新藥創(chuàng)制制藥技術(shù)

1、新藥創(chuàng)制,天津大學化工學院制藥工程系,,趙廣榮2014-03-18,新藥創(chuàng)制-課程結(jié)構(gòu),創(chuàng)藥的基本過程,制藥新技術(shù),新藥發(fā)現(xiàn),新藥管制與產(chǎn)權(quán)保護,新藥創(chuàng)制,GLP-實驗室工作質(zhì)量管理規(guī)范GCP-臨床工作質(zhì)量管理規(guī)范 GMP-藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,GCP,GLP,GMP,注冊,發(fā)現(xiàn),臨床前,臨床,毒理,生產(chǎn),劑型開發(fā) 過程開發(fā),工業(yè)制藥技術(shù)開發(fā),化學 生物 中藥,制藥技術(shù)：從發(fā)現(xiàn)-藥物上市,,安全事故發(fā)生50年代 Stal

2、inon 有機錫中毒,法國人曾用有機錫制劑Stalinon （二烷基錫化合物為主，雜有乙基三碘化錫、三乙基碘化錫、四乙基錫） ，治療皮膚感染、骨髓炎、炭疽、痤瘡等癥，發(fā)生大批中毒事件。每丸15mg藥,服藥后217人中毒，其中100人死亡。持續(xù)頭痛、眩暈、嘔吐、腹痛、心動過緩、畏光、視乳頭水腫，甚至失明。嚴重者嗜睡、譫妄、失語、抽搐、麻痹、昏迷主要病變?yōu)槟X水腫。,“反應(yīng)?！?(沙利度胺，thalidomide) 事件,致畸劑

3、 鎮(zhèn)靜劑,1979年，德國Bonn大學研究人員,20世紀50~60年代，德國Chemie Grlinen Thal公司,沙利度胺事件,1956年德國上市，妊娠止吐臨床效果顯著，暢銷歐亞拉17個國家到60年度，發(fā)現(xiàn)許多新生兒上肢、下肢特別短小，甚至沒有臀和腿部，手腳直接與身體連接，即海豚嬰兒。德國8000名，日本1000名，全球1萬人以上。,中藥摻西藥,梅花K事件：2001年8月，

4、廣西半宙集團第三制藥廠，黃柏膠囊中毒，胃痛，嘔吐，乏力。通淋解毒，治療多種婦科炎癥。摻假過期鹽酸四環(huán)素，加大藥效。假藥-糖脂寧膠囊：添加格列本脲化學藥,關(guān)木通事件,馬兜鈴酸腎病1993年比利時，食用含廣防己的減肥丸，1萬婦女嚴重腎病，110人腎衰竭。1999年，英國報道類似事件。美國、英國、比利時等采取嚴重措施，對中草藥抵制。廣防己、關(guān)木通含有馬兜鈴酸，被國際稱為馬兜磷酸腎病。,龍膽瀉肝丸，北京同仁堂等200多家企業(yè)，含有關(guān)木通

5、。2003年2月新華社記者報道《龍丹瀉肝丸是清火良藥還是致病根源？10萬人受害2003年4月SFDA印發(fā)〈關(guān)于取消關(guān)木通藥用標準的通知〉，2005年版藥典不收載關(guān)木通，廣防己，青木番,魚腥草注射液,20世紀60年代研制，70年代使用。抗菌藥物，被稱為中藥抗生素。2003年以后， 生產(chǎn)企業(yè)激增，近200家。不良反應(yīng)出現(xiàn)數(shù)百例，甚至死亡。2006年6月，SFDA決定停止使用和審批7個注射劑。,刺五加注射液,2008年10月，黑龍江完

6、達山制藥廠，6名不良反應(yīng)，3人死亡。暫停使用。昆明倉庫被雨浸泡，藥品受到細菌污染。銷售人員調(diào)換標簽，繼續(xù)銷售。,,1997年12月，吉林敖東，進口英捷爾法勒（聚丙烯酰胺水凝膠），植入人體的軟組織填充材料，用于注射隆胸、豐額、隆頰、隆臀等美容整形術(shù)。1999年5月，吉林富華的奧美定，進入臨床，2000年12月，取得注冊證不良反應(yīng)：炎癥，感染，硬結(jié)，團塊，變形，移位，殘留等，數(shù)萬人2006年4月，SFDA撤銷吉林富華的注冊證，停止

7、生產(chǎn)、銷售和使用,,2006年4月，齊齊哈爾第二制藥有限公司，亮菌甲素注射液，肝炎患者腎衰竭用工業(yè)原料二甘醇30%頂替輔料丙二醇（溶劑），235nm多一個吸收峰質(zhì)量檢驗不嚴，13人死亡,欣弗,2006年7年，安徽華源，克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良反應(yīng)：胸悶，心悸，嘔吐，肝受傷原因：降低滅菌溫度、縮短時間，滅菌工藝不合規(guī)定，無菌檢查和熱源不合規(guī)定。,肝素鈉事件,肝素鈉 （Heparin Sodium ）：粘多糖硫酸酯抗凝血藥，

