淺談對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變修改版

1、,淺談糖尿病周?chē)窠?jīng)病變防治,流行病學(xué)病因發(fā)病機(jī)理糖尿病周?chē)窠?jīng)病變防治思考？,遺傳因素　蛋白激酶C活化學(xué)說(shuō)多元醇通路的激活氧化應(yīng)激糖基化終產(chǎn)物（AGEs）細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子內(nèi)皮素……,糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制,,糖尿病神經(jīng)性病變發(fā)病機(jī)制的最新研究糖尿病神經(jīng)性病變的機(jī)制傳統(tǒng)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為主要有４種途徑：多元醇通路的激活、己糖胺通路活性增高、蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）的激活 、蛋白糖基化終末產(chǎn)物（ＡＧＥ）形成增加背景：200

2、1年，Brownlee博士在自然雜志上發(fā)表了關(guān)于糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說(shuō)的論文。并且在美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)2004年的年會(huì)上正式提出了這一學(xué)說(shuō)，引起了熱烈討論，成為2004年糖尿病研究領(lǐng)域最引人注目的進(jìn)展。統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說(shuō)提出，上述各種致糖尿病并發(fā)癥的通路，可能系由一共同機(jī)制所激發(fā)。其核心就是高糖引起線(xiàn)粒體中超氧陰離子過(guò)度生成，引起細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，從而激活上述致使細(xì)胞損傷的四條通路。過(guò)量的過(guò)氧化物抑制了催化糖分解的磷酸甘油醛脫氫酶（ＧＡＰＤ

3、Ｈ），使其他糖代謝途徑活性增加。此時(shí)細(xì)胞內(nèi)磷酸二羥丙酮（ＤＨＡＰ）轉(zhuǎn)變?yōu)椋模粒窃黾?，激活ＰＫＣ；丙糖過(guò)多轉(zhuǎn)化為ＡＧＥ的前體甲基乙二醛；６－磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途徑。,,氧化應(yīng)激反應(yīng)最值得注意的就是多元醇通路的異常激活,正常情況下，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖僅有約5% 進(jìn)入多元醇通路糖尿病病理狀態(tài)下，該通路異常激活，約30% 的葡萄糖進(jìn)入此通路從最大限度上防止氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，除了降低血糖以外，就必須要抑制醛糖還原酶的活性。目前

4、最新的藥物進(jìn)展也體現(xiàn)了這一思想,,多元醇代謝通路,糖尿病周?chē)窠?jīng)病變防治思考？,綜合治療針對(duì)病機(jī)防治？防治時(shí)機(jī)？,,,,,,,,DM 0,5,10,15,20,,一級(jí)預(yù)防,糖尿病的預(yù)防是降低糖尿病并發(fā)癥的最好途徑,,沒(méi)有神經(jīng)病變癥狀,定期神經(jīng)功能檢查嚴(yán)格控制血糖、血壓血糖控制較差或合并有大血管病變的，早期應(yīng)用阿司匹林或其它改善微循環(huán)藥物,二級(jí)預(yù)防,有輕度神經(jīng)病變癥狀,糖尿病神經(jīng)病變的治療,針對(duì)發(fā)病機(jī)理治療，如依帕司他、α－硫辛

5、酸.甲鈷胺改善微循環(huán)必要時(shí)針對(duì)癥狀治療—— 多口服藥物治療,有嚴(yán)重神經(jīng)病變癥狀,針對(duì)發(fā)病機(jī)理治療，如依帕司他、α－硫辛酸、甲鈷胺改善微循環(huán)針對(duì)癥狀治療——癥狀嚴(yán)重時(shí)期需要藥物靜脈 注射治療,,25,年,,糖尿病神經(jīng)病變的階梯治療,防治時(shí)機(jī)？,癥狀或體征多為對(duì)稱(chēng)性由遠(yuǎn)端向近端逐漸發(fā)展,,更為典型的則表現(xiàn)為手套或襪套狀,0期,1期,2期,3期,無(wú)糖尿病神經(jīng)病變,NCV異常 無(wú)體征和癥狀,無(wú)癥狀性

