難治性腎病綜合征

1、難治性腎病綜合征,,內(nèi)容,概述什么是難治性腎病綜合征造成“難治”的原因難治性腎病綜合征治療進(jìn)展,腎病綜合征的分類和常見病因,MCD和MsPGN對(duì)激素的治療反應(yīng),激素敏感型激素依賴型激素抵抗型,激素敏感型,單次發(fā)病---迅速緩解如6周仍效果差，應(yīng)腎活檢復(fù)發(fā)不常復(fù)發(fā)頭6個(gè)月內(nèi)1次，1年內(nèi)＜3次經(jīng)常復(fù)發(fā)6個(gè)月內(nèi)≥2次，1年內(nèi)≥3次,激素依賴Steroid dependent,激素有效減量中復(fù)發(fā)停用激素2周內(nèi)復(fù)發(fā),激

2、素抵抗型,激素治療無效兒童：8周成人：12周FSGS：16周?根據(jù)病理類型決定進(jìn)一步治療,原發(fā)性腎病綜合征(臨床診斷),兒童及青少年,中、老年,單純性腎病綜合征,腎病綜合征伴腎炎綜合征,(P)規(guī)范化治療,有效8~12周后按規(guī)范撤藥,激素?zé)o效抵抗,激素依賴,穩(wěn)定,除外可逆因素,腎活檢,定期復(fù)查UP, BP, RF,腎活檢、臨床-病理確診,MCD輕系摸,MNFSGS,MPGN,激素和免疫抑制劑,,,,,,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,,,,,,,,,“難治”的可逆性誘因,有合并癥感染血栓栓塞合并癥蛋白質(zhì)代謝紊亂?急性腎衰竭治療方案糖皮質(zhì)激素應(yīng)用中的問題,感染,痤瘡局部治療為主：碘酒和酒精隱性感染口腔、肛周膿腫等：切開引流特發(fā)性腹膜炎壓痛（-），反跳痛（+），腹水WBC↑去除感染,合并癥及其治療1,腎病綜合征血栓栓塞,程蕙芳等。中華醫(yī)學(xué)雜志 1992；72（7）：416-419,合并癥及其治療2,腎靜脈血栓形成的分布,程蕙芳等

4、。中華醫(yī)學(xué)雜志 1992；72（7）：416-419,腎靜脈血栓形成的分布,二級(jí)以下分支血栓形成不影響激素的療效,蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良,機(jī)體抵抗力差蛋白結(jié)合物質(zhì)的丟失：如激素類甲狀腺激素：影響對(duì)激素的敏感性生長激素：長期缺乏可影響生長,合并癥及其治療3,急性腎衰竭,腎病綜合征合并特發(fā)性ARF腎前性氮質(zhì)血癥嚴(yán)重水腫血容量相對(duì)不足實(shí)際GFR小于50ml/min應(yīng)用利尿劑應(yīng)用ACEI和/或NSAID,合并癥及其治療4,利尿劑,噻

5、嗪類利尿劑，如氫氯噻嗪可降低腎小球?yàn)V過率（GFR）袢利尿劑不影響腎小球?yàn)V過率,進(jìn)一步降低有效血容量有效擴(kuò)容前提下使用,滲透性利尿劑,一過性提高血漿膠體滲透壓，回吸組織中水分腎小管內(nèi)液高滲，減少水、鈉重吸收常用不含鈉的低分子右旋糖酐和706代血漿分子量為2.5～4.5萬Da250ml 靜點(diǎn)，一般不超過每周2次隨后加用袢利尿劑可增強(qiáng)利尿效果少尿患者慎用可與腎小管TH蛋白形成管型，阻塞腎小管，誘發(fā)“滲透性腎病”，導(dǎo)致急性

6、腎衰竭,使用血漿制品注意事項(xiàng),輸入的蛋白多于24 ～48小時(shí)內(nèi)由尿中排出腎小球高濾過腎小管高代謝腎病綜合征應(yīng)慎用有心臟病者慎用 心力衰竭傳染疾病,,影響激素療效損害腎功能,,只用于頑固性水腫，其它利尿措施無效時(shí)使用,減少尿蛋白的藥物,持續(xù)大量蛋白尿影響腎功能腎小球高濾過加重腎小管-間質(zhì)損傷促進(jìn)腎小球硬化腎病綜合征不推薦首選ACEI降低腎小球內(nèi)壓可降低腎小球?yàn)V過率（特別是血容量不足、應(yīng)

7、用利尿劑和NSAID時(shí)）NSAID收縮入球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓,腎小球,包曼氏囊,入球小動(dòng)脈,出球小動(dòng)脈,,“難治”的可逆性誘因,有合并癥感染血栓栓塞合并癥蛋白質(zhì)代謝紊亂?急性腎衰竭治療方案糖皮質(zhì)激素應(yīng)用中的問題,糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的注意事項(xiàng),有效后撤藥過快療程不足足療程后撤藥過快嚴(yán)重水腫糖皮質(zhì)激素片劑不能有效吸收靜脈制劑：MP--40mg/d肝功能差強(qiáng)的松龍,臨床常用各種糖皮質(zhì)激素的特點(diǎn),*半衰期可因同時(shí)應(yīng)