8、近年證明還有降血脂作用由豬或牛的腸粘膜中提取。美國百特公司生產(chǎn)“肝素鈉”在美引起藥品不良事件，美方稱其部分原料來源于中國常州凱普生物化學有限公司。,制藥技術(shù)的發(fā)展,新藥創(chuàng)制,藥物的起源化學制藥技術(shù)生物制藥技術(shù),藥物起源,遠古時代, 火的發(fā)現(xiàn) 古埃及 木乃伊---防腐劑的應(yīng)用 古代希臘 飲食療法 海蔥 藜蘆 大麥的應(yīng)用羅馬 蓋倫的貢獻, 阿片酊, 植物制劑 （Galenicals）,中世紀（15-17世紀）

9、地理發(fā)現(xiàn)、經(jīng)濟、政治、文化的發(fā)展 促進醫(yī)藥的發(fā)展、藥物復方出現(xiàn)亞洲藥物傳入歐洲 南亞東亞（印度、中國）的鴉片、樟腦、松香傳入歐洲歐洲文藝復興時期，產(chǎn)生了第一部歐洲藥典16世紀德國植物學家Cordus編著四卷《植物史》,,傳說中的醫(yī)藥始祖是神農(nóng)氏和伏羲氏，神農(nóng)親自品嘗植物和水泉，以尋求安全的飲食，并在這個過程中認識了某些藥物。采集食物中毒, 發(fā)現(xiàn)具有瀉下催吐或止瀉植物 ---本草, “神農(nóng)嘗百草，始有醫(yī)藥” （史記綱鑒）和“

10、醫(yī)食同源”。中醫(yī)理論高水平研究總結(jié)：《黃帝內(nèi)經(jīng)》誕生 藥學專著《神農(nóng)本草經(jīng)》 明朝,李時珍,本草綱目,制藥的里程碑事件,1793年 發(fā)表兩種樹皮的分析報告與研究金雞納和鴉片1780s 分離 植物酸1803 發(fā)現(xiàn)生物堿1817年 獲得嗎啡1820年 分離出奎寧,抗瘧疾1826年奎寧生產(chǎn)：15萬公斤金雞納樹皮生產(chǎn)出2600公斤硫酸奎寧--醫(yī)藥工業(yè)的開始,17世紀草藥發(fā)現(xiàn)達到頂峰

11、 美洲大陸發(fā)現(xiàn)金雞納、可可等的藥用18世紀 醫(yī)藥工業(yè)的興起,許多抗感染、心血管、精神病、腫瘤藥物問世1928年Fleming在長滿金葡菌的培養(yǎng)皿中分離出青霉菌株，大量產(chǎn)生Penicillin, 被證明具有抗菌作用1940年代的吩噻嗪 合成抗組胺藥物, 發(fā)現(xiàn)延長睡眠 1950年合成安定藥氯丙嗪1960s進入半合成抗生素階段1980s進入基因工程制藥階段安全事故發(fā)生50年代 Stalinon 有機錫中

12、毒60年代Thalidomide 致畸,20世紀是世界醫(yī)藥發(fā)展高潮,藥物類型與生產(chǎn)技術(shù)的關(guān)系,,原料藥物: 純度高;制劑藥物:混合,成型,全合成制藥 磺胺嘧啶、阿司匹林… 半合成制藥 多烯紫杉醇、頭孢類抗生素… 手性制藥 阿托伐他汀、阿奇霉素…,化學制藥技術(shù),,以化工/天然原料為起始,連續(xù)的化學合成反應(yīng)（多步）為主，隨后分離純化, 生產(chǎn)化學藥物,,抗菌藥物加替沙星合成工藝,頭孢氨芐的工藝流程7-ADCA與苯甘氨酰氯

13、縮合,,,早期：只有4種藥物：洋地黃用于治療各種心血管疾病，奎寧用于治療瘧疾，吐根屬植物提取物用于治療痢疾，水銀用于治療梅毒，缺乏安全性和有效性。 19世紀晚期：隨著生物學和有機化學的發(fā)展，人工合成某些藥物，阿司匹林，誕生了化學制藥公司。20世紀30年代，制藥工業(yè)發(fā)展，化學合成磺胺類藥物。大規(guī)模工業(yè)化天然提取生產(chǎn)胰島素。20世紀40年代，大規(guī)模微生物發(fā)酵生產(chǎn)青霉素，建立了很多現(xiàn)代領(lǐng)頭制藥企業(yè)。以企業(yè)發(fā)展為例說明。,化學制藥技術(shù),,

14、Bayer & Co.Eli Lilly & Co.Bristol-Myers Squibb CompanyPfizer,化學制藥技術(shù)的發(fā)展,,1825, Friedrich Bayer(b1825-)跟隨一個染料特許經(jīng)銷商做學徒，在歐洲各地做生意，經(jīng)營染料。遇到了志同道合的Johann Friedrich Weskott，兩個人聯(lián)手。進口了一種早期的苯胺染料，想要弄明白如何能自己生產(chǎn)。 1863-8-1：建立

