藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用

1、第十章 藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用,一、呼吸系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能,三部分： 鼻咽部 氣管-支氣管部分 呼吸部分（包括呼吸性細(xì)支氣管、 肺泡管、肺泡囊和肺泡等）,,呼吸系統(tǒng)結(jié)構(gòu),肺泡結(jié)構(gòu)電鏡下分為： Ⅰ型細(xì)胞（扁平細(xì)胞） Ⅱ型細(xì)胞（分泌細(xì)胞） 肺泡巨噬細(xì)胞 肺泡孔 Lamber側(cè)管,,呼吸膜 血?dú)馄琳?

2、 分為六層： 表面活性物質(zhì)液體分子層、 肺泡上皮層 上皮基底膜層、 肺泡與毛細(xì)血管之間的間質(zhì)層、 毛細(xì)血管基膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮層,二、

3、藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)毒性作用的基本原理,藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)毒性作用與機(jī)體對(duì)它的處置過(guò)程密切相關(guān)。,（一）吸收1.氣態(tài)化學(xué)物氣體毒性作用的形式，取決于它在呼吸道沉積的部位。 沉積部位取決于它的水溶性（水溶性差的，沉積部位深）吸收速度，取決于它的脂溶性（脂溶性強(qiáng)的，吸收快）,2.氣溶膠微粒大小 藥物微粒或小滴（氣溶膠）在呼吸道沉積的部位，主要取決于微粒大小。,粒子大小通常只有0.5～2 μm的粒子才可吸入肺泡氣溶

4、膠的直徑﹥10μm者多數(shù)被阻留在上呼吸道﹤0.1 μm者則由于其布朗運(yùn)動(dòng)而隨呼氣而呼出非全部水溶性溶解度大的易在上呼吸道吸收溶解度低的氣溶膠易到達(dá)肺泡被吸收,沉積機(jī)制：慣性沖擊 (inertial impact): 5~30µm重力沉降 (sedimentation): 1~5µm彌散 (diffusion): 0.5µm靜電沉淀 (electrostatic precipitation)

5、:帶電粒 子 一般說(shuō)來(lái)，在毒理學(xué)上有意義的顆粒直徑為0.1~10 µm,鼻咽區(qū)（ 5-30μm ） 慣性沖擊,肺泡區(qū)≤ 1μm擴(kuò)散,方向改變,氣流速度,很突然,較突然,較輕,++++,++,+,0,氣管支氣管細(xì)支氣管（1-5μm ）沉降,+++,,,,,,,影響顆粒沉積的參數(shù),影響因素： 呼吸方式（安靜呼吸時(shí)；運(yùn)動(dòng)時(shí)；屏氣時(shí)） 氣道直徑（慢性支氣管炎病人；吸入刺激性物質(zhì)）

6、,（二）代謝 轉(zhuǎn)化外源性化學(xué)物的酶系，主要有細(xì)胞色素P450、NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶、細(xì)胞色素b5、NADPH-細(xì)胞色素b5還原酶。,（三）清除清除機(jī)制：1）從呼吸道清除 微粒被清除到胃及胃腸道；淋巴管及淋巴結(jié)；肺的血管系統(tǒng)。2）從機(jī)體清除 咳嗽；擤鼻涕,清除系統(tǒng)1）鼻咽和支氣管纖毛運(yùn)輸系統(tǒng) 粘液纖毛清除機(jī)制2）肺泡 肺泡巨噬細(xì)胞,（四）蓄積

7、 在肺臟富集某些外源性化學(xué)物，即為肺的蓄積作用，如百草枯。,百草枯,一種快速滅生性除草劑，具有觸殺作用和一定內(nèi)吸作用。能迅速被植物綠色組織吸收，使其枯死。對(duì)非綠色組織沒(méi)有作用。對(duì)人毒性很大，且無(wú)特效藥，口服中毒死亡率達(dá)到90%以上，目前被20多個(gè)國(guó)家禁止或嚴(yán)格使用。,,引起肺充血、出血、水腫、透明膜形成和變性、增生、纖維化等改變 。,三、藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類(lèi)及其機(jī)制,藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)損害的類(lèi)型： 急性：表現(xiàn)為

