP, et al. N Engl J Med, 2001; 345(20): 1444-1451,2009年 ATT薈萃分析結果顯示，阿司匹林有效預防缺血性卒中的發(fā)生,2009年ATT Meta分析，納入6項一級預防研究以及16項二級預防研究,Antithrombot

10、ic Trialists' (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-1860,2009 ATT Meta分析：阿司匹林顯著增加顱外大出血、出血性或致死性出血性卒中發(fā)生風險,2009年ATT Meta分析，納入6項一級預防研究以及16項二級預防研究,,Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration, e

11、t al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-1860,CAPRIE研究：氯吡格雷較阿司匹林顯著降低包括缺血性卒中在內的缺血事件終點發(fā)生風險,CAPRIE研究：前瞻性、隨機、雙盲研究，共納入19185例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇用}病患者，隨機接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d。,CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329

12、-1339,CAPRIE研究：氯吡格雷胃腸道出血事件發(fā)生率顯著低于阿司匹林,CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339,PRoFESS研究：阿司匹林+緩釋雙嘧達莫降低缺血性卒中復發(fā)風險與氯吡格雷無顯著差異,PRoFESS研究是一項隨機雙盲，2×2析因設計，共納入20 332例缺血性卒中/TIA患者，其中18% 中國患者，長期隨訪2.5年。,S

13、acco RL, et al. N Engl J Med. 2008; 359(12): 1238-1251,PRoFESS研究：阿司匹林+緩釋雙嘧達莫較氯吡格雷出血事件發(fā)生風險顯著增加,顱內出血包括致死性或非致死性出血性卒中、眼內出血、非卒中顱內出血,200.2015.001.017,Sacco RL, et al. N Engl J Med. 2008; 359(12): 1238-1251,不同的病因，不同的治療選擇,中華神經科

14、雜志. 2010; 43(2): 154-160,缺血性卒中二級預防中抗血小板治療的指南推薦-首選氯吡格雷,卒中后加患者二字,卒中后加患者二字,中華神經科雜志. 2015; 48(4): 258-273. Stroke. 2014; 45: 2160-2236.,中國專家共識建議：輕型卒中患者應盡早給予雙抗治療21天，隨后氯吡格雷單藥治療90天,短暫性腦缺血發(fā)作中國專家共識組. 中華醫(yī)學雜志 2014; 94(27):2092-20

15、96.,氯吡格雷在卒中領域中國獲批適應癥：近期缺血性卒中患者（從7天到小于6個月）賽諾菲不建議以任何與您所在國家所批準的處方信息不符的方式使用氯吡格雷,權威指南推薦：輕型卒中患者應盡早給予雙抗治療，此后氯吡格雷單藥可作為長期二級預防一線用藥,1. 短暫性腦缺血發(fā)作中國專家共識組. 中華醫(yī)學雜志 2014; 94(27):2092-2096. 2. 中華醫(yī)學會神經病學分會. 中華神經科雜志 2015; 48(4):258-273.,氯

16、吡格雷在卒中領域中國獲批適應癥：近期缺血性卒中患者（從7天到小于6個月）賽諾菲不建議以任何與您所在國家所批準的處方信息不符的方式使用氯吡格雷,藥物治療主要內容,根據病因的進行的抗栓治療危險因素的控制高血壓糖尿病高血脂,高血壓增加卒中復發(fā)風險,納入1個月內發(fā)生卒中的662例患者進行的基于人群的隊列研究，隨訪至48個月(平均隨訪24個月)。,Alter M, et al. Stroke, 1994; 25(8): 1605-16

17、10,降壓治療顯著降低卒中復發(fā)風險,,7項隨機對照研究的Meta分析，共涉及15 527例發(fā)生過卒中或TIA的患者。,Rashid P, et al. Stroke, 2003; 34(11): 2741-2748,PROGRESS研究：患者基線血壓水平越高，接受降壓治療更顯著降低卒中復發(fā)風險,PROGRESS研究(培哚普利預防卒中復發(fā)研究)是一項隨機安慰劑對照研究，共納入6 105例5年內患過TIA或卒中的患者，排除SAH(蛛網膜

18、下腔出血)。,,Arima H, et al. J Hypertens, 2006; 24(6): 1201-1208,缺血性卒中二級預防指南對降壓藥物的選擇沒有明確的推薦,降壓藥物種類和劑量的選擇以及降壓目標值應個體化，應全面考慮藥物、腦卒中的特點和患者3方面因素(II,B),2014中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南,,中華神經科雜志. 2015; 48(4): 258-273.,LIFE研究：與?阻滯劑相比，糖尿病合并