15、 Friedrich Bayer(b1825-)染料銷售和Johann Friedrich Weskott染料師,生產(chǎn)和銷售染料[用煤焦油制備，用于紡織業(yè)],Bayer Group,,1881：300人1897: Dr. Felix Hoffmann, 化學家，實現(xiàn)了水楊酸的乙?；磻?yīng)，得到純、穩(wěn)定的乙酰水楊酸，即阿司匹林Aspirin，風濕疼痛. 1915: Aspirin 第一個加工成為片劑，無需處方，仍然是治療疼痛的金標準藥物

16、.,Bayer Group,,Rubber synthesis and modern polymer chemistry 1937 Otto Bayer (1902–1982)invented polyurethanes聚亞胺脂.,Bayer Group,,Fritz Mietzsch (1896-1958) and Joseph Klarer (1898-1953), Gerhard Domagk (1895–1964, Nobe

17、l Prize in 1939) 發(fā)現(xiàn)了 磺胺類藥物sulfonamides感染治療的突破1967：建立制藥研究中心，進入健康事業(yè),chemical industry's products under Allied control,,rebuild Bayer's foreign business activities abroad. United States and Latin America , Germany

18、 and Europe. In 1957 Bayer joined with Deutsche BP to found Erdölchemie GmbH, entering the petrochemical sector.1967：建立制藥研究中心，進入健康事業(yè),R & D inventions,In 1964, Europe's two largest photographic companies me

19、rged to form Agfa-Gevaert AG. In 1967 Bayer's site in Antwerp, Belgium, launched operations.發(fā)展聚亞胺酯化學,植物保護產(chǎn)品，纖維[聚丙烯腈Dralon],熱塑料[Makrolon®], 新染料. 心血管藥物, 抗皮膚真菌藥物，廣譜抗生素By 1963 – 100年之后，雇員 80,000，銷售額DM 4.7 billio

20、n.,1966 第1次經(jīng)濟衰退，石油危機(1973/74),頂點(1980s). 數(shù)月內(nèi)，基于石油的化學原料大幅度漲價 擴展國外業(yè)務(wù)西歐和美國：1974 收購Cutter Laboratories Inc.，1978收購Miles Laboratories Inc.，奠定了在美國的藥物市場地位環(huán)境保護：In 1971 建立了歐洲最大的廢水處理廠Bayer and Erdölchemie GmbH；In 1980 引入生

21、物方法處理廢水,Pharmaceutical and crop protection researches,心血管藥物Adalat® (1975拜新同;硝苯地平控釋片 ), 抗生素Ciprobay®/Cipro® (1981環(huán)丙沙星,西普樂靜脈注射劑 ) , 抗真菌植物農(nóng)藥 Bayleton® (1976).藥物，植物保護，塑料，包裝原材料1987, 78%銷售額在外國, 45%外國雇員.1

22、986, 收購Hermann C. Starck GmbH, 特種金屬和陶瓷業(yè)務(wù)1988， 銷售額 DM 40 billion, 雇員165,000，東京證券交易市場上市的第一家德國企業(yè).,,1990 the Bayer Group收購加拿大 Polysar Rubber Corporation，成為全球橡膠工業(yè)最大供應(yīng)商 1994生產(chǎn)阿司匹林1994收購美國Sterling Winthrop 1995 美國的 Miles In

23、c. 改名為Bayer Corporation.在日本、歐洲、北美建立3個制藥中心,Bayer Group 2000-,2000，收購美國的Lyondell Chemical Company, 成為世界最大的聚亞氨酯原料生產(chǎn)商2001，收購Aventis CropScience，成為植保領(lǐng)域的老大2001，Bayer CropScience AG 創(chuàng)立.2003，WHO把乙酰水楊酸列為必需藥物2005，收購Roche cons

24、umer health business, 成為全球第3大OCT藥物供應(yīng)商；FDA批準腎癌藥物sorafenib (Nexavar®)2006，接管Schering AG, 改名為 Bayer Schering Pharma AG.2007，賣掉診斷事業(yè)部，for €4.2 billion.2008，上海建設(shè)最大的MDI [二苯基甲烷二異氰酸酯]生產(chǎn)廠,Bayer 衛(wèi)生事業(yè) AG；Bayer 農(nóng)業(yè)科學 AG Baye

25、r 材料科學 AG；產(chǎn)品：5,000.暢銷藥物：Aspirin®； Ciprobay®/Cipro,  Adalat®,現(xiàn)在的組織,Asia-Pacific：In 2010，銷售EUR 7,481 million ，占 21.3% ，雇員24,600,歐洲：EUR 13,751 million，占39.2%，雇員54,300 (德國36,200),北美：EUR 8,228 million,占23

