抗心律失常藥楊丹莉

1、1,,正常心律起源于竇房結(jié)，頻率60次～100次/min（成人），規(guī)則。竇房結(jié)沖動經(jīng)正常房室傳導(dǎo)系統(tǒng)順序激動心房和心室。,心律正常時心臟協(xié)調(diào)而有規(guī)律收縮、舒張，順利完成泵血功能,2,心律失常（arrhythmia）是指心動節(jié)律和頻率的異常。,心肌電活動異常，心律失常心臟泵血功能發(fā)生障礙影響全身器官供血,,,藥物治療非藥物治療：起搏器、電復(fù)律、導(dǎo)管消融、手術(shù),,Atrial arrhythmia,Ventricular

2、Arrhythmia,3,心律失常的分類,沖動發(fā)生異常 沖動傳導(dǎo)異常 沖動發(fā)生與傳導(dǎo)聯(lián)合異常 快速性arrhythmia 緩慢性arrhythmia 致命性arrhythmia 潛在致命性arrhythmia

3、 良性arrhythmia,,,,按發(fā)生原理,按心率的快慢,按循環(huán)障礙嚴(yán)重程度和預(yù)后：,4,心律失常,緩慢型：用阿托品及異丙腎上腺素治療,快速型：包括房性心動過速、房性早搏、房顫、 房撲、室性早搏、室性心動過速、室性顫動等,,5,第一節(jié) 心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ),,,,,,,心臟細(xì)胞動作電位活動的整體協(xié)調(diào)平衡,維持心臟正常功能,心臟正常的電活動,動作電位,心臟細(xì)胞的跨膜電流,6,一、心肌細(xì)胞膜電位,快反應(yīng)心肌細(xì)胞膜電位 心房肌細(xì)

4、胞、心室肌細(xì)胞、 希-普細(xì)胞 0相除極由鈉離子內(nèi)流介導(dǎo)， 除極速度快,慢反應(yīng)心肌細(xì)胞膜電位 竇房結(jié)、房室結(jié)細(xì)胞 0相除極由鈣離子內(nèi)流介導(dǎo)， 除極速度慢、振幅小,,,7,正常快反應(yīng)心肌細(xì)胞膜電位,靜息電位-90mV（內(nèi)負(fù)外正，極化狀態(tài)）,心肌細(xì)胞中幾種主要離子的濃度 及平衡電位,,,,,,靜息電位及動作電位,,K+順濃度梯度從膜內(nèi)向膜外擴(kuò)散而接近K+的平衡電位，

5、構(gòu)成靜息電位的主要成分。,8,快反應(yīng)細(xì)胞自律細(xì)胞離子通道的門控特性,9,,Ca2+內(nèi)流,加速4期后半部分自動去極化,慢反應(yīng)細(xì)胞自律細(xì)胞離子通道的門控特性,10,1.傳導(dǎo)性：與膜反應(yīng)性有關(guān)，即與0相除極速度和 幅度有關(guān)（與最大舒張電位有關(guān)） 2.自律性：與最大舒張電位、閾電位、4相自動除 極速度有關(guān)。 3.興奮性：與ERP長短有關(guān)。 4.收縮性：與工作心肌細(xì)胞內(nèi)鈣含量有關(guān)。,二、心肌

6、的生理特性：,11,,影響自律性的因素：1.4相自動除極速度： 除極速度快→自律性↑2.舒張電位水平： 舒張電位減?。ń^對值減小）→自律性↑； 舒張電位增大（絕對值增加） →自律性↓。3.閾電位水平： 閾電位下移→自律性↑； 閾電位上移→自律性↓,12,影響心肌細(xì)胞傳導(dǎo)的因素1.0期除極速度和幅度： 除極速度快、幅度大→傳導(dǎo)↑； 除極速度慢、幅度小→ 傳導(dǎo)↓。2.膜電位水平

7、（興奮前的靜息電位或舒張電位水平）： 膜電位上移→傳導(dǎo)↓； 膜電位下移→傳導(dǎo)↑ 。 (0相除極的離子通道門控狀態(tài)有關(guān)）3.閾電位水平：下移→傳導(dǎo)↑；上移→傳導(dǎo)↓。,13,膜反應(yīng)性和傳導(dǎo)速度,膜反應(yīng)性：指膜電位水平與其所激發(fā)的0相最大上升速率（Vmax）之間的關(guān)系。,膜反應(yīng)性是決定傳導(dǎo)速度 的重要因素，成正比。,膜反應(yīng)性,藥物使膜電位絕對值降低,,快反應(yīng)細(xì)胞膜反應(yīng)性降低,傳導(dǎo)速度↓,,14,四、有效不應(yīng)期,有效不應(yīng)期