19、高血壓患者使用ARB更顯著降低心血管事件發(fā)生風險,“氯沙坦干預降低高血壓患者終點事件(LIFE)研究”是一項隨機、雙模擬、平行試驗。1195例糖尿病患者亞組分析，平均隨訪4.7年。,復合心血管事件：心血管死亡、心梗、卒中,Lindholm LH. Lancet, 2002; 359(9311): 1004-1010,降壓治療的血壓目標水平？,在參考高齡、基礎血壓、平時用藥、可耐受性的情況下,中華神經科雜志. 2015; 48(4): 2

20、58-273.,高血糖顯著增加缺血性卒中復發(fā)風險,對卒中數據庫(Stroke Data Bank)中1273例缺血性卒中患者進行的前瞻性研究，中位隨訪13個月。,糖尿病史患者，2年缺血性卒中復發(fā)風險顯著增加1,66.3%,5年卒中復發(fā)風險顯著增加2,110%,RR 1.663(1.142-2.423),納入370例卒中發(fā)作患者，其中351例患者生存時間>2天，98%進入為期5年的隊列分析。,HR 2.1(0.95-4.4),Hi

21、er DB, et al. Stroke, 1991; 22(2): 155-161Hankey GJ, et al. Stroke, 1998; 29(12): 2491-2500,ADVANCE研究：長期隨訪5年，強化降糖顯著降低包括卒中在內的主要復合終點事件發(fā)生率,ADVANCE研究納入11140 例年齡≥55歲的2型糖尿病患者，隨機分入標準血糖控制組或強化血糖控制組。強化治療組接受格列齊特緩釋片聯(lián)合其他藥物，HbA1c控制在

22、≤6.5%；標準治療組接受格列齊特緩釋片治療，HbA1c控制在≤7.3%。中位隨訪5年。,主要復合終點事件為主要大血管事件(非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管相關死亡)和主要微血管事件(新發(fā)或惡化的腎病和視網膜病變)的復合終點。,10%,ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med, 2008; 358(24): 2560-2572,降糖治療的血糖目標水平？,對于高危2型糖尿

23、病患者血糖過低可能帶來危害(增加病死率，I,A)。,成年人中糖尿病高危人群的定義：在成年人(>18歲)中，具有下列任何一個及以上的糖尿病危險因素者： (1)年齡≥40歲；(2)有糖調節(jié)受損史；(3) 超重(BMI≥24kg/m2)或肥胖(BMI≥28kg/m2)和(或)中心型肥胖(男 性腰圍≥90cm，女性腰圍≥85cm)；(4)靜坐生活方式；(5) 一級親屬中有 ２ 型糖尿病家族史；(6) 有巨大兒(出生體 重≥4kg)生產史或

24、妊娠糖尿病史的婦女；(7)高血壓［收縮 壓≥140mmHg和(或) 舒 張壓 ≥90mmHg(1mmHg=0.133kPa)］，或正在接受降壓治療；(8)血脂異常［高密度 脂蛋白膽固醇(HDL-C)≤0.91mmol/L(≤35mg/dl)、甘油 三酯≥2.22mmol/L(≥200mg/dl)］，或正在接受調脂治療； (9)動脈粥樣硬化性心腦血管疾病患者；(10)有一過性類固 醇糖尿病病史者；(11)多囊卵巢綜合征(PCOS)患者；(

25、12) 長期接受抗精神病藥物和(或)抗抑郁藥物治療的患者。(參考：中國 2 型糖尿病防治指南 (2013年版)),中華神經科雜志. 2015; 48(4): 258-273.,血清膽固醇水平與缺血性卒中發(fā)生風險呈正相關,一項前瞻性隊列研究，共納入787443例參與者，其中6328例發(fā)生缺血性卒中。隨訪10年。,,Ebrahim S, et al. BMJ, 2006; 333(7557): 22,SPARCL研究：強化降脂可顯著降低

26、缺血性卒中復發(fā)風險,SPARCL研究(強化降膽固醇治療預防卒中研究)共納入4731例無冠心病臨床證據但近6個月內有卒中或TIA病史的受試者，接受阿托伐他汀80mg(n=2365)或安慰劑(n=2366)治療，中位隨訪時間4.9年。,16%,,Amarenco P, et al. N Engl J Med, 2006; 355(6): 549-559,HPS研究：糖尿病患者在現有最佳治療基礎上，聯(lián)合他汀類藥物顯著降低卒中發(fā)生率,HPS研究

27、(英國醫(yī)療研究委員會與英國心臟病基金會心臟保護研究)：一項大規(guī)模隨機雙盲研究，共納入20 536例高?；颊?，其中5 963例為糖尿病患者。隨訪5年。,Collins R, et al. Lancet, 2003; 361(9374): 2005-2016,采用他汀治療進行二級預防顯著降低腦血管事件發(fā)生風險17%,一項納入61項研究，共涉及 187 038例患者的薈萃研究，平均試驗時間為140周(2.7年)。其中二級預防研究共28項。,

