鈣拮抗劑和抗心律失常藥醫(yī)_第1頁
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文檔簡介

1、心血管系統(tǒng)藥理,Pharmacology of Cardiovascular System,第21章 鈣通道阻滯藥Calcium Channel Blockers, CCBs,Ca2+離子的生理意義,生物細胞的重要信使,參與細胞多種重要功能的調節(jié)心臟起搏心肌細胞、骨骼肌細胞、平滑肌細胞的興奮—收縮耦聯神經遞質釋放腺體分泌等,1. 鈣通道和鈣通道阻滯藥的分類Classification of Calcium Ch

2、annels and CCBs,鈣通道分類,分為受體操縱鈣通道和電壓激活鈣通道。受體操縱鈣通道(肌質網、內質網膜)電壓激活鈣通道L(long-lasting)-typeT(transient)-typeN(neuronal)-typeP(purkinje)/Q-typeR(resistant)-typeL-型鈣通道是參與心肌、平滑肌收縮,竇房結起搏和房室結傳導的主要鈣通道。,鈣通道阻滯藥 Calcium Channel

3、 Blockers, CCBs,CCB是指選擇性地作用在電壓依賴性鈣通道上,抑制Ca2+經其進入細胞內的藥物。目前已有的CCB均選擇性作用于L-型鈣通道。,,,鈣通道,二、Ca 2+拮抗藥的作用機制,☆ 鈣通道: 呈三種狀態(tài)靜息態(tài)、開放態(tài)、失活態(tài)☆ 電壓依賴性 電壓門控性Ca 2+通道的功能和藥物對之作用主要受電壓的影響☆ 頻率依賴性 通道開放愈頻繁,藥物的阻滯作用就愈強;故藥物對高頻除極的細胞更為有效,

4、CCBs分類,I. 選擇性阻滯L-型鈣通道:,II. 非選擇性CCB苯基哌嗪類:阻斷Ca2+、Na+ 通道——氟桂利嗪二烷氨基丙胺醚類:阻斷Ca2+、Na+ 、K+通道——芐普地爾,CCBs,是近年來發(fā)展最快、應用最廣的心血管系統(tǒng)藥物。目前已發(fā)展到幾十個品種,廣泛用于治療心律失常、高血壓及心絞痛等疾病各種CCB化學結構和藥動學雖有差異,但其基本藥理作用相似,均為阻礙Ca2+進入心?。ɑ蚱交。┘毎麅?,抑制興奮-收縮耦聯過

5、程,與第一代相比,第二代作用時間延長,血管擴張所致的副作用少,對房室傳導影響小,負性肌力、負性傳導作用輕。第三代又優(yōu)于前兩代,作用時間明顯長。注意:即使同類化學結構的CCB,由于取代基不同,器官敏感性也不同,如Nifedipine對冠狀動脈敏感,尼莫地平對腦血管敏感。,2. CCBs的藥理作用和臨床應用Pharmacology and Clinical Applications of CCBs,CCBs的藥理作用(1),對平滑

6、肌的舒張作用血管平滑肌三種CCB均可松弛血管平滑肌,吡啶類最強:擴張小動脈→降低后負荷硝苯地平:外周血管尼莫地平:腦血管其他平滑肌(支氣管、胃腸道、泌尿道、子宮平滑肌等),CCBs的藥理作用(2),對心臟的負性作用負性肌力作用(興奮-收縮脫耦聯)Verapamil>Diltiazem>Nifedipine負性頻率和負性傳導作用治療室上性心動過速的理論基礎Verapamil和Diltiazem的負性頻率和

7、負性傳導作用最強,CCBs的藥理作用(3),抗動脈粥樣硬化作用減輕鈣超載所致的動脈壁損害抑制平滑肌增殖和動脈基質蛋白質合成抑制脂質過氧化,保護內皮細胞降低細胞內膽固醇水平,CCBs的藥理作用(4),其他作用:血液系統(tǒng)增加紅細胞變形能力,降低血液粘滯度抑制血小板的激活反應腎臟排鈉利尿,選擇性CCB的心血管效應比較,效應 Nifedipine Verapamil Diltiazem