6、神經(jīng)病變,殘疾性神經(jīng)病變,癥狀性神經(jīng)病變,致殘：潰瘍; 變形; 非創(chuàng)傷性截肢,NCV及體征和癥狀異常,50% 38% 8-12% 1-3%,,,NCV異常 伴體征和癥狀異常,,,糖尿病周?chē)窠?jīng)病變分期,糖尿病周?chē)窠?jīng)病變分期,糖尿病神經(jīng)性病變的分期也是病情的持續(xù)發(fā)展過(guò)程，目前的治療是從2期開(kāi)始的，也就是在病人已經(jīng)出現(xiàn)了病變癥狀后才開(kāi)始治療

7、的。,0期,1期,2期,3期,→,→,→,↑傳統(tǒng)的治療是從二期開(kāi)始的,↑ 思考：從1期開(kāi)始治療是否可行？,,從1期進(jìn)行防治是否有理論基礎(chǔ)？疾病的防治首先要從基礎(chǔ)的病理學(xué)上去探討研究認(rèn)為，糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生與下列因素有關(guān)。（一）遺傳因素（二）缺血及缺氧性因素（三）氧化應(yīng)激： （四）多元醇通路過(guò)度活躍 （五）晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE）-AGE受體-核因子（AGE- R

8、AGE-NF-KB）（六）蛋白激酶C( PKC) 的激活:（七）必需脂肪酸代謝異常（八）神經(jīng)生成營(yíng)養(yǎng)因子：包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、IGF- 1等。,一、遺傳因素 長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)2型糖尿病的遺傳問(wèn)題眾說(shuō)紛紜，比較一致的是“節(jié)約”基因假說(shuō)。這個(gè)假說(shuō)認(rèn)為，導(dǎo)致我們患2型糖尿病的遺傳基因可能正是曾經(jīng)在人類(lèi)進(jìn)化中，經(jīng)常受到饑荒威脅時(shí)幫助人類(lèi)存活下來(lái)的“節(jié)約”基因。這種基因善于在人獲得食物的時(shí)候，把食物的能量以

9、脂肪形式儲(chǔ)存起來(lái)以備荒年。這本來(lái)是人類(lèi)長(zhǎng)期在逆境中得以生存的救命基因，但到了不愁溫飽的今天，“節(jié)約”基因由大功臣變成了大問(wèn)題，它容易使人發(fā)胖，促發(fā)高血壓和血脂異常，也容易使胰島素的分泌和作用出現(xiàn)問(wèn)題，這些都會(huì)使糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)增加。尤其在生活模式發(fā)生劇變，遺傳基因的變化趕不上生活水平的變化時(shí)，糖尿病有可能因?yàn)椤肮?jié)約”基因的作用而暴發(fā)流行。 但就目前醫(yī)療及科技的發(fā)展程度看，遺傳只能作為判斷的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)治療的意義尚無(wú)法體現(xiàn),二、缺

10、血及缺氧性因素針對(duì)糖尿病缺血目前的藥品比較多樣化。中藥中的活血化瘀類(lèi)藥品。西藥中改善周?chē)M織血供的有：1、前列腺素E1（PGEl）及其類(lèi)似物如前列地爾、西洛他唑等，能擴(kuò)張外周血管，增加神經(jīng)內(nèi)膜血流，促進(jìn)神經(jīng)組織增生，改善DN的自覺(jué)癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)速度；2、前列環(huán)素（PGl2）衍生物如貝前列素鈉，具有抑制血小板聚集，擴(kuò)張血管，保護(hù)血管內(nèi)皮，抑制血管平滑肌增殖等作用；3、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（