8、（Effective refractory period,ERP）,從動作電位0相除極到心肌細(xì)胞接受刺激能夠再次產(chǎn)生可擴(kuò)布的動作電位的時間，稱為ERP。約為除極開始到膜電位恢復(fù)到-60~-50mV之間的這一段時間。,APD,15,ERP反映鈉通道復(fù)活所需的最短時間ERP長短與動作電位時程（APD ）相對應(yīng)ERP值大（適當(dāng)延長），不易發(fā)生快速型心律失常 ERP絕對延長 ERP相對延長,16,第二節(jié) 心律失常發(fā)生機(jī)制,1.

9、 折返（reentry）2. 自律性增高3. 后除極與觸發(fā)活動4. 基因缺陷5. 心律失常的離子靶點(diǎn)假說各離子通道的功能或表達(dá)異常，通道間平衡被打破，將出現(xiàn)心律失常,17,1. 折返激動(reentry),指一次沖動下傳后，又可順著另一環(huán)路折回，再次興奮原已興奮過的心?。ǚ磸?fù)運(yùn)行）。 解剖性折返： 功能性折返: 急性心肌細(xì)胞梗死后細(xì)胞偶聯(lián)改變（cell-cell coupling),18,（1）解剖性

10、折返： 三個決定因素：（1）心臟兩點(diǎn)間有兩條解剖上互相隔開的傳導(dǎo)途徑；（2）回路中的一部分必須具有單向阻滯的性質(zhì)；（3）環(huán)路中各部位的不應(yīng)期不一致,如預(yù)激綜合癥（WPW syndrome),19,20,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,單向傳導(dǎo)阻滯,,蒲氏纖維,心室肌,B,A,室性早搏的反復(fù)機(jī)制,,21,折返激動可發(fā)生在心臟的任何部位 單個折返—早搏； 連續(xù)折返—心動過

11、速、撲動； 多個微型折返—顫動。 凡能消除單向傳導(dǎo)阻滯（改善傳導(dǎo)）或使其變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯（加強(qiáng)傳導(dǎo)抑制）以及延長ERP的藥物均可消除折返，具有抗心律失常作用。,22,2 .自律性增高,多種因素（交感神經(jīng)活性增高、低血鉀、心肌細(xì)胞受到牽張刺激、心肌細(xì)胞缺血缺氧、藥物中毒等）,異常沖動形成↑,心律失?！?,,23,3. 后除極（afterdepolarization): 某些情況下，心肌細(xì)胞在一個動作電位后產(chǎn)生的提前的

12、除極化。 后除極的擴(kuò)布會觸發(fā)異常節(jié)律，發(fā)生心律失常。 -早后除極（early afterdepolarization EAD): 發(fā)生在2或3相，APD過度延長易于發(fā)生。滯后除極 (delayed afterdepolarization DAD): 細(xì)胞內(nèi)鈣超載時發(fā)生在動作電位完全或接近完全復(fù)極時的一種短暫振蕩性除極。 胞內(nèi)Ca2+過多誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流引起。,24,,早后除極,早后

13、除極（early afterdepolarization EAD):APD過度延長時易發(fā)生，如過度延長APD藥物、胞外低鉀等存在誘發(fā)早后除極危險以尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速常見,,,平臺期延長,25,遲后除極觸發(fā)活動,,,鈣超載,滯后除極,滯后除極 (delayed afterdepolarization DAD): 是細(xì)胞內(nèi)鈣超載時，發(fā)生在動作電位完全或接近完全復(fù)極時的一種短暫的震蕩性除極誘發(fā)因素：強(qiáng)心苷中毒、細(xì)胞外高鈣、心肌

14、缺血等,激活鈉鈣交換電流,26,三、其他 基因缺陷 離子通道缺失或減少2. 心律失常的離子靶點(diǎn)假說 各離子通道的功能或表達(dá)異常，通道間平衡被打破，將出現(xiàn)心律失常,27,第三節(jié) 抗心律失常藥的基本作用,28,一、抗心律失常藥的基本電生理作用,１.降低自律性２.減少后除極3. 消除折返,29,１.降低自律性：,,上移閾電位,延長動作電位時程,增加/下移最大舒張電位,減慢４相自動除極速度,,,,,------藥物效