8、外周擴血管作用 +++ ++ ++反射交感N興奮 ++ + +負性肌力作用 + ++ +負性傳導作用 0 ++

9、 +房室傳導減慢 0 + +延長房室結ERP 0 + +,體內過程,口服易吸收。受肝代謝影響,生物利用度都較低:氨氯地平> Nifedipine> Diltiazem> Verapamil及其它第2代二氫吡啶類大多經肝代謝

10、;有肝功能障礙的病人減量緩釋制劑和第2代吡啶類藥物t1/2較長,藥效可保持24小時,每日1次給藥即可,三種CCBs的藥物代謝動力學參數,CCBs的臨床應用,抗高血壓兼有冠心病患者首選Nifedipine兼有腦血管病者首選尼莫地平伴有快速心律失常者首選Verapamil抗心絞痛Nifedipine主治變異型心絞痛Verapamil、Diltiazem 用于不穩(wěn)定型心絞痛Verapamil、Diltiazem和Nifedip

11、ine部分緩解穩(wěn)定型心絞痛,CCBs的臨床應用,抗心律失常陣發(fā)性室上性心動過速首選Verapamil強心苷中毒所致心律失常Verapamil也有效硝苯地平無效腦動脈痙攣和腦卒中(尼莫地平)外周血管痙攣性疾患(Nifedipine、氟桂利嗪等)肥厚性心肌病其它:支氣管哮喘、偏頭痛、慢阻肺、青光眼、子癇、充血性心力衰竭等,CCBs的治療應用比較表,注:+++很常用,++常用,+可用,-不用,不良反應,一般不良反應顏面潮紅、頭

12、痛、頭暈,惡心、便秘等。嚴重的不良反應低血壓、心動過緩、A-V傳導阻滯;Verapamil、Diltiazem使心功能受抑制;Nifedipine致心絞痛、鈉潴留,禁忌證,嚴重心衰房室傳導阻滯低血壓病竇綜合征主動脈狹窄等,3. 常用的CCBs,代表藥:VerapamilNifedipineDiltiazem,Nifedipine,又名心痛定(Adalat)作用于細胞膜外側,抑制失活狀態(tài)的鈣通道,頻率依賴性較弱對

13、心臟影響小,對血管舒張作用強能舒張冠脈,特別對痙攣的冠脈敏感抗高血壓時,多無水鈉潴留和浮腫等不良反應主要用于心絞痛、高血壓、肺動脈高壓的治療,氨氯地平 Amlodipine,長效二氫吡啶類類鈣拮抗藥抑制鈣誘導的主動脈收縮作用是Nifedipine的2倍。與受體結合和解離速度較慢(遲、長)。對血管平滑肌的選擇性大于Nifedipine 在心肌缺血者可增加心輸出量及冠脈流量,增加心肌供氧及減低耗氧適用于輕、中度高血壓病的治療,降

14、壓作用更為持續(xù)穩(wěn)定,現作為高血壓病治療的二線藥物。也可用于慢性穩(wěn)定型心絞痛的治療,尼莫地平 Nimodipine,容易通過血腦屏障而作用于腦血管及神經細胞。選擇性擴張腦血管,增加腦血流量的同時而不影響腦代謝??蓪鼓X血管痙攣。有抗抑郁和改善學習、記憶功能。用于治療蛛網膜下腔出血、缺血性腦血管病、偏頭痛、突發(fā)性耳聾和各型癡呆癥。,Verapamil,又名異搏定(Isoptin)作用于鈣通道膜內側,抑制開放狀態(tài)鈣通道阻滯作用具有鈣通道

15、開放頻率依賴性陣發(fā)性室上性心動過速時首選禁用于嚴重心衰及中、重度傳導阻滯病人,Diltiazem,心臟作用類似Verapamil,適用于陣發(fā)性室上性心動過速血管作用類似Nifedipine,可增加冠脈流量,降低血壓,適用于心絞痛、高血壓的治療禁忌癥同Verapamil,第22章 抗心律失常藥Antiarryhythmic Agents,心律失常的分類及常用藥物,1. 心律失常的生理學基礎,心臟正常的泵血功能有賴于心臟節(jié)律性