8、呼吸道粘膜的刺激 作用和急性肺炎、肺水腫 慢性：表現(xiàn)為肺壞死、肺纖維化、 肺腫瘤等,,（一）氣道反應(yīng)部位：氣管和大支氣管機(jī)制：反射性收縮，喘氣、咳嗽、呼吸困難等參與介質(zhì)：cGMP（鳥(niǎo)甘酸環(huán)化酶）、 cAMP（腺甘酸環(huán)化酶）、NO、組胺、前列腺素、白介素和P物質(zhì),（二）肺水腫部位：呼吸膜機(jī)制：肺泡-毛細(xì)血管屏障通透性增加后果：肺結(jié)構(gòu)和功能的急性損傷； 水腫消退后遺

9、留的異常。評(píng)價(jià)指標(biāo)：肺含水量的測(cè)定,（三）肺纖維化病理學(xué)標(biāo)志：肺間質(zhì)病變部位：肺泡間質(zhì)；小氣道,（四）肺癌可能機(jī)制：1）活化的致癌劑或其代謝產(chǎn)物引起DNA損害；2）活性氧引起DNA損害,（1）博來(lái)霉素腫瘤化療藥；可引起急性化學(xué)性肺炎和慢性肺纖維化，甚至呼吸衰竭損害結(jié)果：毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和Ⅰ型肺泡細(xì)胞的壞死，形成水腫和出血，遲延性Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的增殖，最后肺纖維化使肺泡壁增厚,代表性肺毒性藥物,可能機(jī)制：肺缺少使博來(lái)霉

10、素滅活的酶對(duì)策：應(yīng)用期間定期檢查肺部情況，停藥后注意隨訪；一旦發(fā)生肺部毒性反應(yīng)，立即停止化療并用激素治療,（2）環(huán)磷酰胺抗癌藥和免疫抑制劑；可引起出血性膀胱炎和肺纖維化可能機(jī)制：由細(xì)胞色素P450代謝成丙烯醛等活性代謝物，啟動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化作用,（3）嗎啡大劑量可引起支氣管收縮，誘發(fā)或加重哮喘，可能與其促進(jìn)柱狀細(xì)胞組胺的釋放有關(guān)。,四、呼吸藥給藥器具的安全性評(píng)價(jià),呼吸藥給藥途徑特殊，多經(jīng)吸入或鼻腔內(nèi)給藥，往往需要一些特殊的給藥器

11、具，制造這些器具的材料或從這些材料釋放的某些物質(zhì)有可能對(duì)病人造成危害，必須對(duì)其進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)價(jià)。,給藥器具的安全性評(píng)價(jià)（一）非水性液體制劑：橡皮塞（二）水性制劑：玻璃瓶（三）干粉制劑：口腔噴霧器（四）包裝及包裝材料（五）呼吸藥賦形劑：乳糖,一、呼吸系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能 肺泡和呼吸膜二、藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)毒性作用的基本原理 吸收：微粒沉積（沉積部位和機(jī)制）；代謝；清除；蓄積三、藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類(lèi)及其機(jī)制 類(lèi)型（急

12、慢性）；呼吸道損傷的機(jī)制；肺毒性介質(zhì)；代表性肺毒性藥物（博來(lái)霉素等）,本章小結(jié),2011年度搞笑諾貝爾獎(jiǎng),9月29日，211年度搞笑諾貝爾獎(jiǎng)(The Ig Nobel Prizes)在哈佛大學(xué)舉行。搞笑諾貝爾獎(jiǎng)是在美國(guó)舉行的一項(xiàng)年度獎(jiǎng)項(xiàng)，是對(duì)諾貝爾獎(jiǎng)的搞笑模仿，一般在每年的10月初頒獎(jiǎng)，主要獎(jiǎng)勵(lì)那些“不同尋常”或者“細(xì)碎”的科學(xué)研究成果。其名稱(chēng)來(lái)自Ignoble（不名譽(yù)的）和Nobel Prize（諾貝爾獎(jiǎng)）的結(jié)合,從1991年開(kāi)始，