26、.5%，雇員16,400，,其他：EUR 5,628 million占16.0%，雇員16,100，,阿司匹林,發(fā)現(xiàn)第一個非甾體抗炎藥，抑制cyclooxygenase前列腺素合成① 鎮(zhèn)痛② 抗炎③ 解熱④ 抗風濕⑤ 抑制血小板聚集。【適應(yīng)癥】(1)鎮(zhèn)痛、解熱;(2)抗炎、抗風濕(3)關(guān)節(jié)炎;(4)心臟病和中風目前全球年銷量>40,000 tonnes，>100，000million 片Bayer的 trademar

27、k為Aspirin;通用名 acetylsalicylic acid (ASA).,化學合成藥物-阿司匹林的研發(fā),拜耳1933年出版第一份有關(guān)生產(chǎn)阿司匹林報告。我國于1958年開始生產(chǎn)。已應(yīng)用百年，至今它仍是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱，鎮(zhèn)痛和抗炎藥，也是作為比較和評價其他藥物的標準制劑。從3500年前“柳樹皮可以止痛”發(fā)展而來的藥物阿司匹林與青霉素、安定并稱醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物，幾乎每一次人類出現(xiàn)新的重大疾病，阿司匹林的新作用就會被發(fā)現(xiàn)

28、，并被迅速大規(guī)模推廣。阿司匹林暢銷：售價低廉以及拜耳公司的有力推動，不斷被發(fā)現(xiàn)阿司匹林的新用處。,水楊酸的研發(fā)過程,古希臘醫(yī)生Hippocrates(460 B.C and 377 B.C)記錄了柳樹皮提取物治療頭痛,疼痛和發(fā)熱。斯通牧師，選擇利用柳樹來退燒，理由就是在沼澤地。 19世紀，有機化學建立，化學家從植物藥物中純化有效成分。1826意大利Brugnatelli和Fontana分離到水楊苷,但不純 1828 Johan

29、n Buchner, professor of pharmacy at the University of Munich, 分離到純水楊苷1829法國Henri Leroux改進提取方法,從15kg樹皮中獲得30g1838意大利Raffaele Piria把水楊苷水解為糖和水楊醛芳香化合物 ，把后者通過水解和氧化轉(zhuǎn)化為 水楊酸，無色晶體1859德國化學家發(fā)明合成水楊酸廉價方法，此后廣泛使用,19世紀，煤焦油及其衍生物苯酚用于外部消

30、毒劑。19世紀70年代，醫(yī)生們意識到煤焦油和苯酚有腐蝕性，不能做傷口的敷料。由于毒性太大，對內(nèi)臟的腐蝕性，不能內(nèi)服。水楊酸成為一種受歡迎的替代品。它能夠消毒，與苯酚相比，它的腐蝕性還是比較溫和的。1853年，德國的化學家霍爾曼·科爾柏開發(fā)了從煤焦油中直接提取水楊酸，而不是用柳樹提取水楊酸1885年德國化學家卡爾·羅維格發(fā)現(xiàn)繡線菊草來生產(chǎn)水楊酸,替代柳樹植物來源。從1874年開始，用煤焦油工業(yè)化生產(chǎn)水楊酸，非

31、常便宜。,乙酰水楊酸的研發(fā),在19世紀80年代后期，染料業(yè)開始衰落，招收了大量高學歷的人才卻沒有開發(fā)出新產(chǎn)品。研發(fā)染料的副產(chǎn)品“對硝基苯”卻被拜耳人員轉(zhuǎn)化成為乙酰氧乙苯胺，非那西?。◤头桨⑺酒チ殖煞种唬＿@種解熱鎮(zhèn)痛新藥上市之后，恰逢第二年流行性感冒在北半球蔓延，英意法俄美患者服用非那西汀，企業(yè)又旺興。因此，拜耳決定將解熱鎮(zhèn)痛藥作為自己醫(yī)藥部門研發(fā)重點，轉(zhuǎn)而研究化學制藥。中強酸，會使口腔感到灼痛?？诜畻钏釙е麓碳の竿?，出現(xiàn)小的

32、穿孔。當時也誤以為這是由于其酸性引起的。,乙酰水楊酸的研發(fā),1853年法國Charles Frederic Gerhardt 中和水楊酸，用水楊酸與醋酐合成了乙酰水楊酸，沒有確認結(jié)構(gòu)，但沒能引起人 們的重視和理想的市場而放棄1897年28歲德國化學家Felit Hoffmann在父親和企業(yè)的要求下，查找文獻，通過酯化反應(yīng)把水楊酸變成乙酰水楊酸，并為他父親治療風濕關(guān)節(jié)炎，療效極好[官方說法],1897年由化學部領(lǐng)導Heinrich Dr

33、eser同意并進行臨床試驗1899年上市，取名為阿司匹林, Aspirin ® and Heroin ® ，一舉成名。1899年3月6日，阿司匹林的發(fā)明專利申請被通過，商品專利號為36433。 Aspirin于1900-2專利保護，很多國家注冊專利權(quán)。阿司匹林開始在位于德國伍珀塔爾的埃爾伯福特工廠生產(chǎn)。最初以250g的瓶裝粉末銷售，粉末每1g裝入紙袋，發(fā)給患者。 1915, 以500mg片劑銷售，而且不再需