16、收縮、舒張(正常心律)心臟舒縮活動節(jié)律異常即為心律失常 (Cardiac arrhythmias),兩種心肌細胞動作電位,竇房結,房室結,浦肯野纖維,心臟內興奮的的傳導,膜反應性Membrane responsiveness,是心肌細胞在不同電位水平受到刺激后所表現的去極反應能力,代表鈉通道的活性是決定傳導速度的重要因素,可通過藥物增高或降低膜反應性,從而影響傳導速度,有效不應期,Effective refractory per

17、iod, ERP心肌去極后,自去極到恢復產生可傳播性興奮能力(-60mV)的時間間隔稱有效不應期,產生興奮的閾值,ERP的縮短或浦肯野纖維分支ERP的不一致,均易形成折返激動 抗心律失常藥可延長或相對延長ERP,使沖動落入ERP,心律失常發(fā)生機制,(1)、 沖動形成障礙誘因:交感神經興奮、低血鉀、心肌缺血缺氧、心肌代謝障礙等表現:竇房結功能降低或潛在起搏點的自律性增強,導致沖動形成的異常,出現心律失常,正常自律機制改變

18、—— 參與正常舒張期自動除極化的起搏電流發(fā)生改變而引起的自律性變化。常出現竇性心動過速和房性及室性心律失常等異常自律機制形成 —— 非自律心肌細胞靜息電位降低到-60mV以下時,亦能出現自律性??墒剐募⌒纬煞磸蜎_動,而引起心律失常觸發(fā)活動 (triggered activity) —— 在一個動作電位除極后引發(fā)的頻率快,振幅小的振蕩電位,膜電位不穩(wěn)定。這種電位容易達到閾電位,引起期前興奮,后除極 After-depolarizati

19、ons,遲后除極,早后除極,遲后除極 —— 出現在完全復極后舒張早期。可能由于細胞內Ca2+超負荷,而誘發(fā)短暫Na+內流所致早后除極 —— 是心肌尚未完全復極時出現的去極,主要由于Ca2+內流所致CCB可阻斷慢鈣通道,抑制Ca2+內流,消除心律失常。利多卡因能促進3期K+外流,加速復極過程,可防止發(fā)生早后除極,早后除極與觸發(fā)活動,(2)沖動傳導障礙,心肌沖動傳導障礙可引起部分或完全傳導阻滯,并可引起折返激動 (re-entry)

20、折返激動是引起早搏、心動過速、撲動和顫動的原因折返激動的形成原因:心肌病變部位發(fā)生單向傳導阻滯、有效不應期的縮短和心肌組織存在環(huán)形通路,2. 抗心律失常藥,降低自律性:直接作用在心肌的離子通道,影響心肌細胞膜對Na+、K+、Ca2+的通透性減少后除極和觸發(fā)活動: Na+、Ca2+改變傳導性: Na+、K+改變ERP:絕對延長或相對延長ERP,第I類:鈉通道阻滯藥,Ia類藥物——適度阻滯鈉通道多屬廣譜抗心律失常藥藥物:奎尼丁

21、、普魯卡因胺、丙吡胺,Ib類藥物——輕度阻滯鈉通道多屬窄譜抗心律失常藥主治室性心律失常藥物:利多卡因、苯妥英鈉、美西律、阿普林定、妥卡尼等,其中苯妥英鈉是洋地黃類藥物中毒引起心律失常首選藥,Ic類藥物——明顯阻滯鈉通道廣譜抗心律失常藥,對消除室性早搏效果好有致心律失常作用,臨床應用受到限制藥物:普羅帕酮、氟卡尼等,比較,笫II類:?-腎上腺素受體阻斷藥,機制:阻斷心臟?受體,對抗交感神經和兒茶酚胺對心臟的作用主治:房室