8、用其它藥物而發(fā)生變化,聯(lián)合用藥對(duì)糖皮質(zhì)激素藥物代謝的影響,其他經(jīng)常使用的藥物?!,糖皮質(zhì)激素藥物代謝異常的處理,高清除、對(duì)激素?zé)o效、無明顯副作用停用干擾藥物而不是激素加量，不然達(dá)不到治療濃度聯(lián)合應(yīng)用癲癇藥物，MP→強(qiáng)的松（龍）分次服藥長效制劑,腎病綜合征，大量蛋白尿狀態(tài)下，聯(lián)合應(yīng)用ACEI、利尿劑和/或NSAID可引起腎前性氮質(zhì)血癥，對(duì)激素不敏感,去除誘因,繼續(xù)腎病綜合征的免疫抑制治療,,,,有效,難治,,難治性腎病綜合征的治療

9、（MCD和MsPGN）,糖皮質(zhì)激素細(xì)胞毒藥物環(huán)磷酰胺環(huán)孢素AFK506嗎替麥考酚酯來氟咪特,原發(fā)性腎病綜合征(臨床診斷),兒童及青少年,中、老年,單純性腎病綜合征,腎病綜合征伴腎炎綜合征,(P)規(guī)范化治療,有效8~12周后按規(guī)范撤藥,激素?zé)o效抵抗,激素依賴,穩(wěn)定,除外可逆因素,腎活檢,定期復(fù)查UP, BP, RF,腎活檢、臨床-病理確診,MCD輕系摸,MNFSGS,MPGN,激素和免疫抑制劑,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,應(yīng)用強(qiáng)的松治療的方案,起始足量1mg/kg·d口服8～12周，一般40 ～60mg/d慢減足量治療后每2周左右減10%。20mg/d后更慢長期以最小有效劑量（10mg/d）維持半年左右,細(xì)胞毒及免疫抑制劑作用機(jī)理,烷化劑 B淋巴細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞,MMF,環(huán)孢素AFK50

11、6,,,,,,,,,DNA和RNA從頭合成,LEF,,體細(xì)胞,calcineurin,環(huán)磷酰胺（CTX）,原理腎臟排泄（95%）用法：用于原發(fā)和繼發(fā)性腎臟病1-2mg/kg/d，Bid0. 5-1.0g/m2BSA, iv Ccr<30ml/min，0. 5g/m2BSA,肝臟,羥化酶,CTX,丙烯醛,,結(jié)合DNA,,磷酸酰胺氮芥,,膀胱毒性,,轉(zhuǎn)錄和翻譯,瘤可寧（苯丁酸氮芥）,原理國外治療難治性腎病綜合征

12、有效本科用于治療MN效果差可維持用藥劑量：0.1-0.2mg/kg/d,瘤可寧,,苯乙酸氮芥,結(jié)合DNA,,轉(zhuǎn)錄和翻譯,,CTX和瘤可寧臨床應(yīng)用的注意事項(xiàng),胃腸道癥狀較常見性腺抑制與累計(jì)劑量和年齡相關(guān)骨髓抑植，血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生率↑監(jiān)測血常規(guī)肝損害監(jiān)測肝功能CTX：出血性膀胱炎/膀胱腫瘤充分水化2-巰基乙烷硫酸鹽（MESNA）: 中和丙烯醛，劑量為CTX的20%終生監(jiān)測尿常規(guī),Immunophilin (親免素

13、) 結(jié)合劑,Immunophilin—可結(jié)合一系列免疫抑制劑環(huán)孢素A（CsA）普樂可復(fù)（ FK506, tacrolimus）雷帕霉素（rapamycin, sirolimus）,Immunophilins,Cyclophilins：結(jié)合CsAFK506 結(jié)合蛋白（FKBPs)結(jié)合FK506和雷帕霉素Parvulins,Calcineurin（鈣調(diào)磷酸酶）,CsA/cyclophilin和FK506/FKBPs的靶點(diǎn)Cs

14、A和FK506屬于Calcineurin抑制劑,,Calcineurin,CsA/CyPFK506/KFBPs,,-,,,TCR,,Src, Syk, Adaptors,,PLC?,,Ca 2+,,,,,NFAT,MEF2,NF?B,T-cell activation,,,,,,,Cytokine gene transcription,CsA和FK506的特點(diǎn)比較,CyclosporineCyclic undecapeptideB

15、inds cyclophilinsDoes not bind FKBPsInhibitor of calcineurin phosphatase activityInhibitor of cyclophilin rotamase activityRegulate gene transcription,TacrolimusMacrolide antibioticBinds FKBPsDoes not bind cycloph