34、要醫(yī)生開處方。1907年拜耳產(chǎn)品在美國的總銷量中阿司匹林占21％，到1909年達到31％。德國第一次世界大戰(zhàn)失敗后， 1919強迫Bayer放棄專利.,1917年美國政府強制征收了拜耳在美國的資產(chǎn)。生產(chǎn)治療頭皮屑和陽痿類藥物的公司Sterling花了530萬美元購買了拜耳在美國和加拿大的資產(chǎn)。拜耳在德國也失去了獨立性，成為了IG Farben的一部分。直到第二次世界大戰(zhàn)后，拜耳才又成為一個獨立的公司。1986年，拜耳重獲美國阿司匹

35、林控制權(quán)的舉動取得了重要進展。它向Sterling購買了在美國的部分商標權(quán)。Sterling可以繼續(xù)利用拜耳的名稱和商標在北美銷售阿司匹林，但是拜耳購買了一些相關(guān)塑料、有機和非有機化學品的商標權(quán)。1994年，拜耳又購買了Sterling的非處方業(yè)務(wù)和拜耳十字形標志的使用權(quán)，終于能夠重新在美國銷售自己產(chǎn)品。,劑型上的創(chuàng)新專利也有效。1971年，拜耳阿司匹林+維生素C的泡騰片問世；1993年，拜耳阿司匹林腸溶片上市。腸溶片在阿司匹林外

36、面加了一層包衣，這種藥片在胃部不溶解，直到腸道才發(fā)生作用，這樣就幾乎完全解決了胃部不適的副作用問題。1999年3月6日是阿司匹林正式誕生100周年的日子，也是德國Bayer公司為類作出的貢獻2003年拜耳阿司匹林粒狀產(chǎn)品（無需飲水）面世。2008年，拜耳推出兩種非處方藥，分別為阿司匹林+ 植物甾醇和阿司匹林+鈣。并未FDA批準。,阿司匹林商品名來源,當時醫(yī)藥公司對藥物的命名多直接沿用化學名，而拜耳公司將乙酰水楊酸命名為阿司匹林。

37、繡線菊是Spirea ulmaria，在Spirea前面放了一個a，將字母的位置略微調(diào)整，得到了該藥品的新的商標名稱-- (Aspirin) 。Aspirin, ‘A“ from acetyl chloride, the ”spir“ from植物繡線菊spiraea ulmaria （繡線菊提取物有助于消除阿司匹林的副作用）， the 'in' was a then familiar name ending for

38、medicines.[ in則是拜耳公司特有的在一種藥名上加的后綴，代表該公司為這個藥物的唯一生產(chǎn)商。],機理發(fā)現(xiàn),1971, 英國藥理學家John Robert Vane, the Royal College of Surgeons in London, 研究表明，阿司匹林抑制prostaglandins前列腺素和thromboxanes血栓烷類 1982年， 獲得 Nobel Prize in Physiology or Medi

39、cine,阿司匹林對心臟的作用,1940年代，美國加州耳鼻喉科醫(yī)生Lawrence Craven注意到一個現(xiàn)象，扁桃體發(fā)炎的病人使用相對大劑量阿司匹林，會導致流血過多。這讓他聯(lián)想起，阿司匹林也許能夠增加血液供應(yīng)，而增加血流供應(yīng)是保護心臟的一個途徑。從1948年，利用阿司匹林治療病人，減少心臟病發(fā)病率。到1950年代中期，他發(fā)表了幾篇論文，聲稱8000多個病人無一遭受心臟病突發(fā)事件，阿司匹林還能幫助他們預防中風。他的數(shù)據(jù)非常粗略，他

40、論文的期刊也不夠有名，沒引起太大關(guān)注。阿司匹林對心臟的作用，他的認識和當時整個世界都相反。,服用水楊酸用于解熱鎮(zhèn)痛時，很多人會呼吸急促、心跳加速最早拜耳的實驗室里合成阿司匹林時，因為當時醫(yī)學總監(jiān)拿不準其對心臟的作用，在實驗室里停留了很久。拜耳的科學家仔細地考察了歷史上服用水楊酸的劑量，發(fā)現(xiàn)當使用較小劑量的阿司匹林時，其對心臟副作用會較小。拜耳又委托幾個德國醫(yī)生悄悄作了臨床試驗，在證明對心臟足夠安全之后，才敢正式開發(fā)這個藥物。到

41、1950年代，拜耳對阿司匹林對心臟作用仍然高度警惕。1950年代登載在美國醫(yī)學會雜志的阿司匹林廣告，上面有一系列文字特意保證阿司匹林不會影響心臟。,1977年發(fā)表于美國《Stroke》的研究首次證明阿司匹林可以預防腦卒中之后，越來越多的證實阿司匹林預防心腦血管事件作用的研究發(fā)表于世界權(quán)威醫(yī)學雜志。NIH于1983年開始組織,22071名美國健康男性醫(yī)師參與的大規(guī)模的臨床研究，評價小劑量阿司匹林是否可以預防健康人首次心肌梗死的發(fā)生。