22、結折返形成的心律失?;蚪桓猩窠浌δ茉鰪娪嘘P的心律失常藥物:普萘洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、美多洛爾、噻嗎洛爾等,笫III類:延長APD和ERP的藥物,機制:減少K+外流 ,延長APD和ERP 屬廣譜抗心律失常藥主治:預激綜合征藥物:胺碘酮、溴芐銨、索他洛爾等,第IV類:CCBs,機制:阻滯胞外Ca2+內流,減慢房室結傳導性和延長ERP,使室上性異位起搏點的沖動不能傳入心室,消除房室結折返激動屬窄譜抗心律失常藥;對室上性心律失常

23、療效較好藥物:Verapamil、Diltiazem等,3. 常用抗心律失常藥,奎尼?。↖A) Quinidine,金雞納樹皮中所含的生物堿,屬于典型的la類廣譜抗心律失常藥藥理作用:阻滯Na+通道;競爭性阻滯M膽堿受體,影響自律性 抑制Na+內流→降低心房肌、心室肌和浦肯野纖維的自律性阻斷M受體→增強竇房結自律性。但當竇房結功能不全時,則呈現明顯的抑制作用延長APD和ERP 抑制3期K+外流 →延長復極化過程→ APD和

24、ERP↑阻斷M受體→延長心房肌ERP,減慢傳導 抑制Na+內流→ 降低快反應細胞傳導性抗膽堿作用→房室結傳導↑,可能出現心室率加快,所以在應用奎尼丁前先服用洋地黃類藥物,抑制房室結,以防止心室率加快對心電圖的影響使Q-T間期和QRS波加寬,如果QRS波增寬50%,應當減少劑量,奎尼丁對心室肌動作電位、單極電圖(中)及ERP、APD影響的模式圖──為正常情況……給奎尼丁后情況,體內過程,口服后70~80%被胃腸道吸收

25、,生物利用度 72%~87%心肌濃度比血內濃度高10倍肝代謝,腎排泄,尿呈酸性時藥物排泄增多半衰期約5~7小時,應用,適用于各種快速型心律失常常用于治療房撲、房顫治療房顫時,多合用地高辛,防止心室率加快??岫∧芙档偷馗咝聊I清除率,應減少地高辛用量,不良反應,安全范圍小,1/3病人出現不良反應,血藥濃度達8?g/ml時可出現毒性反應 中毒劑量引起房室及室內傳導阻滯; 低血壓:因阻斷腎上腺素?受體,擴張血管,并且抑制

26、心肌收縮力,因此使血壓降低。,金雞納反應:輕者出現耳鳴、聽力減退、視力模糊、胃腸不適,嚴重者出現復視、神志不清、譫妄、精神失常其他: 常見有惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應。長期用藥可引起血小板減少、出血癥狀奎尼丁暈厥(尖端扭轉型室性心動過速、Tdp或室顫),普魯卡因胺(IA) Procainamide,抗心律失常作用類似奎尼丁,利多卡因(IB) Lidocaine,防治心??焖傩褪倚孕穆墒С5氖走x藥物,藥理作用,主要影響浦肯野纖維

27、,對心房幾乎無作用降低自律性——抑制Na+內流→降低浦肯野纖維自律性,提高室顫閾。對心肌缺氧和兒茶酚胺導致浦肯野纖維的自律性升高所引起的心律失常有效,縮短APD和ERP(促進K+外流) 由于APD縮短的程度比ERP縮短明顯,故有效不應期相對延長。動作電位時程縮短,使復極快而完全,0期去極化速率快,振幅亦高,故不易形成折返激動,影響傳導性(治療量對傳導無影響) (缺血或大劑量)抑制Na+內流→減慢傳導,防止折返激動發(fā)生。

28、(低血鉀)促進3期K+外流→引起超極化→ 傳導加快。此作用可消除折返激動,利多卡因對心室肌動作電位、單極電圖及ERP、APD影響的模式圖——為正常情況……為給利多卡因后情況,體內過程,不宜口服給藥,需靜脈滴注給藥5~7h血中達穩(wěn)態(tài)濃度,t1/2為100分鐘,應用,主治室性快速型心律失常,對開胸手術、洋地黃中毒和急性心肌梗死的室性心律失常有效,為防治急性心肌梗死室性心律失常的首選藥物,可降低發(fā)病率和死亡率,不良反應,安全范圍廣,

