抗心律失常藥2015下

1、抗心律失常藥Antiarrhythmic Drugs,彭 軍中南大學(xué)藥理學(xué)系,心律失常（cardiac arrhythmia）,定義： 心動頻率與節(jié)律的異常。,,,,分類,病因,,,偶發(fā)性：,病理性：,———藥物、手術(shù)等進行干預(yù)。,心臟本身因素： 冠心病，風(fēng)心病，心肌梗塞 非心臟因素： 電解質(zhì)紊亂，手術(shù)，麻醉藥物 基因突變：

2、 Q-T間期延長綜合癥：SCN5A基因、HERG基因、 KVLQT1 基因突變導(dǎo)致鈉、鉀通道功能異常，使心肌復(fù)極減慢， 引起Q-T延長。,,,———去除誘因，必要時少量服用鎮(zhèn)靜藥。,心律失常的藥物治療,心律失常發(fā)生的機制,主要授課內(nèi)容,,沖動起源,幾個基本概念,興奮性（excitability）： 心肌細胞受刺激后產(chǎn)生動作電位（AP）的能力，取決于靜息電位到閾電位水平及處于鈉

3、離子通道狀態(tài).,,有效不應(yīng)期（ERP）:,動作電位時程（APD）內(nèi)，從0相開始到能夠接受刺激再一次產(chǎn)生可擴布AP的時間.ERP取決于鈉通道的狀態(tài).,備用,,開放,,失活,,,傳導(dǎo)性（conductivity）：,,,膜電位值負得越多,備用狀態(tài)的鈉通道越多,0相上升速度快、振幅大，傳導(dǎo)速度就快,鈉通道激活后產(chǎn)生的電流越強,,,膜電位從負值向正值反轉(zhuǎn)越快、越強,傳導(dǎo)越快,興奮的細胞與鄰近細胞間電位差越大,,,“膜反應(yīng)性”,（指膜電位水平與0

4、相除極速度和幅度的關(guān)系，反映傳導(dǎo)速度）,自律性（automaticity）：,,4相自發(fā)性除極速率加快,最大舒張電位變小,閾電位下移,,根據(jù)0 相除極速度、幅度和傳導(dǎo)速度，分為： 快反應(yīng)電活動（起搏電流、Na+電流） ——心臟工作肌、傳導(dǎo)系統(tǒng)細胞 慢反應(yīng)電活動（Ca2+電流） ——竇房結(jié)、房室結(jié)細胞,快反應(yīng)性與慢反應(yīng)性電活動,,（心臟缺血缺氧、膜電位減小，快反應(yīng)

5、細胞可表現(xiàn)慢反應(yīng)電活動）,快反應(yīng)細胞速度為0.3～1m/s, pf 1~4m/s; 慢反應(yīng)細胞傳導(dǎo)慢（竇房結(jié)、 房室結(jié)為0.02～0.1 4m/s ），是傳導(dǎo)阻滯好發(fā)部位,,,（1）快反應(yīng)細胞電活動：包括心房肌、心室肌、 浦氏纖維。,非自律細胞—— 靜息電位,自律細胞 —— 4相坡度,特點： 靜息電位（resting potential , RP）大（-80～-95mV） 去極化由Na+內(nèi)流引

6、起，0相陡（上升速率快），傳導(dǎo)速度快 4期僅有離子交換，無電位變化（電位與RP相同）,非自律快反應(yīng)細胞（心肌細胞）電活動,,,靜息電位 - 90mv(心室肌) 動作電位 0相（快速除極）——Na+內(nèi)流 1相（快速復(fù)極期）——K+ 短暫外流 2相（緩慢復(fù)極）——Ca2+和Na+（少量）內(nèi)流，

7、 K+外流 3相（快速復(fù)極末期）——K+外流 4相（靜息期）,心室肌細胞AP的形成機制：,0期：刺激↓RP↓↓閾電位↓激活快Na+通道↓Na+再生式內(nèi)流↓Na+平衡電位（0期）,快Na+通道：-70mV激活，-55mV失活，持續(xù)1-２m