15、應(yīng),30,（二）.減少后除極,鈉通道或鈣通道阻滯藥可減少滯后除極發(fā)生,早后除極,減少滯后除極,減少早后除極,縮短APD可減少早后除極的發(fā)生,滯后除極,,,31,（三）消除折返 改變傳導(dǎo)性,1）降低膜反應(yīng)性而減慢傳導(dǎo)，變單向傳導(dǎo)阻滯為雙向傳導(dǎo)阻滯,終止折返激動,,延長ＥＲＰ,,,,折返形成,加快傳導(dǎo)，消除折返,減慢傳導(dǎo)，消除折返,2）增強(qiáng)膜反應(yīng)性而加快傳導(dǎo)，消除單向傳導(dǎo)阻滯,32,延長APD、ERP，而以延長ERP更為顯著——絕對延長

16、ERP； 縮短APD、ERP，而以縮短APD更為顯著——相對延長ERP； 使相臨細(xì)胞不均一的ERP趨向均一化。,延長ＥＲＰ，終止及防止折返的發(fā)生，影響ＥＲＰ的三種情況如下：,延長ＥＲＰ而減少折返,33,二、抗心律失常藥的分類,Ⅰ類藥——鈉通道阻滯藥　 ⅠＡ類　適度阻鈉　奎尼丁、普魯卡因胺等　 ⅠＢ類　輕度阻鈉　利多卡因、苯妥英鈉等　 ⅠＣ類　重度阻鈉　氟卡尼、普羅帕酮等Ⅱ類藥——β腎上腺素受體阻斷藥　普萘洛爾Ⅲ類藥——選

17、擇性延長復(fù)極過程的藥　胺碘酮Ⅳ類藥——鈣拮抗藥　維拉帕米其他類藥：腺苷,34,第四節(jié)　常用抗心律失常藥,一、Ⅰ類藥——鈉通道阻滯藥,（一）Ⅰa類——奎尼丁,為金雞納樹皮所含的生物堿，是奎寧的右旋體。,低濃度可阻滯INa、 IKr, 較高濃度阻滯IKs、Ito、IK1、ICa(L),35,1、適度抑制Na+內(nèi)流，輕度抑制Ca2+內(nèi)流和K+外流。 顯著抑制異位起搏活動和除極化組織的傳導(dǎo)性、興奮性（1）降低自律性：抑制4相Ｎ

18、a＋內(nèi)流（2）減慢傳導(dǎo)速度：抑制0相Ｎa＋內(nèi)流（3）延長不應(yīng)期：抑制３相Ｋ＋外流→ＥＲＰ和ＡＤＰ均延長（ＥＲＰ更明顯）2、抑制心肌收縮力（弱）3、其他：抗膽堿；阻斷血管α受體作用,【藥理作用】,,36,【體內(nèi)過程】,吸收：口服吸收迅速而完全，生物利用度約70-80％。分布：心肌中藥物濃度約為血藥濃度的10倍， 血漿蛋白結(jié)合率80％ 。代謝：肝中代謝為３－羥基奎尼丁消除：20％以原形經(jīng)腎排出

19、t1/2約5～7小時,37,【臨床應(yīng)用】,為廣譜抗心律失常藥，１.轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防房顫、房撲；２.轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防室上性和室性心動過速；３.頻發(fā)性室上性和室性早搏。是最重要的轉(zhuǎn)復(fù)心律藥物之一。,38,【不良反應(yīng)】,多，重。１.胃腸道反應(yīng)（早期）２.心血管反應(yīng)：低血壓、各種心律失常（如心動過緩、傳導(dǎo)阻滯等）（中毒濃度）３.奎尼丁暈厥或猝死４.金雞納反應(yīng)（長期應(yīng)用）５.過敏反應(yīng)：血小板減少，發(fā)熱，皮疹等,39,普魯卡因胺抗心律失常作