29、靜注比靜點不良反應發(fā)生率高主要表現在中樞神經系統(tǒng),在肝功能不良病人,靜脈滴注過快時,可出現嗜睡、頭痛、視力模糊、感覺異常等劑量過大,可致血壓下降,遲脈,竇性停搏禁用:II、III度房室傳導阻滯,苯妥英鈉(IB)Phenytoin sodium,治療洋地黃中毒引起的心律失常,優(yōu)于其他抗心律失常藥與強心苷競爭 Na+-K+-ATP酶治療室性心律失常的效果優(yōu)于室上性心律失常,洋地黃類中毒引起的快速型室性心律失常首選可治療心臟手術、

30、急性心梗、心導管術引起的室性心律失常,但療效不如利多卡因,美西律(IB) Mexiletine,對心肌電生理的影響與利多卡因相似既可口服,又能靜脈注射,維持時間較利多卡因持久減少近期心梗病人室性心律失常發(fā)病率利多卡因治療無效時,此藥仍有效,不良反應,不良反應與劑量相。早期胃腸道癥狀,與食物同服可減。出現手顫。大劑量可發(fā)生眩暈、眼球震顫、步行不穩(wěn)、語言困難、記憶喪。靜脈注射可引起低血壓、竇性停搏、傳導阻滯,Ⅰc 類 明顯阻

31、滯鈉通道的藥物,普羅帕酮 propafenone重度阻滯Na+通道,能明顯降低0相上升最大速率而減慢傳導速度。抑制4相Na+內流而降低自律性廣譜,對室上性和室性心律失常均有效有致心律失常作用,增加病死率,近年主張作為二線抗心律失常藥使用。,普萘洛爾(II) Propranolol,藥理作用競爭性阻斷心肌?受體大劑量尚有直接穩(wěn)定細胞膜作用減慢浦肯野纖維、房室結的傳導性,應用,治療室上性快速型心律失常,對房顫、房撲、陣發(fā)性室上

32、性心動過速有效,但不能消除異位起搏點。多數病例只減慢心室率單用奎尼丁或洋地黃類藥物治療房顫效果不顯著時,合用普萘洛爾,有時可取得滿意療效,治療運動引起的室性心動過速,麻醉、嗜鉻細胞瘤、甲亢引起的室性心律失常,洋地黃類藥物中毒的室上性或室性心律失常均有效可減少再梗死發(fā)病率和降低猝死率,胺碘酮(III) Amiodarone,屬III類抗心律失常藥,主要阻滯K+通道尚有I類藥阻滯Na+通道和VI類藥阻滯Ca2+通道的作用,藥理作用,抑

33、制鉀外流,延長APD和ERP(由于ERP延長,而終止折返激動)阻滯Na+、Ca2+通道,減慢房室結和浦肯野 纖維的傳導性,延長Q-T間期(易誘發(fā)尖端扭轉型室速)阻滯Ca2+通道,降低自律性;非競爭性阻斷?、?腎上腺素受體,擴張血管平滑肌作用,降低外周阻力,擴張冠狀動脈,增加冠脈流量,減少心肌耗氧量,體內過程,口服、靜脈注射給藥均可??诜詹疃蝺却x,藥物消除半衰期長達數周,應用,廣譜抗心律失常藥:室上性和室性 治

34、療伴預激綜合征的心動過速效果較好(有效率>90%)對房性早搏稍差,不良反應,安全范圍較大長期用藥可見角膜褐色微粒沉著,不影響視力,停藥后逐漸消失長期用藥有引起甲亢趨向,也可引起甲狀腺功能降低、間質性肺炎或肺纖維化近來發(fā)現此藥能引起竇性心動過緩、竇房阻滯、竇性停搏,甚至出現室性心動過速或室顫,索他洛爾(III)Sotalol,非選擇性?受體阻斷劑;抑制K+通道對正常和缺血心肌均有提高室顫閾值的作用QRS間期無明顯變化。但