8、s，特異性強(只對Na+通透)，阻斷劑(河豚毒素)，激活劑(苯妥因鈉)。,,0期,按任意鍵顯示動畫2,1期：快Na+通道失活+激活I(lǐng)to通道↓K+一過性外流 ↓快速復(fù)極化（1期）,Ito通道：70年代認為Ito的離子成分為Cl-，現(xiàn)在認為Ito可被K+通道阻斷劑（四乙基胺、4-氨基吡啶）阻斷，Ito的離子成分為K+。,,1期,,Na+,,K+,按任意鍵顯示動畫2,2期：O期去極達-40mV時已激活慢Ca2+通道+

9、激活I(lǐng)K 通道↓Ca2+緩慢內(nèi)流 與K+外流處于平衡狀態(tài) ↓緩慢復(fù)極化（2期=平臺期）,慢Ca2+通道：激活與失活比Na+通道慢，特異性不高：Ca2+ （53%）、Na+（27%）、K+ （20%）都通透，阻斷劑：Mn2+和多種Ca2+阻斷劑（異搏定）。,,2期,,,Na+,K+,,Ca2+,,K+,按任意鍵顯示動畫2,,3期：慢Ca2+通道失活+IK 通道通透性↑↓K+再生式外流↓快速復(fù)極化至RP水平（3期）

10、,4期:因膜內(nèi)[Na+]和[Ca2+] 升高,而膜外[K+]升高→激活離子泵→泵出Na+和Ca2+,泵入K+→恢復(fù)正常離子分布。,3期,,Na+,K+,,,Ca2+,K+,,,K+,○,泵,按任意鍵顯示動畫2,○,泵,3期,Ion channels and AP,0,1,2,3,4,,反映內(nèi)向和外向電流之間的平衡。（去極與復(fù)極周期性變化）復(fù)極化電流：,心臟,自律快反應(yīng)細胞（蒲肯野細胞）APD中的主要電流（起搏離子流If通道）,,（2）

11、慢反應(yīng)電活動：包括竇房結(jié)、房室結(jié)和病變后的 快反應(yīng)細胞,特點： 靜息電位?。?40～-70mV）； 0相為慢Ca2 +內(nèi)流，上升速率緩慢，傳導(dǎo)速度慢4期不穩(wěn)定呈自發(fā)去極化（Ca2+內(nèi)流引起）,竇房結(jié)細胞APD中的參與電流,4相：If 激活，膜除極至-50mv,ICa 相繼被激活，引起AP。,Ik外流? ICa內(nèi)流?,,,http://sites.zqmc.net/tuozhan,沖動傳

12、導(dǎo)異常,沖動形成障礙,心律失常發(fā)生的機制,沖動形成障礙,,（1）自律性異常（正常自律機制改變、異常自律機制形成）： ① 竇房結(jié)功能降低或潛在起搏自律性增高 ② 非自律細胞（膜電位減小至-60mv以下）出現(xiàn)自律性： 工作肌細胞在缺血、缺氧下出現(xiàn)異常自律性,（2）后除極與觸發(fā)活動 * 后除極：動作電位中繼0相除極后發(fā)生的除極 特點：頻率快，振幅較小，膜電位不

13、穩(wěn)定，呈振蕩性波動， 引起觸發(fā)活動 * 觸發(fā)活動：由后除極所導(dǎo)致的異常沖動的發(fā)放，由前一個 沖動所觸發(fā) 早后除極：2、3相，異常動作電位顯著延長所致（Ca2+） 遲后除極：4相中（Na+內(nèi)流、Ca2+超載）,,,,,,（1）傳導(dǎo)障礙——傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯 （阿托品治療）（2）折返激動——一次