20、用與奎尼丁類似可注射給藥，搶救危急病例長期應(yīng)用，少數(shù)患者出現(xiàn)紅斑狼瘡綜合癥無明顯阻斷膽堿和α受體的作用,40,（二）Ⅰb類　利多卡因,【藥理作用】,輕度抑制Na+內(nèi)流（1）降低自律性：抑制４相鈉離子內(nèi)流（2）改善病區(qū)傳導(dǎo)（3）相對延長ERP ：，促進(jìn)K+外流，抑制2相的少量鈉內(nèi)流→縮短ＡＰＤ＞ＥＲＰ→ＥＲＰ相對延長,,對激活和失活狀態(tài)的鈉通道均有阻滯作用，當(dāng)恢復(fù)至靜息態(tài)時，阻滯作用解除→對除極化組織（如缺血區(qū)或強(qiáng)心苷中毒）

21、作用強(qiáng)；心房肌APD短，故對心房肌的影響小。,41,,【臨床應(yīng)用】,1.防治室性心律失常（快速型）。首選 對心肌梗阻、心臟手術(shù)、心導(dǎo)管術(shù)或藥物中毒（強(qiáng)心苷中毒）所致的室性心動過速或心室纖顫。（靜注搶救）,對房性心律失常無效。,【禁忌癥】 重度房室傳導(dǎo)阻滯禁用,42,1.抗心律失常作用相似于利多卡因2.能與強(qiáng)心苷競爭Na+-K+-ATP酶，抑制強(qiáng)心苷中毒所致的滯后除極。3.治療強(qiáng)心苷中毒所致的心律失常效好 （室性、房性均可

22、，室性首選）4.其他原因（心梗、心臟手術(shù)、麻醉、電轉(zhuǎn)律術(shù)、心導(dǎo)管術(shù)等）引起的室性心律失常也有效。 （療效不如利多卡因）,苯妥英（鈉）,43,（三） ⅠＣ類 普羅帕酮（心律平）,氟卡尼,對鈉通道的抑制作用強(qiáng)于ⅠＡ、ⅠB類 降低自律性； 減慢傳導(dǎo)； 絕對延長ERP； 用于室上性和室性期前收縮、室上性和室性心動過速、伴發(fā)心動過速和心房顫動的預(yù)激綜合癥,廣譜，但致心律失常作用發(fā)生率較高（快速型，慢速型均有）。,4

23、4,阻斷β受體而對心臟發(fā)揮影響高濃度時尚有膜穩(wěn)定作用阻滯鈉通道促進(jìn)鉀通道抗心肌缺血等作用，可改善心肌病變，防止嚴(yán)重心律失常及猝死。,二、Ⅱ類藥——β腎上腺素受體阻斷藥,45,二、Ⅱ類藥——β腎上腺素受體阻斷藥,普萘洛爾（propranolol)，美托洛爾(metoprolol)， 阿替洛爾(atenolol)， 艾司洛爾(esmolol) 醋丁洛爾(acebutolol)， 噻嗎洛爾(ti

24、molol)， 納多洛爾(nadonol)， 阿普洛爾(alprenplol)，,β腎上腺素受體拮抗作用是其抗心律失常的基本機(jī)制,46,普萘洛爾,【抗心律失常的作用及臨床應(yīng)用】 降低竇房結(jié)、心房、蒲肯野纖維自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，延長房室結(jié)不應(yīng)期（ERP），減少兒茶酚胺滯后除極發(fā)生。,室上性心律失常 竇性心動過速（交感興奮所致效果最好，首選） 陣發(fā)性室上性心動過速、 房顫、房撲（與強(qiáng)心苷

25、或地爾硫卓合用，控制心室率） 室性心律失常（運(yùn)動、情緒激動） 減少心肌梗死、肥厚性心肌病所致心律失常,47,【不良反應(yīng)】 竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、 低血壓、心力衰竭、支氣管哮喘等。 長期應(yīng)用對脂類代謝及糖代謝有不良影響。 高脂血癥、糖尿病患者慎用。 突然停藥可產(chǎn)生反跳現(xiàn)象。,48,阿替洛爾(atenolol)，長效艾司洛爾(esmolol) ， 短效,β1腎上腺素受體阻斷

26、藥,49,胺碘酮（amiodarone）,化學(xué)結(jié)構(gòu)似甲狀腺素阻滯鉀通道，明顯抑制心肌復(fù)極過程，延長APD和ERP還能阻滯鈉、鈣通道,,非競爭性地阻斷α、β受體 阻斷T3、T4與其受體的結(jié)合，,為一廣譜的抗心律失常藥,三、Ⅲ類藥——延長動作電位時程APD藥 （選擇性延長復(fù)極過程的藥）,50,1.降低竇房結(jié)和房室結(jié)蒲肯野纖維的自律性和傳導(dǎo)性；2.顯著延長APD和ERP（無翻轉(zhuǎn)使用依賴性）；3.擴(kuò)張冠脈，增加