28、,Naci H, et al. QJM, 2013; 106(4): 299-306,2014 中國卒中二級預防指南推薦,,對于LDL-C≥2.6mmol/L的非心源性缺血性腦卒中或TIA患者，推薦強化他汀類藥物治療以降低腦卒中和心血管事件風險（I，A）對于LDL-C<2.6mmol/L的缺血性腦卒中/TIA患者，目前尚缺乏證據，推薦強化他汀類藥物治療（II，C）由顱內大動脈粥樣硬化性狹窄（狹窄率70%~99%）導致的缺血性腦

29、卒中或TIA患者，推薦高強度他汀類藥物長期治療以減少腦卒中和心血管事件風險，推薦目標值為LDL-C≤1.8mmol/L（I，B）,中華神經科雜志. 2015; 48(4): 258-273.,缺血性卒中二級預防的綜合管理,頸動脈狹窄進展顯著增加同側腦血管事件發(fā)生風險,,,共納入62例患者，65處無癥狀頸動脈狹窄(ACS)≥50%。中位隨訪18.9個月。,對各危險因素與同側腦血管事件發(fā)生風險之間的關系進行分析，結果顯示：頸動脈狹窄進展

30、患者的同側腦血管事件發(fā)生風險顯著增加6倍。,Mono ML, et al. Cerebrovasc Dis, 2012; 34: 343–350,NASCET研究：CEA顯著降低同側頸動脈中重狹窄患者卒中復發(fā)風險,北美癥狀性頸動脈內膜切除試驗(NASCET)在美國、加拿大50個中心開展，比較了頸動脈內膜剝脫術(CEA)和內科保守方法治療頸動脈疾病在卒中二級預防中的療效，研究隨訪8年?；颊哳i動脈狹窄分層：嚴重狹窄(70-99%)、重度

31、狹窄(50-69%)、輕度狹窄(<50%),(年),Barnett HJ, et al. N Engl J Med, 1998; 339(20): 1415-1425,CAVATAS研究：CAS長期預防卒中發(fā)生與CEA相似,一項多中心、隨機研究。共納入504例由于頸動脈狹窄而進行血管內介入治療(n=251)或頸動脈內膜剝脫術(n=253)。CAS：頸動脈血管成形及支架植入術,CAVATAS investigators. Lan

32、cet, 2001; 357: 1729-1737,但是，薈萃分析結果顯示，CAS在30天內卒中或死亡風險較CAE顯著增加,薈萃分析，共納入2項隊列研究和8項CEA和CAS比較的隨機雙盲對照研究，共涉及患者3580例。,Brahmanandam S, et al. J Vasc Surg, 2008; 47: 343-349,指南關于CEA部分的推薦,推薦意見對于近期發(fā)生TIA或6個月內發(fā)送缺血性腦卒中合并同側頸動脈顱外段嚴重狹窄(7

33、0%-99%)的患者，如果預計圍手術期死亡和卒中復發(fā)<6%，推薦進行CEA或CAS治療(I類，A級證據)。CEA或CAS的選擇應依據患者個體化情況(II級推薦，B級證據)。對于近期發(fā)生TIA或6個月內發(fā)生缺血性腦卒中合并同側頸動脈顱外段中度狹窄(50%-69%)的患者，如果預計圍手術期死亡和卒中復發(fā)<6%，推薦進行CEA或CAS治療(I類，A級證據)。CEA或CAS的選擇應依據患者個體化情況(II級推薦，B級證據)。頸動

34、脈顱外段狹窄程度<50%時，不推薦行CEA或CAS治療(I類，A級證據)。當缺血性腦卒中或TIA患者有行CEA或CAS的治療指征時，如果無早期再通禁忌癥，應再2周內進行手術(II級推薦，B級證據)。,中華神經科雜志. 2015; 48(4): 258-273.,SAMMPRIS研究：缺血性卒中患者采用顱內動脈支架植入術的主要終點事件累積發(fā)生率顯著高于積極藥物治療,SPMMPRIS研究是一項前瞻性、隨機研究，納入451例發(fā)病30

35、天內的TIA或非致殘性缺血性卒中患者且存在顱內大動脈嚴重狹窄70-99%，隨機接受積極藥物治療(n=227)或聯(lián)合Wingspan支架植入術(n=224)，其中積極藥物組采用抗血小板治療、血管危險因素強化管理以及生活方式的改變，美國共50家中心參與研究。中位隨訪32.4個月。,主要終點事件：入組后30天內卒中或死亡、或入組30天后靶動脈區(qū)缺血性卒中、或隨訪中靶動脈血運重建后30天內任何卒中或死亡,Derdeyn CP, et al. L

