藥理學(xué)鈣拮抗劑

1、第十九章 鈣通道阻滯藥,鈣是細(xì)胞內(nèi)的第二信使，參與細(xì)胞多種重要功能的調(diào)節(jié)，包括心臟起搏、心肌細(xì)胞和骨骼肌以及血管平滑肌的興奮-收縮耦聯(lián)、血液凝集、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、腺體分泌及基因表達(dá)等 細(xì)胞內(nèi)如游離鈣超負(fù)荷→細(xì)胞損傷→組織器官功能障礙,,鈣通道阻滯藥能阻滯鈣離子通道，減少鈣離子內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，臨床主要用于心血管疾病的治療,一、按對(duì)電壓依賴性鈣通道作用的

2、選 擇性分類（1987年WHO分類） 1、 選擇性鈣通道阻滯藥 包括： 苯烷基胺類 維拉帕米、加洛帕米等 二氫吡啶類 硝苯地平、尼群地平、 尼莫地平、氨氯地平等 苯硫氮卓類 地爾硫卓、芐普地爾等,2、非選擇性鈣通道阻滯藥 包括： 苯基哌嗪類 氟桂利嗪、利多氟嗪等 普尼拉明類 普尼拉明等 其它類 哌克昔林等,二、體內(nèi)過(guò)程

3、 口服吸收迅速完全，但因首過(guò)消除， 生物利用度都較低 幾乎都在肝內(nèi)代謝，肝功能不全者 應(yīng)減量 半衰期相差大，維拉帕米、硝苯地 平、地爾硫卓約為4小時(shí)，氨氯地平 為35~50小時(shí),三、作用機(jī)制 鈣通道分受體控制鈣通道和電壓依賴性鈣通道，前者主要存在于非血管平滑肌上，后者主要存在于血管平滑肌上。藥物與鈣通道結(jié)合后，使鈣通道蛋白構(gòu)象發(fā)生改變，導(dǎo)致鈣通道自動(dòng)關(guān)閉,四、藥理作用： 1、心臟 負(fù)

4、性肌力作用 維拉帕米類最明顯 阻滯Ca2+內(nèi)流→胞漿內(nèi)Ca2+濃度↓ →心肌收縮力↓，心肌耗氧量↓ 因外周血管擴(kuò)張反射性興奮交感神 經(jīng)，可抵消/大于其負(fù)性肌力作用， 如硝苯地平呈現(xiàn)正性肌力作用,負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用 阻滯Ca2+內(nèi)流→慢反應(yīng)細(xì)胞的0相和 4相除極速率↓ →房室結(jié)傳導(dǎo)↓，竇 房結(jié)自律性↓ →心率↓ 此作用以維拉帕米、地爾硫卓最強(qiáng)

5、， 而硝苯地平作用弱，其反射性作用反 使心率↑,對(duì)心肌缺血的保護(hù)作用　舒張血管平滑肌→心臟負(fù)荷↓ → 心　肌耗氧量↓ →間接保護(hù)缺血心肌，　減輕心肌壞死 此外，還可改善細(xì)胞代謝，降低脂質(zhì)過(guò)氧化和自由基產(chǎn)生，降低細(xì)胞凋亡，縮小缺血缺氧組織梗死范圍,逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用　阻滯Ca2+內(nèi)流→心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃　度↓ →抑制血管緊張素Ⅱ等生長(zhǎng)因 　子的促生長(zhǎng)作用→逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu),2、血管1）舒張血管平滑肌　主要舒張

6、動(dòng)脈，對(duì)靜脈影響較小　動(dòng)脈中又以冠脈較敏感，能舒張大的　輸送血管和小的阻力血管，用于治療　心絞痛　腦血管也較敏感，尼莫地平、氟桂利　嗪舒張腦血管作用較強(qiáng),也舒張外周血管，解除其痙攣，可用　于外周血管痙攣性疾?。玻┍Ｗo(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 機(jī)制：減少血管內(nèi)皮新的損傷 阻止血小板細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流， 抑制血小板聚集 降低紅細(xì)胞內(nèi)C

7、a2+濃度，增加 紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘 滯度,3）逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu) 能減少血管緊張素Ⅱ等多種生長(zhǎng)因子 的分泌，逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)3、對(duì)血小板和紅細(xì)胞的作用 抗血小板聚集、增加紅細(xì)胞變形能力， 降低血液黏度,4、抗動(dòng)脈粥樣硬化 機(jī)制：抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，抑制血小 板聚集，舒張血管，抑制平滑

8、 肌細(xì)胞增生5、對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用 抑制神經(jīng)元的電活動(dòng)，能對(duì)抗癲癇發(fā) 作，增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用,6、平滑肌　對(duì)支氣管平滑肌松弛作用較明顯，　較大劑量也能松弛胃腸道、輸尿管　及子宮平滑肌,,,五、臨床用途 1、心臟疾病 1）心絞痛 變異型心絞痛：硝苯地平療效最佳 穩(wěn)定型心絞痛：各類鈣通道阻滯藥 均可用 不穩(wěn)定型心

9、絞痛：維拉帕米、地爾 硫卓療效較好,2）心律失常 維拉帕米、地爾硫卓減慢心率作用較明顯，用于室上性心動(dòng)過(guò)速和后除極觸發(fā)活動(dòng)所致的心律失常3）心功能不全 氨氯地平較常用4）肥厚性心肌病,2、外周血管疾病 1）高血壓 硝苯地平類用于控制嚴(yán)重高血壓，維 拉帕米和地爾硫卓可用于輕度和中度 高血壓 兼有冠心病者宜選用

10、硝苯地平 伴有腦血管病者當(dāng)用尼莫地平 伴有快速型心律失常者最好選用維拉 帕米,2）外周血管痙攣性疾病 硝苯地平、氟桂利嗪、利多氟嗪可用 于血栓性脈管炎、雷諾病等的治療3、腦血管疾病 1）蛛網(wǎng)膜下腔出血 宜用尼莫地平 2）缺血性腦血管疾病 尼莫地平、氟桂利嗪可用于治療短暫 性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成、腦栓塞 等,3）突發(fā)性耳聾 宜用尼莫地平 4）偏頭痛