藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用

1、第十章 藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用,一、呼吸系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能,三部分： 鼻咽部 氣管-支氣管部分 呼吸部分（包括呼吸性細支氣管、 肺泡管、肺泡囊和肺泡等）,,呼吸系統(tǒng)結(jié)構(gòu),肺泡結(jié)構(gòu)電鏡下分為： Ⅰ型細胞（扁平細胞） Ⅱ型細胞（分泌細胞） 肺泡巨噬細胞 肺泡孔 Lamber側(cè)管,,呼吸膜 血氣屏障

2、 分為六層： 表面活性物質(zhì)液體分子層、 肺泡上皮層 上皮基底膜層、 肺泡與毛細血管之間的間質(zhì)層、 毛細血管基膜和毛細血管內(nèi)皮層,二、

3、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的基本原理,藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用與機體對它的處置過程密切相關(guān)。,（一）吸收1.氣態(tài)化學物氣體毒性作用的形式，取決于它在呼吸道沉積的部位。 沉積部位取決于它的水溶性（水溶性差的，沉積部位深）吸收速度，取決于它的脂溶性（脂溶性強的，吸收快）,2.氣溶膠微粒大小 藥物微?；蛐〉危馊苣z）在呼吸道沉積的部位，主要取決于微粒大小。,粒子大小通常只有0.5～2 μm的粒子才可吸入肺泡氣溶

4、膠的直徑﹥10μm者多數(shù)被阻留在上呼吸道﹤0.1 μm者則由于其布朗運動而隨呼氣而呼出非全部水溶性溶解度大的易在上呼吸道吸收溶解度低的氣溶膠易到達肺泡被吸收,沉積機制：慣性沖擊 (inertial impact): 5~30µm重力沉降 (sedimentation): 1~5µm彌散 (diffusion): 0.5µm靜電沉淀 (electrostatic precipitation)

5、:帶電粒 子 一般說來，在毒理學上有意義的顆粒直徑為0.1~10 µm,鼻咽區(qū)（ 5-30μm ） 慣性沖擊,肺泡區(qū)≤ 1μm擴散,方向改變,氣流速度,很突然,較突然,較輕,++++,++,+,0,氣管支氣管細支氣管（1-5μm ）沉降,+++,,,,,,,影響顆粒沉積的參數(shù),影響因素： 呼吸方式（安靜呼吸時；運動時；屏氣時） 氣道直徑（慢性支氣管炎病人；吸入刺激性物質(zhì)）

6、,（二）代謝 轉(zhuǎn)化外源性化學物的酶系，主要有細胞色素P450、NADPH-細胞色素P450還原酶、細胞色素b5、NADPH-細胞色素b5還原酶。,（三）清除清除機制：1）從呼吸道清除 微粒被清除到胃及胃腸道；淋巴管及淋巴結(jié)；肺的血管系統(tǒng)。2）從機體清除 咳嗽；擤鼻涕,清除系統(tǒng)1）鼻咽和支氣管纖毛運輸系統(tǒng) 粘液纖毛清除機制2）肺泡 肺泡巨噬細胞,（四）蓄積

7、 在肺臟富集某些外源性化學物，即為肺的蓄積作用，如百草枯。,百草枯,一種快速滅生性除草劑，具有觸殺作用和一定內(nèi)吸作用。能迅速被植物綠色組織吸收，使其枯死。對非綠色組織沒有作用。對人毒性很大，且無特效藥，口服中毒死亡率達到90%以上，目前被20多個國家禁止或嚴格使用。,,引起肺充血、出血、水腫、透明膜形成和變性、增生、纖維化等改變 。,三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類及其機制,藥物對呼吸系統(tǒng)損害的類型： 急性：表現(xiàn)為

8、呼吸道粘膜的刺激 作用和急性肺炎、肺水腫 慢性：表現(xiàn)為肺壞死、肺纖維化、 肺腫瘤等,,（一）氣道反應部位：氣管和大支氣管機制：反射性收縮，喘氣、咳嗽、呼吸困難等參與介質(zhì)：cGMP（鳥甘酸環(huán)化酶）、 cAMP（腺甘酸環(huán)化酶）、NO、組胺、前列腺素、白介素和P物質(zhì),（二）肺水腫部位：呼吸膜機制：肺泡-毛細血管屏障通透性增加后果：肺結(jié)構(gòu)和功能的急性損傷； 水腫消退后遺

9、留的異常。評價指標：肺含水量的測定,（三）肺纖維化病理學標志：肺間質(zhì)病變部位：肺泡間質(zhì)；小氣道,（四）肺癌可能機制：1）活化的致癌劑或其代謝產(chǎn)物引起DNA損害；2）活性氧引起DNA損害,（1）博來霉素腫瘤化療藥；可引起急性化學性肺炎和慢性肺纖維化，甚至呼吸衰竭損害結(jié)果：毛細血管內(nèi)皮細胞和Ⅰ型肺泡細胞的壞死，形成水腫和出血，遲延性Ⅱ型肺泡上皮細胞的增殖，最后肺纖維化使肺泡壁增厚,代表性肺毒性藥物,可能機制：肺缺少使博來霉