11、ARB）能夠通過(guò)增加神經(jīng)血流量和神經(jīng)內(nèi)毛細(xì)血管密度，阻止AⅡ的產(chǎn)生和緩激肽的衰減，從而改善神經(jīng)缺血缺氧，促進(jìn)血管舒張；AⅡ除了具有縮血管的功能外，還可以促進(jìn)醛固酮的釋放，因此ACEI和ARB抑制A Ⅱ還可以產(chǎn)生額外收益；4、α腎上腺能受體阻滯劑如酚妥拉明等；5、膽堿受體阻斷藥如山莨菪堿等；6、醛固酮受體阻滯劑拮抗醛固酮損傷壓力反射、降低動(dòng)靜脈順應(yīng)性等負(fù)性作用；7、抗血小板藥物，如雙嘧達(dá)莫、阿司匹林等；8、其他，如胰激肽原酶腸溶

12、片等。針對(duì)缺血及缺氧因素的藥品更多的是從已經(jīng)發(fā)生的癥狀上入手，所以我們更多地把他作為對(duì)癥治療的手段,三、神經(jīng)生成營(yíng)養(yǎng)因子：包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子 （NGF）、IGF- 在患糖尿病時(shí)，NGF缺乏或減少，使逆向運(yùn)輸至神經(jīng)元的神經(jīng)生長(zhǎng)因子減少，損傷對(duì)其敏感的神經(jīng)元。故近期有人認(rèn)為神經(jīng)的修復(fù)是一個(gè)耗能過(guò)程，除缺血影響其修復(fù)外，神經(jīng)生長(zhǎng)因子缺乏也是影響其修復(fù)的重要因素。若給予補(bǔ)充神經(jīng)生長(zhǎng)因子則可促進(jìn)神經(jīng)再生，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度。這

13、些因子的合成、分泌和代謝障礙是糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病原因之一。 但目前生長(zhǎng)因子的療效尚無(wú)法得到確認(rèn)。2012年的《美國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》中，美國(guó)愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的Apfel博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)多中心的協(xié)作研究小組研究表明III期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，重組人神經(jīng)生長(zhǎng)因子(rhNGF)并不能減輕糖尿病患者多發(fā)性神經(jīng)病變的癥狀。雖然這不表示生長(zhǎng)因子無(wú)效，但就目前而言，生長(zhǎng)因子的療效無(wú)法得到確認(rèn),四、氧化應(yīng)激： 多元醇通路過(guò)度活躍、晚期糖基化終末產(chǎn)物（A

14、GE）-AGE受體-核因子（AGE-RAGE-NF-KB、蛋白激酶C( PKC) 的激活，都可以歸結(jié)為一點(diǎn)，就是氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生針對(duì)病因?qū)W的藥物進(jìn)展也主要體現(xiàn)在抗氧化方面代表藥物是：α-硫辛酸、依帕司他，其中α一硫辛酸是已知天然抗氧化劑中效果較強(qiáng)的一種維生素，它能夠增加周?chē)窠?jīng)的血流量，改善血供；清除自由基，減少自由基對(duì)神經(jīng)損傷；減少山梨醇，避免神經(jīng)纖維水腫、壞死，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)，從而改善神經(jīng)細(xì)胞的功能但是注射用的α

15、-硫辛酸并不便于病人長(zhǎng)期使用，口服用α-硫辛酸呈劑量依賴(lài)性惡心，并且需密切觀(guān)測(cè)血糖變化,四、氧化應(yīng)激： 醛糖還原酶抑制劑(ARIs)應(yīng)用于臨床研究已有20年的歷史。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示ARIs能有效地降低神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)山梨醇水平，恢復(fù)Na+一K+ATP酶的活性和肌醇平衡，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度及形態(tài)學(xué)異常。糖尿病患者持續(xù)高血糖致醛糖還原酶活性增高，從而引起神經(jīng)細(xì)胞腫脹變性，使神經(jīng)功能受到損害。研究表明依帕司他對(duì)醛糖還原酶的活性具有較強(qiáng)的抑制作