42、原本耗時8年的研究，在第5年提前結(jié)束:阿司匹林實在太有效了。中期研究結(jié)果便足夠證明，阿司匹林能使心肌梗死風險降低44%，首次致死性心肌梗死發(fā)生率下降66%，糖尿病人群首次心肌梗死發(fā)生率下降61%。醫(yī)師有權(quán)利服用小劑量阿司匹林預防冠心病。1988年，該研究的結(jié)果發(fā)表在美國《新聞周刊》上，引起了巨大轟動。類似的，女性健康研究納入了近4萬名美國女性醫(yī)務(wù)工作者，歷時十年；護士健康研究納入了12萬名美國女護士，歷時達24年。由醫(yī)務(wù)工作者親自

43、參加的研究,推動了心腦血管疾病預防的發(fā)展，也標志著阿司匹林通過了研發(fā)階段最嚴格的考驗。,阿司匹林預防心血管疾病的學術(shù)證明不斷出現(xiàn)。,阿司匹林預防癌癥,Eric Metcalf 在《阿司匹林的妙用》中聲稱：每天一片阿司匹林，讓你遠離醫(yī)生。2007年，發(fā)表在《柳葉刀》的研究顯示，5年間每天使用300毫克或高劑量的阿司匹林可使治療后10至15年的結(jié)腸癌發(fā)生率降低74%。被拜耳視為阿司匹林繼解熱鎮(zhèn)痛、心臟病預防之后的第三個飛躍。應(yīng)用阿司匹

44、林預防心臟病已經(jīng)和兒童時期免疫、戒煙預防措施一起，成為2007年“美國預防服務(wù)工作組”（U.S. Preventive Service Task Force）推薦的首要醫(yī)學預防措施。2009年5月10日，美國對2002年發(fā)布的《阿司匹林使用指南》作出修訂，提出兩個新觀點：性別與藥效相關(guān)—對于男性，阿司匹林預防心臟病更有效，對女性預防卒中（中風）更有效；小劑量阿司匹林同樣有效，并且更加安全。,阿司匹林解酒？,2011-1月18日英國《新

45、科學家》報道,美國托馬斯杰弗遜大學邁克爾·奧辛斯基教授,測試了小劑量純酒精對偏頭痛實驗鼠的影響. 研究發(fā)現(xiàn)，“飲酒”4小時后，實驗鼠頭痛發(fā)作。攝入咖啡因和鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林，偏頭痛情況明顯改善?？Х戎械目Х纫蚝桶⑺酒チ种械目寡壮煞钟兄诘窒凭饔谩？Х燃由习⑺酒チ挚捎行Ь徑鈵廊说乃拮眍^痛癥狀。防止宿醉的最佳方法，飲酒后4小時，當體內(nèi)醋酸鹽水平達到峰值時，喝一杯咖啡并服用阿司匹林。,醫(yī)學推銷,20世紀早期，全球約有100

46、0個公司仿制阿司匹林。拜耳公司想將專利方面的損失從商標上找回來。在美國生產(chǎn)的阿司匹林片劑，每個藥片上印上拜耳的十字標記，再把藥片裝入包裝盒。1916，美國各地報紙上出現(xiàn)了阿司匹林的廣告，一盒阿司匹林的照片上方寫著一行大字：“拜耳。阿司匹林片”。下面寫道：“每一盒每一片真阿司匹林上的‘拜耳十字’保護你不受一切偽造品和代替品的蒙混?！卑荻κ瓜M者將“拜耳”與“阿司匹林”聯(lián)系起來，讓他們一有頭痛腦熱第一反應(yīng)就是自己需要拜耳的阿司匹

47、林。只要是醫(yī)生能夠認可一種藥物，便能夠暢銷。拜耳選擇向?qū)W術(shù)界和醫(yī)學界而非大眾營銷。,科學與商業(yè),阿司匹林的發(fā)展中一直都有商業(yè)與科學兩種推動力。商業(yè)與科學究竟誰該領(lǐng)先半步？,1854,藥劑師Henry Lawrence 雇用16歲Eli Lilly藥店學徒. 木制柜臺，研缽，研棒，玻璃瓶，陶瓷罐. 民族藥物：藥劑師把醫(yī)師的處方配伍，草，根，礦物，油，及其他原料組成1876-5-10：Colonel Eli Lilly 38歲,

48、內(nèi)戰(zhàn)退役，針對藥物污染和質(zhì)量低下，開業(yè)藥房[創(chuàng)立]，15 W. Pearl St., Indianapolis.1886,雇全職化學家，控制藥物質(zhì)量Colonel Lilly兒子Josiah K. Lilly Sr.和兩個孫子Eli Lilly and Josiah K. Lilly Jr先后掌管公司，建立企業(yè)文化研發(fā)銷售等.,Eli Lilly & Co.,禮來公司,,第一個藥物：草藥制劑，混合提取物： 熊爪，黑莢蓬，雪球