14、沖動下傳后，又可沿環(huán)行通 路返回并再次激動起源部位. 單次折返——期前收縮 連續(xù)折返——心動過速，撲動或顫動,,沖動傳導(dǎo)障礙,32,Mechanisms of Antiarrhythmias Drugs -折返,傳導(dǎo)系統(tǒng),,產(chǎn)生折返條件： 解剖或生理學(xué)環(huán)形通路（相鄰細胞ERP不均一）; 單向傳導(dǎo)阻滯. 回路傳導(dǎo)的時間足夠長，

15、折回的沖動落在原已興奮心 肌的不應(yīng)期之外.,34,Treatment of arrhythmias,1.Electrical devices: pacemakers (起搏器), cardioversion (心臟復(fù)律), defibrillators (除纖顫器)2.Electrical ablation of abnormal conduction pathways: catheter abla

16、tion (導(dǎo)管消融)3. Surgery (外科手術(shù))4. Antiarrhythmias Drugs (抗心律失常藥),心律失常的藥物治療,1．降低自律性,抗心律失常藥物的作用環(huán)節(jié),降低動作電位4相去極化斜率(?受體阻斷)提高動作電位的發(fā)生閾值(鈉、鈣通道阻滯)增大靜息電位絕對值(促進鉀外流，Ado, ACh)延長動作電位時程(鉀通道阻滯)等,2．減少后除極及觸發(fā)活動 早后除極 —鈣拮抗劑 遲后

17、除極 —鈣拮抗劑和鈉通道阻滯劑,3．消除折返,改變膜反應(yīng)性（傳導(dǎo)）,增加膜反應(yīng)性 加快傳導(dǎo)，取消單向傳導(dǎo)阻滯降低膜反應(yīng)性 單向傳導(dǎo)阻滯變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯,,（1） ERP絕對延長，即ERP、APD皆延長： 抑制3相鉀外流,絕對延長APD及ERP（奎尼丁、胺碘酮等）（2） 縮短APD>ERP(ERP相對延長，即 ERP/APD增加)： 促3相鉀外流；縮短APD和ERP，但A

18、PD縮短的比例大于ERP（利多卡因）（3） 鄰近細胞ERP趨向均一,相對/絕對延長ERP,自律性,傳導(dǎo)性,ERP,（一）Ⅰ類-鈉通道阻滯藥： Ⅰa類：適度阻滯鈉通道，奎尼丁，普魯卡因胺 Ⅰb類：輕度阻滯鈉通道，利多卡因，苯妥英鈉 Ⅰc類：重度阻滯鈉通道，氟卡尼，普羅帕酮,抗心律失常藥物的分類,（二）Ⅱ類-β腎上腺素受體阻斷藥：普萘洛爾（三）Ⅲ類-選擇性延長復(fù)極過程的藥物：

19、 延長APD及ERP，碘胺酮，索他洛爾（四）Ⅳ類-鈣拮抗劑：阻滯Ca2+內(nèi)流，維拉帕米，地爾硫卓（五）其它類：腺苷,42,,Ｉa類藥,1、奎尼丁與Na通道蛋白結(jié)合，阻滯Na+內(nèi)流： 　 ① 降低蒲肯野纖維自律性 　② 減慢心肌、蒲肯野纖維的傳導(dǎo)（抑制 0相Na+ 內(nèi)流，降低 0相 除極上升速度、幅度） 　 ③ 延長

20、ERP 2、抑制Ca2+內(nèi)流——降低竇房結(jié)自律性 3、阻滯K+通道，減少3相K+外流——延長APD和ERP 4、阻斷α受體和M受體——（靜注引起低血壓和心動過速；其抗膽 堿作用又可增加竇房結(jié)的自律性，加快房室結(jié)的傳導(dǎo)）,【作用原理】,奎尼丁（quinidine）1918, 生物堿（金雞納樹皮）,奎寧的右旋體,1、降低自律性2、減慢傳導(dǎo)速度3、延長不應(yīng)期4、影響植物神經(jīng)系統(tǒng),