10、素滅活的酶對策：應用期間定期檢查肺部情況，停藥后注意隨訪；一旦發(fā)生肺部毒性反應，立即停止化療并用激素治療,（2）環(huán)磷酰胺抗癌藥和免疫抑制劑；可引起出血性膀胱炎和肺纖維化可能機制：由細胞色素P450代謝成丙烯醛等活性代謝物，啟動脂質(zhì)過氧化作用,（3）嗎啡大劑量可引起支氣管收縮，誘發(fā)或加重哮喘，可能與其促進柱狀細胞組胺的釋放有關(guān)。,四、呼吸藥給藥器具的安全性評價,呼吸藥給藥途徑特殊，多經(jīng)吸入或鼻腔內(nèi)給藥，往往需要一些特殊的給藥器

11、具，制造這些器具的材料或從這些材料釋放的某些物質(zhì)有可能對病人造成危害，必須對其進行毒理學評價。,給藥器具的安全性評價（一）非水性液體制劑：橡皮塞（二）水性制劑：玻璃瓶（三）干粉制劑：口腔噴霧器（四）包裝及包裝材料（五）呼吸藥賦形劑：乳糖,一、呼吸系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能 肺泡和呼吸膜二、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的基本原理 吸收：微粒沉積（沉積部位和機制）；代謝；清除；蓄積三、藥物對呼吸系統(tǒng)毒性作用的分類及其機制 類型（急

12、慢性）；呼吸道損傷的機制；肺毒性介質(zhì)；代表性肺毒性藥物（博來霉素等）,本章小結(jié),2011年度搞笑諾貝爾獎,9月29日，211年度搞笑諾貝爾獎(The Ig Nobel Prizes)在哈佛大學舉行。搞笑諾貝爾獎是在美國舉行的一項年度獎項，是對諾貝爾獎的搞笑模仿，一般在每年的10月初頒獎，主要獎勵那些“不同尋?！被蛘摺凹毸椤钡目茖W研究成果。其名稱來自Ignoble（不名譽的）和Nobel Prize（諾貝爾獎）的結(jié)合,從1991年開始，

13、每年頒獎一次 ，不會拿到任何獎金，得不到各方贊譽，更不可能使科學出現(xiàn)革命性進步，但是所有獲獎的研究都曾在著名學術(shù)雜志上發(fā)表 。按照傳統(tǒng)，觀眾會在頒獎典禮上向講臺拋紙飛機。11年來，典禮結(jié)束后現(xiàn)場都由哈佛大學的物理學家羅伊·格勞伯負責打掃。盡管格勞伯2005年獲得真正的諾貝爾物理學獎，可今年他仍然堅守職責。,,,為了與正式的諾貝爾獎“分庭抗禮”，“搞笑”版頒獎常在前者之前一周舉行。獲獎者自費到場領(lǐng)獎，獎品是由廉價材料制成的手工

14、藝品，4個星期內(nèi)就會“土崩瓦解”，但頒獎者卻是貨真價實的往屆諾貝爾獎獲獎者。,今年的搞笑諾貝爾獎名單,生理學獎：授予Anna Wilkinson，Natalie Sebanz，Isabella Mandl和Ludwig Huber，以獎勵他們有關(guān)“沒有證據(jù)顯示紅腿陸龜打哈欠會傳染”的研究。,打哈欠假說,假說一：“固定反應”說。 假說二：“無意模仿”說。 假說三：“通感”說。,化學獎,授予日本團隊Makoto Ima，Naoki Ur

15、ushihata，Hideki Tanemura等，以獎勵他們有關(guān)芥末警報器的發(fā)明。日本團隊發(fā)現(xiàn)了在火災等緊急情況下能夠喚醒睡夢中的人的恰當?shù)慕婺舛?，利用該發(fā)現(xiàn)制作了芥末報警器，為了提醒聽力障礙者有危險發(fā)生 。這項發(fā)明被評價為“非常特別且實用”。,醫(yī)學獎、心理學獎,醫(yī)學獎授予Matthew Lewis，Peter Snyder，Robert Feldman，Robert Pietrzak，David Darby，Maruff，Mir

16、jam Tuk，Debra Trampe和Luk Warlop，以獎勵他們有關(guān)憋尿可能產(chǎn)生的影響的研究。心理學獎：授予Karl Halvor Teigen，以獎勵其對“為什么人類會嘆氣”的研究工作,憋尿可能產(chǎn)生的影響,研究人員測試了8位健康人在憋尿情況下的認知水平，包括操作能力、注意力和工作記憶力。發(fā)現(xiàn)“極度的尿意”、“疲勞”和“酒精”三者對于注意力的影響幾乎相當；而對于工作記憶力，“極度的尿意”甚至超過后兩者。,,同時獲獎的另一組