16、用，可改善神經(jīng)細(xì)胞的功能，減輕疼痛。,葡萄糖,醛糖還原酶,,NADP+,NADPH,,GSSG,GSH,谷胱甘肽還原酶,,山梨醇脫氫酶,果 糖,山梨醇,NAD+ NADH,,,,,體內(nèi)自由基,多元醇通路亢進(jìn)的致病機(jī)制（氧化應(yīng)激水平增加）,依帕司他有效治療患者氧化應(yīng)激,葡萄糖,醛糖還原酶,,NADP+,NADPH,,GSSG,GSH,抑制,谷胱甘肽還原酶,依帕司他,,,山梨醇脫氫酶,果 糖,山梨醇,NAD+

17、 NADH,,體內(nèi)自由基,,,,Ref : Diabetologia(2004)47:541-548,目前可以有效針對(duì)的病因1、遺傳因素 2、缺血及缺氧因素?3、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子4、氧化應(yīng)激,,XX√,醛糖還原酶抑制劑有著巨大的應(yīng)用價(jià)值針對(duì)病因入手，才能從根本上解決患者的問(wèn)題。等到問(wèn)題出現(xiàn)后再采取對(duì)癥治療的補(bǔ)救措施往往很難達(dá)到療效。所以說(shuō)從病變的1期就采取預(yù)防手段，可以減少病人發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。從1期

18、開(kāi)始治療，就是從病因入手的治療。上面對(duì)于糖尿病神經(jīng)性病變的發(fā)病機(jī)制的分析可以看出，采用抗氧化劑如依帕司他是有著充分的理論依據(jù)的。那么依帕司他是否有著良好的臨床療效呢？,2007年天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院通過(guò)為期3個(gè)月的臨床觀(guān)察對(duì)依帕司他的療效進(jìn)行評(píng)價(jià),主觀(guān)癥狀：四肢麻木、疼痛等，按0分為 無(wú)不適感覺(jué)，1O分為自覺(jué)周?chē)窠?jīng)病變癥狀非常嚴(yán)重難以 忍受。由病人根據(jù)自我感受，逐項(xiàng)記錄；神經(jīng)系統(tǒng)體征： 由兩名專(zhuān)業(yè)醫(yī)師對(duì)腱反射減弱和感覺(jué)減退體

19、征作記錄，按 0分為正常，10分為明顯異常，每次檢查后，根據(jù)兩位檢查 者標(biāo)記的數(shù)值，取其平均值為結(jié)果治療前、治療后2個(gè) 月、3個(gè)月各記錄一次,臨床結(jié)果顯示通過(guò)為期3個(gè)月的治療，并與彌可保怍對(duì) 照，證明依帕司他對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變有較好的療效，不 僅能明顯改善患者周?chē)窠?jīng)病變的自覺(jué)癥狀及體征，并且 能夠使周?chē)窠?jīng)的傳導(dǎo)速度明顯提高，療效與彌可保相似。,對(duì)于依帕司他臨床試驗(yàn)的總結(jié)1、上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院在《依帕司他治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變

20、有效性 和安全性的臨床研究》中提示依帕司他對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變有較好 的療效，不僅能明顯改善患者周?chē)窠?jīng)病變的主覺(jué)癥狀（有效率52%）及體征（有效率47%）， 并且能夠使周?chē)膫鲗?dǎo)速度明顯提高，療效 與甲鈷胺相似（有效率分別為54%，39%）。2、首都醫(yī)科大學(xué)天壇醫(yī)院在《糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的藥物治療現(xiàn)況》中 認(rèn)為依帕司他還可改善DPN動(dòng)物模型神經(jīng)傳導(dǎo)速度、神經(jīng)纖維的水腫