35、Q-Tc間期顯著延長口服幾乎完全吸收,無肝臟首關效應,生物利用度90~100%治療快速室性心律失常,對房性心律失常如房顫亦有效,不抑制心室內傳導,并降低除顫能量,適用安置自動復律除顫器 后的輔助治療過量使用可引起早后除極和觸發(fā)活動,并導致尖端扭轉型室速,尤其在低血鉀和腎功能不全者易發(fā)生。其他不良反應見笫11章抗腎上腺素藥,Verapamil(IV),窄譜抗心律失常藥(阻滯慢鈣通道),作用于慢反應細胞(竇房結和房室結),藥理作用,減

36、慢竇房結、房室結傳導性,終止房室結的折返激動、防止房撲、房顫引起的心室率加快降低其自律性延長ERP(抑制平臺期鈣內流),應用,治療室上性和房室結折返激動引起心律失常效果好。亦有報道,對心肌梗死和洋地黃類藥物中毒引起的室性早搏有效。陣發(fā)性室上性心動過速應首選此藥,靜脈注射后,數分鐘內即可停止發(fā)作治療房顫僅減慢心室率,難以恢復竇性心律,不良反應,口服較安全,靜脈給藥還可能引起血壓降低,暫時竇性停搏,合用普萘洛小更易發(fā)生病竇綜合征,I

37、I一III度房室傳導阻滯、心功能不全、心源性休克病人禁用老年人,腎功能不良者慎用,其他類:腺苷,腺苷體內起效快而作用短暫激活K+通道,降低自律性;抑制Ca2+內流,延長ERP靜脈注射以防治陣發(fā)性室上性心動過速可見呼吸困難、胸悶等,常用抗心律失常藥應用比較*根據各藥的效價,不良反應及應用方便等作出比較  0=不用;1=差;2=可;3=良;4=優(yōu),,抗心律失常藥的臨床選用,1. 竇性心動過速:需要治疔時可采用?受體阻斷劑或Ver

38、apamil2. 房早:一般不需要藥物治療3. 陣發(fā)性房速:可用?受體阻斷劑或Verapamil等,4. 房撲、房顫 (1)轉律用奎尼丁、胺碘酮 (2)減慢室率用?受體阻斷劑、Verapamil (3)防止復發(fā)用奎尼丁、丙吡胺5. 陣發(fā)性室上性心動過速: (1)急性發(fā)作首選Verapamil,?受體阻斷劑等 (2)慢性或預防可用洋地黃類、索他洛爾、奎尼丁、普魯卡因胺,胺碘酮等,6. 室性早搏:可選用任何一種I類抗心律失常

39、藥、如奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺、莫雷西嗪等。心梗后急性期通常用靜脈滴注利多卡因7. 非持續(xù)性室性心動過速:可選用任何一種 I類抗心律失常藥。特別是 IC類很有效8. 室顫:轉律可選用I類抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺和Ⅲ類抗心律失常藥如胺碘酮,抗心律失常的致心律失常作用,——抗心律失常藥既能抗心律失常也能致心律失常(proarrhythmia)引起新的心律失常加重原有的心律失常(室速、Tdp),1. IA類奎尼丁治療房顫,可

40、致奎尼丁暈厥,故一般心律失常已少用IA類2. Ic類抗心律失常藥治療心梗恢復期有癥狀的頻發(fā)室早,其總病死率比安慰劑組高2.3倍3.某些III類抗心律失常藥(索他洛爾)因過度延長APD易誘發(fā)觸發(fā)活動,甚至Tdp,應嚴格掌握適應證并慎用,復習題,CCBs的分類、代表藥、藥理作用及臨床應用??剐穆墒СK幍姆诸惣按硭帯?垢哐獕核幍姆诸惣按硭?。強心苷的藥理作用和不良反應。硝酸酯類的藥理作用和臨床應用??箘用}粥樣硬化藥的分類。利

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