49、莢迷皮，繡線菊，Life Root, 美黃芩，Sea Wrack, 孿果藤，衛(wèi)茅，山道年,1921,與加拿大醫(yī)師Frederick Banting and Charles Best of the University of Toronto合作，從動物胰腺分離純化制備了提取物注射, 治療糖尿病.1922, 等電沉淀制備胰島素，技術(shù)突破1923, 完成整個生產(chǎn)工藝，注射劑Iletin注冊1940s, 建立了大規(guī)模生產(chǎn)penicilli

50、n技術(shù),進入感染治療領(lǐng)域 1950s, 引入 vancomycin,目前最有效抗感染藥物，廣譜erythromycin,Eli Lilly & Co,,,,,1960s，研發(fā)了口服和注射抗生素cephalosporins，此后20年在大規(guī)模生產(chǎn)取得突破，Keflex® cephalexin頭孢氨芐 and Kefzol®Cefazolin頭孢唑啉 ；抗癌藥物長春堿vinblastine和長春新堿vincri

51、stine 1970s，口服抗生素Ceclor®Cefaclor頭孢克洛 心血管藥物Dobutrex®(Dobutamine HCl多巴酚丁胺 ),Eli Lilly & Co,,,,,1980s，引進重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的Humulin® (human insulin recombinant) (1982), 生長素Humatrope®(somatropin recombinant)

52、 。抑郁藥物Prozac®(Fluoxetine )氟西汀 。1990s, 抗癌藥物 Gemzar®(gemcitabine)吉西他濱 ; 血栓藥物ReoPro®(abiciximab)阿昔單抗 ; 抗精神分裂癥藥物Zyprexa® (olanzapine)奧氮平 ; 速效胰島素Humalog®(lispro recombinant insulin) ; 骨質(zhì)疏松藥物Evi

53、sta® (raloxifene)雷洛昔芬 1999, 口服糖尿病藥物Actos®(pioglitazone)吡格列酮 .,Eli Lilly & Co,吡格列酮,雷洛昔芬,2001，急性敗血癥Xigris®(drotrecogin alfa [activated]) 20002, 骨質(zhì)疏松Forteo® (teriparatide)特立帕肽(重組人甲狀旁腺激素 ) , 2004

54、，多動癥Strattera®; 憂郁癥Symbyax®(olanzapine/fluoxetine) . 抗癌藥物Alimta® (pemetrexed)培美曲塞，[與cisplatin聯(lián)用；抑郁和外周神經(jīng)痛Cymbalta®(duloxetine)度洛西汀 .2005, II型糖尿病藥物Byetta®(exenatide)腸促胰島素的類似物，艾塞那肽,Eli Lilly &am

55、p; Co,,2006, Gemzar®Gemcitabine，新適應(yīng)癥，卵巢癌 .2007, Cymbalta®，新適應(yīng)癥，抗抑郁2008,勃起功能障礙Cialis® (tadalafil)他達拉非 .2009,溶栓藥物Effient(prasugrel)普拉格雷（混旋體） ，2009，高血壓Adcirca?(tadalafil) 2010，高血脂Livalo®(pitavastati

56、n) 2011，激素藥物Axiron® (testosterone)睪酮,Eli Lilly & Co,,Employees (3/31/11): UAS:17000; Worldwide total : 38,165Financials – 2010 (millions USD) :Net sales: $23,076.0; Net income: $5,069.5; Earnings per share: $4

57、.58; Dividends paid per share: $1.96R & D, 2010 Expenditures: $4,884 million/year, $407 million/month , $94 million/week , $19 million/workday, Increase from previous year: 13 percent; R&D as a percentage of sal

58、es: 21 percentCost of New Pharmaceuticals: $800 million to $1.2 billion; 10 to 15 yearsThe Scientist Magazine "Top 30 Best Places to Work in Industry" Fortune Magazine "Global Top Companies for Leaders

59、",Eli Lilly & Co,,1849： 從父親借2500USD，德裔美國人Charles Pfizer and Charles Erhart開辦Charles Pfizer and Company，精細化學品業(yè)務(wù), 第一個產(chǎn)品santonin[抗寄生蟲]1862：酒石酸和酒石膏，用于化學和食品工業(yè),Pfizer,,1880：生產(chǎn)檸檬酸1919：霉菌發(fā)酵大規(guī)模生產(chǎn)檸檬酸1928： Alexander Fle

60、ming 發(fā)現(xiàn)了青霉素1936：Richard Pasternack建立了合成 Vc工藝，成為最大供應(yīng).1941: 生產(chǎn)青霉素用于戰(zhàn)爭，對感染有良好療效青霉素很不穩(wěn)定，產(chǎn)量極低1944：深層罐發(fā)酵生產(chǎn)青霉素。建成投產(chǎn)，成為世界上青霉素最大生產(chǎn)商。1949： 收集土樣135,000，進行2千萬次實驗，大量的土樣篩選，發(fā)現(xiàn)抗生素.1950：發(fā)現(xiàn)土壤抗細菌化合物，第一個自行研發(fā)的藥物Terramycin® (oxytet