13、每年頒獎(jiǎng)一次 ，不會(huì)拿到任何獎(jiǎng)金，得不到各方贊譽(yù)，更不可能使科學(xué)出現(xiàn)革命性進(jìn)步，但是所有獲獎(jiǎng)的研究都曾在著名學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表 。按照傳統(tǒng)，觀眾會(huì)在頒獎(jiǎng)典禮上向講臺(tái)拋紙飛機(jī)。11年來(lái)，典禮結(jié)束后現(xiàn)場(chǎng)都由哈佛大學(xué)的物理學(xué)家羅伊·格勞伯負(fù)責(zé)打掃。盡管格勞伯2005年獲得真正的諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)，可今年他仍然堅(jiān)守職責(zé)。,,,為了與正式的諾貝爾獎(jiǎng)“分庭抗禮”，“搞笑”版頒獎(jiǎng)常在前者之前一周舉行。獲獎(jiǎng)?wù)咦再M(fèi)到場(chǎng)領(lǐng)獎(jiǎng)，獎(jiǎng)品是由廉價(jià)材料制成的手工

14、藝品，4個(gè)星期內(nèi)就會(huì)“土崩瓦解”，但頒獎(jiǎng)?wù)邊s是貨真價(jià)實(shí)的往屆諾貝爾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)摺?今年的搞笑諾貝爾獎(jiǎng)名單,生理學(xué)獎(jiǎng)：授予Anna Wilkinson，Natalie Sebanz，Isabella Mandl和Ludwig Huber，以獎(jiǎng)勵(lì)他們有關(guān)“沒(méi)有證據(jù)顯示紅腿陸龜打哈欠會(huì)傳染”的研究。,打哈欠假說(shuō),假說(shuō)一：“固定反應(yīng)”說(shuō)。 假說(shuō)二：“無(wú)意模仿”說(shuō)。 假說(shuō)三：“通感”說(shuō)。,化學(xué)獎(jiǎng),授予日本團(tuán)隊(duì)Makoto Ima，Naoki Ur

15、ushihata，Hideki Tanemura等，以獎(jiǎng)勵(lì)他們有關(guān)芥末警報(bào)器的發(fā)明。日本團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了在火災(zāi)等緊急情況下能夠喚醒睡夢(mèng)中的人的恰當(dāng)?shù)慕婺舛龋迷摪l(fā)現(xiàn)制作了芥末報(bào)警器，為了提醒聽(tīng)力障礙者有危險(xiǎn)發(fā)生 。這項(xiàng)發(fā)明被評(píng)價(jià)為“非常特別且實(shí)用”。,醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)、心理學(xué)獎(jiǎng),醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予Matthew Lewis，Peter Snyder，Robert Feldman，Robert Pietrzak，David Darby，Maruff，Mir

16、jam Tuk，Debra Trampe和Luk Warlop，以獎(jiǎng)勵(lì)他們有關(guān)憋尿可能產(chǎn)生的影響的研究。心理學(xué)獎(jiǎng)：授予Karl Halvor Teigen，以獎(jiǎng)勵(lì)其對(duì)“為什么人類(lèi)會(huì)嘆氣”的研究工作,憋尿可能產(chǎn)生的影響,研究人員測(cè)試了8位健康人在憋尿情況下的認(rèn)知水平，包括操作能力、注意力和工作記憶力。發(fā)現(xiàn)“極度的尿意”、“疲勞”和“酒精”三者對(duì)于注意力的影響幾乎相當(dāng)；而對(duì)于工作記憶力，“極度的尿意”甚至超過(guò)后兩者。,,同時(shí)獲獎(jiǎng)的另一組