21、【藥理作用】,主要作用于心房、心室和蒲氏纖維,口服吸收：迅速，生物利用度70%～80% 分布：心肌 > 血漿10～20倍 血漿蛋白結(jié)合率：80% 代謝：肝氧化（代謝產(chǎn)物3-羥基奎尼丁仍有活性） 排泄：腎原型10%～25% t1/2 ： 6 h 、心衰，肝腎疾病延長,【體內(nèi)過程】,【臨床應(yīng)用】 廣譜抗心律失常藥，可治療各種快

22、速型心律失常（心房 撲動，心房纖顫，室性和室上性心律失常等）。 1、預(yù)防和轉(zhuǎn)復(fù)心律 2、治療頻發(fā)性室上性和室性早博【不良反應(yīng)及注意事項】 1. 胃腸道反應(yīng)（多見于用藥早期） 2. 血管神經(jīng)性水腫 3. 金雞納反應(yīng) (chichonic reaction)： 耳鳴、耳聾、復(fù)視、甚至精神失常、譫妄、昏迷等。,4. 較為嚴重的心血管

23、毒性: 低血壓: 抑制心肌收縮力和α受體阻斷結(jié)果。 中毒引起心律失常 栓塞：心房纖顫轉(zhuǎn)為正常節(jié)律后，附壁血栓突然脫落所致5. 奎尼丁暈厥（syncopy)： 表現(xiàn)：突然出現(xiàn)意識喪失，伴有驚厥，出現(xiàn)陣發(fā)性室性心 動過速、室顫、心臟停搏。 原因：尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（torsades de pointes,Tdp) 搶救：靜滴異丙腎上腺素或注射阿托品；靜脈補鉀、補鎂；

24、 電復(fù)率治療。,48,與地高辛合用，使后者腎清除率降低而增加其血藥濃度。與雙香豆素、華法林合用，可競爭與血漿蛋白的結(jié)合，使后者抗凝血作用增強。肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代謝。,【藥物合用】,49,,Ib類藥,,Ib類藥－利多卡因 1、輕度阻Na+ ,促K+外流 2、縮短APD，相對延長ERP 3、選擇性作用于希-蒲纖維和心室肌 (用于室性心律失常）,50,體內(nèi)過程： 首過消除

25、明顯，生物利用度低，只能非腸道用藥。臨床應(yīng)用： 心臟毒性低，主要用于室性心律失常，如心臟手術(shù)、心導(dǎo)管術(shù)、急性心肌梗死或強心苷中毒所致的室性心動過速或心室纖顫。不良反應(yīng)： 可致頭昏、嗜睡等。眼球震顫是利多卡因毒性的早期信號。劑量過大可引起心率減慢、房室傳導(dǎo)阻滯和低血壓；Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯病人禁用。心衰、肝功不全者、兒童或老年人應(yīng)適當減量。,苯妥英鈉（phenytoin sodium）,【作用原理】1、與利多卡因相似，也僅作

26、用于希-浦系統(tǒng)2、阻斷Na+內(nèi)流 、促進K+外流 3、與強心苷競爭Na+-K+-ATP酶，抑制強心苷中毒所致的晚后除極 及觸發(fā)活動，消除傳導(dǎo)阻滯 【藥理作用】 1、相對延長ERP（使ERP/APD比增加）：2、降低自律性： 抑制浦氏纖維自律性； 抑制強心甙中毒的觸發(fā)活動； 大劑量抑制竇

27、房結(jié)自律性。3、傳導(dǎo)性： 低血K+、強心甙中毒、機械損傷時，小劑量苯妥英鈉明顯加快傳導(dǎo)。,【臨床應(yīng)用】 1、主要用于心肌梗死、心臟手術(shù)、心導(dǎo)管術(shù)等室性心律失常； 強心苷中毒所致的快速型心律失常首選藥； 心肌梗死急性期防室顫。 2、對房性早搏和室上性心動過速也有效。3、其它：抗癲癇、治療外周神經(jīng)痛?！倔w內(nèi)過程】 1、不口服：