27、冠脈血流，減少心肌耗氧量。,【藥理作用】,1. 治療各種室上性心律失常（對房顫、房撲、室上性心動過速效好）；2. 室性心律失常：傳統(tǒng)藥物治療無效者。,【臨床應(yīng)用】,51,【不良反應(yīng)】,心律失常（房室傳導(dǎo)阻滯及Q-T間期延長禁用） 角膜褐色微粒沉著 間質(zhì)性肺炎、肺纖維化 甲狀腺功能亢進(jìn)或減退 肝壞死,不良反應(yīng)與劑量大小及用藥作用時間長短有關(guān),52,索他洛爾（sotalol）用于各種嚴(yán)重室性心律失常，也可治療陣

28、發(fā)性室上性心動過速及心房顫動不良反應(yīng)較少,多菲利特（dofetilide） 有效維持心房撲動及心房顫動復(fù)律后的竇性心律 延長APD有翻轉(zhuǎn)使用依賴性，易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常,53,阻滯L型鈣通道；降低竇房結(jié)的自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度，延長其ERP；降低缺血時心房、心室和普肯耶纖維的異常自律性；減少或取消后除極所引發(fā)的觸發(fā)活動；,四、Ⅳ類藥——鈣拮抗藥維拉帕米,陣發(fā)性室上性心動過速（為首選藥）室上性和房室結(jié)折

29、返引起的心律失常急性心肌梗塞、心肌缺血及洋地黃中毒的室性早搏,54,五、其他類——腺苷,作用于腺苷受體→激活I(lǐng)KACh; 抑制ICa(L) 主要用于治療折返性室上性心動過速 滅活快，需靜脈快速注射給藥,55,第五節(jié)　抗心律失常藥的不良反應(yīng),一、共同不良反應(yīng) 1.低血壓：用量過大或靜注過快，可因抑制心 血管系統(tǒng)而致血壓下降。 2.誘發(fā)心律失常：多見心動過緩、竇性停搏、 房室傳導(dǎo)阻滯。原有竇房結(jié)功

30、能低下或房室 傳導(dǎo)阻滯者尤易發(fā)生，以ⅠC類最多見。 3.誘發(fā)或加重心衰：本類藥多有負(fù)性肌力作用。,56,4.過敏：奎尼丁－皮疹、紫瘢、呼吸困難普魯卡因胺－皮疹、藥熱、粒細(xì)胞減少利多卡因－蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、支氣管痙攣普羅帕酮－淤積性肝損害5.胃腸刺激： 奎尼丁、普魯卡因胺、普羅帕酮、苯妥英鈉等口服可致惡心、嘔吐等，宜飯后服。,57,二、特殊不良反應(yīng) 1.奎尼?。航痣u納反應(yīng)，奎尼丁暈厥或猝死。

31、 2.普魯卡因胺：久用致紅斑狼瘡樣綜合征。 3.胺碘酮：肝炎、角膜褐色顆粒沉著、甲狀腺 功能失調(diào)、間質(zhì)性肺炎及肺纖維化。 4.利多卡因：中樞抑制、驚厥、呼吸抑制。 5.美西律：神經(jīng)癥狀－震顫、眩暈、共濟(jì)失調(diào)。,58,快速型心律失常的用藥原則及合理用藥,用藥原則先單獨(dú)用藥，然后聯(lián)合用藥以最小劑量取得最滿意的結(jié)果先考慮降低危險性，再考慮緩解癥狀充分注意藥物的副作用及致心律失常作

32、用（選用抗心律失常藥往往更側(cè)重于藥物所出現(xiàn)的不良反應(yīng)的耐受性，而非療效）,59,合理用藥,竇性心動過速：Ⅱ、Ⅳ房撲、房顫：轉(zhuǎn)律用ⅠA、Ⅲ 減慢心率用Ⅱ、Ⅳ 防止復(fù)發(fā)用奎尼丁陣發(fā)性室上性心動過速：急性發(fā)作首選維拉帕米 慢性或預(yù)防用強(qiáng)心甙、 Ⅲ室性早搏：首選ⅠA、Ⅲ心肌梗死急性期：利多卡因強(qiáng)心甙中毒：苯妥英鈉陣發(fā)性室性心動過速：轉(zhuǎn)律用ⅠA