21、及神經(jīng)的形態(tài)學(xué)異常, 促進(jìn)神經(jīng)再生。依帕司他口服50mg, 每天3次, 對(duì) 減輕疼痛及改善神經(jīng)電生理指標(biāo)均有一定效果, 耐受性好。,隨機(jī)、雙盲、平行、多中心臨床研究(n=218),改善率,參加單位：上海瑞金醫(yī)院、 天津醫(yī)科大學(xué)總院、天津代謝病醫(yī)院、上海長(zhǎng)征醫(yī)院,與甲鈷胺對(duì)比周?chē)窠?jīng)病癥狀及體征改善率,總結(jié)綜合以上可見(jiàn)，1期就進(jìn)行治療是有著理論基礎(chǔ)和臨床效果證實(shí)的。從1期就進(jìn)行治療可以降低發(fā)病的可能性，并且醛糖還原酶抑制

22、劑在國(guó)內(nèi)也得到了認(rèn)可。所以從病變的1期使用醛糖還原酶抑制劑如依帕司他，是一個(gè)防治糖尿病神經(jīng)性病變的思路，這里大家可以去嘗試一下。,復(fù)方丹參滴丸對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變干預(yù)治療的臨床觀(guān)察,主辦單位：邢臺(tái)市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌暨糖尿病學(xué)會(huì)協(xié)作單位：天津天士力制藥股份有限公司,研究目的,觀(guān)察復(fù)方丹參滴丸對(duì)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變治療效果 尋找糖尿病周?chē)窠?jīng)病變使用復(fù)方丹參滴丸最佳時(shí)期。觀(guān)察效果復(fù)方丹參滴丸與依帕司他聯(lián)合治療,研究方法,.研究性質(zhì) 多中心

23、、前瞻性、簡(jiǎn)單隨機(jī)分組，開(kāi)放、平行及前后對(duì)照的觀(guān)察性研究； 研究對(duì)象 2型糖尿病患者并發(fā)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變； 研究時(shí)間1）研究對(duì)象的觀(guān)察時(shí)間為24周；2）從2012年7月29日開(kāi)始入組，入組時(shí)間延續(xù)時(shí)間為24周，入組結(jié)束時(shí)間2012年12月29日；3）研究結(jié)束時(shí)間2013年10月29日；4）結(jié)果分析3個(gè)月，結(jié)果公布時(shí)間2013年11月。,分組設(shè)計(jì),DNPT組 2型糖尿病患者并發(fā)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變治療組；DNPC組 2

24、型糖尿病患者并發(fā)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變對(duì)照組；空白組:符合入組標(biāo)準(zhǔn)知情但不同意治療 復(fù)方丹參滴丸組,入組人數(shù)觀(guān)察總病例數(shù)300人，治療組對(duì)照組分別是150人對(duì)150人?？瞻捉M50人復(fù)方丹參滴丸組,治療方案。,對(duì)照組患者根據(jù)中國(guó)糖尿病防治指南的要求進(jìn)行合理降糖、降壓和降脂等綜合治療基礎(chǔ)上給予依帕司他口服，治療組在上述加用復(fù)方丹參滴丸15粒，TID，口服?？瞻捉M根據(jù)中國(guó)糖尿病防治指南的要求進(jìn)行合理降糖、降壓和降脂等綜合治療

25、復(fù)方丹參滴丸組15粒TID,觀(guān)察項(xiàng)目,1. 入組和終點(diǎn)觀(guān)察項(xiàng)目 1）常規(guī)檢查　①體重、血壓、心電圖；②空腹、餐后2小時(shí)血糖及糖化血紅蛋白；③肝腎功能檢查，血脂。⑷隨機(jī)微量尿蛋白,2）視網(wǎng)膜病變相關(guān)檢查① 視力（只適宜于黃斑水腫患者，其它可能治療前基本正常）；② 檢眼鏡眼底檢查；③ 眼底照相（為必查項(xiàng)目）；④ 黃斑水腫患者建議行OCT檢查；⑤ 部分患者做眼底熒光造影檢查,3）神經(jīng)肌電圖4）TGSS評(píng)分 5)糖