28、 ① 首關(guān)消除（1/3入循環(huán)） ② 胃刺激（惡心、嘔吐） 2、靜注: T1/2約2h，作用時間短（20min） 3、肝代謝（全部）——嚴重肝功能不良慎用 4、急性心肌梗死產(chǎn)生耐受（與α1-酸性糖蛋白結(jié)合，游離藥物濃度下降）,美西律（Mexiletine）,1．化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用與利多卡因相似。2．特點： 口服有效，常用于維持利多卡因的療效，對室性

29、 心動過速有效率約50~60%，較持久（6~8h），對 利多卡因治療無效者可能有效。3．注意： 對重度心衰、心源性休克、緩慢型心律失常及心 內(nèi)傳導(dǎo)阻滯者忌用。,54,,Ic類藥,IC類藥物明顯阻滯鈉通道，顯著減慢0期除極速率,普羅帕酮 (propafenone, 心律平),【作用原理】1、阻斷Na+內(nèi)流； 2、阻斷β受體；抑制Ca++內(nèi)流【藥理作用】 1.自律性

30、 2.傳導(dǎo) 3. APD與ERP 4. ß受體、鈣通道阻斷作用,Ｉc類藥－明顯阻滯鈉通道（廣譜）,,,,【臨床應(yīng)用】 1. 室上性及室性早搏 2. 室上性及室性心動過速 3. 預(yù)激綜合癥伴心動過速或房顫【不良反應(yīng)】 傳導(dǎo)阻滯，竇房結(jié)功能不全，誘發(fā)心衰。,57,,共性： 阻斷β受體（對抗兒茶酚胺興奮作用）

31、阻滯鈉、鈣通道 阻滯起搏電流普萘洛爾 (propranolol)阿替洛爾 (atenolol):長效β1腎上腺素受體拮抗藥。艾司洛爾 (esmolol):短效β1腎上腺素受體拮抗藥。,Ⅱ類-β受體阻斷藥,普萘洛爾（propranolol ,心得安）,【作用原理】 1、β受體阻斷； 2、膜穩(wěn)定作用； 3、抑制Na+內(nèi)流。 【藥理作用】 1、自律性：竇房結(jié)、心房傳導(dǎo)纖維、蒲氏纖維

32、 2、傳導(dǎo)速度： 高濃度 膜穩(wěn)定作用；房室結(jié)、蒲氏纖維 3、不應(yīng)期：房室結(jié)ERP,,,,,,竇性心動過速(運動、交感興奮、甲亢、嗜鉻細胞瘤)——首選；陣發(fā)性室上性心動過速——部份有效房顫、房撲——可降低心室率，加強強心甙作用室性心動過速型心律失?！行Ъ毙孕募」Ｈ玛嚢l(fā)性室性心動過速與室顫——預(yù)防，使死亡率下降25%（用于該病但又無禁忌癥者）,肥厚型

33、心肌病——減少心律失常發(fā)生,【臨床應(yīng)用】,a.可致竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯，并可誘發(fā)心力 衰竭和哮喘、低血壓、精神壓抑、記憶力減退等。 b.長期應(yīng)用對脂質(zhì)代謝和糖代謝有不良影響，故血脂 異常、糖尿病患者應(yīng)慎用。 C.突然停藥可產(chǎn)生反跳現(xiàn)象。,【不良反應(yīng)】,61,,III類藥,62,共性： 又稱鉀通道阻滯藥，延長APD和ERP，對AP幅度和去極化速率影響小。 胺碘酮 amiodarone: 與甲狀

34、腺素結(jié)構(gòu)相似。 索他洛爾 sotalol 多非利特 dofetilide,III類 延長動作電位時程藥,,胺碘酮（amiodarone,安律酮）,【藥理作用】 顯著地抑制復(fù)極過程，即延長APD和ERP。1、自律性2、傳導(dǎo)速度 浦氏纖維和房室結(jié)的傳導(dǎo)速度3、APD、ERP,【作用原理】 1、阻斷K+ 、Na+通道。 2、抑制Ca++內(nèi)流。 3、 阻斷腎上腺素受體（α、β ）；直接擴張血管,,,,,,【臨床應(yīng)用】