61、racycline),Pfizer,,1928： Alexander Fleming 發(fā)現(xiàn)了青霉素1936：Richard Pasternack建立了合成 Vc工藝，成為最大供應(yīng).1941: 生產(chǎn)青霉素用于戰(zhàn)爭，對感染有良好療效青霉素很不穩(wěn)定，產(chǎn)量極低1944：深層罐發(fā)酵生產(chǎn)青霉素。建成投產(chǎn)，成為世界上青霉素最大生產(chǎn)商。1949： 收集土樣135,000，進行2千萬次實驗，大量的土樣篩選，發(fā)現(xiàn)抗生素.1950：發(fā)現(xiàn)土壤抗細菌

62、化合物，第一個自行研發(fā)的藥物Terramycin® (oxytetracycline),Pfizer,,Aricept®(donepezil hydrochloride tablets)Bextra®(valdecoxib)；Celebrex®(celecoxib)Lipitor®(atorvastatin calcium) tablets；Relpax®(eletrip

63、tan HBr); Viagra®(sildenafil citrate) tabletsViracept®(nelfinavir mesylate); Zoloft® (sertraline HCl)；Xalatan®(latanoprost ophthalmic solution); Zyrtec®(cetirizine HCl); Over-the-CounterBenad

64、ryl; Listerine Mouthwash；Listerine PocketPaks；Neosporin；Purell；Rogaine；Rolaids；Sudafed；Visine；Zantac,Medicine & Product Highlights,,Pfizer took over Warner–Lambert.,Warner–Lambert / Parke–Davis / Agouron1856 Willi

65、am R. Warner建立藥店 Warner–Lambert，發(fā)明片劑的包衣技術(shù). 1866 Hervey Parke and George Davis 建立Parke–Davis. 1976Warner–Lambert 接管了Parke–Davis2000 Pfizer took over Warner–Lambert.,Pfizer 兼并Pharmacia,1888, Gideon Daniel Searle 建立了Sea

66、rle1985, Monsanto Company收購 Searle1886, Dr. William E. Upjohn[1875 University of Michigan 畢業(yè)] 在Kalamazoo建立The Upjohn Company。1995, Pharmacia兼并成立Pharmacia & Upjohn. 2000, 由Pharmacia & Upjohn 與 Monsanto Company

67、 and its G.D. Searle unit成立Pharmacia. 2002, Pfizer 兼并Pharmacia.,Pfizer 買Wyeth,1991, SUGEN, laboratories of Joseph Schlessinger at New York University Medical School and Axel Ullrich at the Max Planck Institute of Bioche

68、mistry. 信號途徑靶點與抗癌藥物，ATP激酶抑制劑. 1999, Pharmacia收購SUGEN，對兩個先導化合物進行了臨床試驗, SU5416, SU6668，但失敗。2003, Pfizer購買后，實驗室關(guān)閉2006, FDA批準SU11248，索坦 Sutent (舒尼替尼, sunitinib) 2009, Pfizer 買Wyeth,（1）傳統(tǒng)微生物發(fā)酵制藥: 20世紀40年代，青霉素、維生素C… （2）動

69、物細胞培養(yǎng)技術(shù)制藥: 20世紀70年代，EPO、t-PA …（3）植物細胞培養(yǎng)技術(shù)制藥: 20世紀70年代，紫草寧、紫杉醇… （4）基因工程技術(shù)制藥: 20世紀80年代，重組干擾素、胰島素…（5）抗體工程制藥： 20世紀90年代，各種單克隆抗體（6）合成生物技術(shù)制藥：21世紀，青蒿酸，紫杉二烯，埃博霉素,工藝類別,,生物制藥技術(shù),,21世紀初的合成生物學制藥,（1）傳統(tǒng)微生物發(fā)酵制藥,表面培養(yǎng)法生產(chǎn)青霉素。1940S，大規(guī)模發(fā)

70、酵生產(chǎn)青霉素：研發(fā)了攪拌、供氧和通氣發(fā)酵沉沒法生產(chǎn)，菌株選育、提取技術(shù)和設(shè)備的研究取得突破性進展，微生物工業(yè)時代。鏈霉素、金霉素、紅霉素等抗生素出現(xiàn)，抗生素成為制藥業(yè)的獨立門類。氨基酸、維生素、甾體激素的發(fā)酵生產(chǎn)。,,,（2）動物細胞與動物培養(yǎng)技術(shù)制藥,1838-1839：植物學家Schleiden和動物學家Schwann創(chuàng)立了細胞學說，19世紀三大發(fā)現(xiàn)之一。1907：Harrison在無菌條件下離體成功地培養(yǎng)蛙胚神經(jīng)組織，是現(xiàn)代