36、ancet, 2014; 383: 333-341,指南關于顱內外動脈狹窄血管內治療的推薦,推薦意見：對于癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄≥70%的缺血性腦卒中或TIA患者，在標準內科藥物治療無效的情況下，可選擇血管內介入治療作為內科藥物治療的輔助技術手段，但患者的選擇應嚴格和慎重(III級推薦，C級證據)。推薦意見：癥狀性顱外椎動脈粥樣硬化性狹窄患者，內科藥物治療無效時，可選擇支架置入術作為內科藥物治療輔助技術手段(II級推薦，C

37、級證據)。,中華神經科雜志. 2015; 48(4): 258-273.,缺血性卒中二級預防的綜合管理,10年生存分析：吸煙顯著增加包括卒中在內的血管事件/死亡發(fā)生風險,納入1589例首次中或復發(fā)性卒中患者。經過10年的隨訪，記錄所有的死亡、卒中復發(fā)和急性MI。血管事件：卒中、MI,,Kim J, et al. Stroke, 2012; 43: 3173-3178,被動吸煙同樣增加缺血性卒中發(fā)生風險,SHS：二手煙* OR根據年

38、齡、婚姻狀態(tài)、教育背景、運動、飲酒量、BMI、SBP、TC、TG、高血壓和糖尿病史、CHD或卒中家族史進行校正,基于人群進行的橫斷面研究，研究觀察二手煙和心血管疾病之間的關系，特別是PAD和卒中。納入中國北京從未吸煙的1209例女性。,,He Y, et al. Circulation, 2008; 118: 1535-1540,Framingham研究：戒煙顯著降低卒中發(fā)生風險,采用framingham心臟研究中的患者，共納入42

39、55例未發(fā)生卒中或TIA的患者，隨訪26年，評估吸煙對卒中發(fā)生的影響。,Framingham研究顯示：戒煙2年后卒中風險明顯下降，5年后接近不吸煙者的水平。,Wolf PA, et al. JAMA, 1988; 259(7): 1025-1029,關于吸煙的指南推薦,推薦意見建議有吸煙史的缺血性腦卒中或TIA患者戒煙(I級推薦，A級證據)。建議有吸煙史的缺血性腦卒中或TIA患者避免被動吸煙，遠離吸煙場所(II級推薦，B級證據)。

40、可能有效的戒煙手段包括勸告、尼古丁替代產品或口服戒煙藥物(II級推薦，B級證據)。,2014中國中國卒中二級預防指南,中華神經科雜志. 2015; 48(4): 258-273.,過度飲酒是缺血性卒中發(fā)生的危險因素,一項系統(tǒng)性回顧和薈萃分析。,Patra J, et al. BMC Public Health, 2010; 10: 258,卒中發(fā)生風險隨飲酒量的增加而線性增加,SMART研究(Second Manifestations

41、 of ARTerial disease study)調查飲酒量與特定心血管疾病之間的關系，納入5447例臨床確診為血管疾病或糖尿病的患者，隨訪4.7年，觀察患者的心血管事件發(fā)生和死亡。其中記錄187例發(fā)生卒中,,Beulens JW, et al. Atherosclerosis, 2010; 212(1): 281-286,關于飲酒的指南推薦,不飲酒者不提倡用少量飲酒的方法預防心腦血管疾病飲酒者應適度，男性每日飲灑的酒精含量不應超

42、過25g，女性減半(Ⅱ,B),2015中國腦血管病一級預防指南,中華神經科雜志, 2015; 48(8): 629-643.,增加運動可顯著降低缺血性卒中的發(fā)生和死亡相對風險,與低運動量相比，中度或高度運動量患者的卒中發(fā)生和死亡的ORR顯著降低。,薈萃分析，納入1966-2002年的23項研究(18項隊列研究，5項病例對照研究)。,Lee CD, et al. Stroke, 2003; 34: 2475-2482,越年輕開始運動，

43、卒中相對發(fā)生風險越低,Shinton R, Sagar G. BMJ, 1993; 307: 231-234,關于體力運動的指南推薦,應采用適合自己的體力活動來降低卒中的危險性(IB級證據)。中老年人和高血壓患者進行體力活動之前，應考慮進行心臟應激檢查，全方位考慮患者的運動限度，個體化制訂運動方案健康成人每周至少有3-4次、每次至少持續(xù)40min中等或中等以上有氧運動（如快走、慢跑、騎自行車或其他有氧代謝運動等）（I,B),2015中