35、 廣譜抗心律失常藥1、對心房纖顫、心房撲動和室上性心動過速效果最佳。 2、對室性早搏和心動過速也有效。,【不良反應(yīng)】 1.心血管反應(yīng)：低血壓、心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、室顫、心功 能不全； 2.角膜微粒沉積、皮膚對光敏感、肺纖維化； 3.肝臟損害、甲狀腺功能變化,【體內(nèi)過程】 1、口服吸收慢：6～8h達峰，生物利用度 30%～40% 2、與血漿蛋白結(jié)合率95

36、% 3、代謝排泄慢：t½數(shù)周，停藥可維持4～6周,65,索他洛爾 （sotalol）,選擇性阻滯IKr，非選擇性阻斷β受體。明顯↑APD及ERP, ↓竇房結(jié)及浦氏纖維自律性，↓房室傳導(dǎo)， 延長房室不應(yīng)期而中止折返?？诜湛?，無首過消除。用于室性、室上性心動過速及房顫。不良反應(yīng)較少，少數(shù)Q-T間期延長者可出現(xiàn)Tdp。,66,,IV類藥,Iv類 鈣通道阻滯藥,維拉帕米（verapamil）,【作用原理】

37、阻滯鈣通道, 抑制Ca++內(nèi)流【藥理作用】 1、自律性： 慢反應(yīng)細胞（竇房結(jié)、房室結(jié)）4相自動除極2、傳導(dǎo)： 慢反應(yīng)細胞3、有效不應(yīng)期： 慢反應(yīng)細胞 （延長鈣通道恢復(fù)開放所需時間）4、其他： 阻斷α受體、擴張冠狀動脈及外周血管。,,,,【臨床應(yīng)用】 1.陣發(fā)性室上性心動過速首選藥； 2. 對心房纖

38、顫僅 能減慢心室率，不能恢復(fù)竇性心律。,【慎用或禁用】 病竇綜合征，Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯， 心衰，心源性休克 —— 禁用 老年人、腎功能不良 —— 慎用,一、用藥原則 1. 去除心律失常的觸發(fā)因素(低氧、缺血、電解質(zhì)紊亂等） 2．明確治療目的（恢復(fù)并維持竇性心律；減少或取消異位節(jié)律；

39、 控制心室頻率，維持一定循環(huán)功能），合理用藥： ① 心律失常有明顯癥狀時用藥（避免不良反應(yīng)）　　 ② 先單用，后聯(lián)合用藥　　 ③ 以最小劑量取得滿意療效　　 ④ 先降低危險性，后緩解癥狀　　 ３．注意藥物的不良反應(yīng)及致心律失常作用,快速型心律失常的用藥原則及藥物選擇,,1、竇性心動過速：β受體阻斷藥或維拉帕米 2、房性早搏： β受體阻斷藥、維拉帕米、地爾硫卓、I類 3、心房

40、撲動、心房顫動： 轉(zhuǎn)律用奎尼丁（宜先用強心苷）、胺碘酮； 減慢心室率用β受體阻斷藥、維拉帕米、強心苷 4、陣發(fā)性室上性心動過速： 急性發(fā)作（維拉帕米、β受體阻斷藥、強心苷）； 慢性（強心苷、奎尼丁等） 5、室性早搏：普魯卡因胺、美西律、胺碘酮 心肌梗死急性期——利多卡因；強心苷中毒——苯妥英鈉 6、陣發(fā)性室性心動過速： 利多卡因、普

41、魯卡因胺、美西律、胺碘酮等 7、心室纖顫：利多卡因、普魯卡因胺,【藥物選擇】,,抗心律失常藥誘發(fā)新的心律失?；蚣又卦械男穆墒С?。原 因： 藥物影響心肌電生理 其他誘因： (心肌缺血、電解質(zhì)紊亂、肝腎功能不全、聯(lián)合用藥)防 治：去除誘因 用藥個體化 測定血藥濃度 動態(tài)心電圖監(jiān)測,抗心律失常藥物的致心律失常作用,小 結(jié),Pr