16、ilinsInhibitor of calcineurin phosphatase activityInhibitor of FKBP rotamase activityRegulate gene transcription,環(huán)孢素,二線藥物用于難治性腎病綜合征用法5mg/kg·d，分2次口服血濃度谷值100-200ng/ml2-3個(gè)月后緩慢減量共服半年左右,副作用腎毒性肝毒性高血壓高尿酸多毛牙齦

17、增生價(jià)格昂貴,CyA的腎毒性,血管損傷（內(nèi)皮細(xì)胞損傷）血管收縮（腎素產(chǎn)生、釋放增多） 系統(tǒng)性高血壓腎內(nèi)血管收縮腎臟低灌注、低濾過慢性CsA腎病,,,,PTC,間質(zhì)成纖維細(xì)胞,CyA,,,+,+,,↑TGFβ,,,Tubulotoxicity,,間質(zhì)纖維化,↑Collagen Synthesis,↑MMP Activity,ACEI,,,-,↑IGF-I,,,,-,FK506,已經(jīng)

18、應(yīng)用于器官移植系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎國內(nèi)多家臨床觀察難治性腎病綜合征北大醫(yī)院已經(jīng)啟動(dòng)膜性腎病的臨床觀察,FK506治療狼瘡腎炎的初步觀察,5例彌漫增殖性狼瘡腎炎FK506開始劑量3mg/d，治療量2-6mg/d 維持藥物全血濃度（2-15ng/ml）強(qiáng)的松初始劑量1mg/kg.d，4-6周減量，6個(gè)月減至10mg/d-15mg/d觀察6個(gè)月,劉玉春等。中國實(shí)用內(nèi)科 2004,療效及安全性,2例完全緩解，3例部分緩

19、解SLEDAI：18±1.22下降為4±2.83血清白蛋白全部恢復(fù)正常：早尿蛋白均下降50%以上，4例血尿轉(zhuǎn)陰。腎功能恢復(fù)或保持正常4例重復(fù)腎活檢，AI由15.25±4.92顯著下降為3.25±1.71副作用：3例ALT升高、2例出現(xiàn)胃腸道癥狀、2例血糖升高、1例肺部感染，均為一過性。,劉玉春等。中國實(shí)用內(nèi)科 2004,治療前后腎臟病理的變化（6月）,治療前,治療前,治療后,嗎替麥考酚

20、酯（MMF）,免疫抑制劑，二線用藥選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞近期短期治療腎病綜合征的初步經(jīng)驗(yàn)對(duì)于激素依賴型、激素抵抗型有效可使激素順利撤下副作用可耐受價(jià)格昂貴,嗎替麥考酚酯（MMF）,高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑,作用機(jī)理,MMF,MPA,,,IMPDH,,De novo purine synthesis,-,-,MMF聯(lián)合激素治療輕微病變,趙明輝等

21、 中華醫(yī)學(xué)雜志 2001；81（9）：528-531Zhao et al. Nephrology 2003;8(3)105-109,18例輕微病變患者的起效時(shí)間,趙明輝等 中華醫(yī)學(xué)雜志 2001；81（9）：528-531Zhao et al. Nephrology 2003;8(3)105-109,MMF聯(lián)合激素治療膜性腎病,趙明輝等 中華醫(yī)學(xué)雜志 2001；81（9）：528-531,12/18例膜性腎病患者的起效時(shí)間,趙明輝等

22、 中華醫(yī)學(xué)雜志 2001；81（9）：528-531,MMF聯(lián)合激素治療FSGS和MPGN,趙明輝等 中華醫(yī)學(xué)雜志 2001；81（9）：528-531,不能耐受的副作用,血紅蛋白下降1人在第四周退出觀察Hb由11.1g/dl 降至 8.9dl停用MMF后Hb在1 周內(nèi)恢復(fù)至 14.0g/dl,結(jié) 論,MMF是一種治療原發(fā)性腎病綜合征較為安全、有效的免疫抑制劑（半年的經(jīng)驗(yàn)）非首選，二線用藥,46例活檢證實(shí)原發(fā)性腎小球病接受MM

23、F作為附加治療或主要治療≥3月對(duì)治療開始及結(jié)束時(shí)中位數(shù)UP/C及Scr進(jìn)行比較 UP/C從4.7(range＜0.1,20.3) 1.1(＜0.1,14.3;P＜0.001) Scr 1.3 1.2mg/dl(NS) Salb 3.4 4.1g/L(P＜0.001) Schol 270 220mg

24、/dl(P＜0.001),,Choimc …… and Briggs WA. Kidney Int 2002,,,,,MCD 5/6激素依賴患者激素被撤除 MN 17例中位數(shù)UP/C從7.3（0.1，18.5） 1.5（＜0.1，14.3）P=0.001 Scr無明顯改變結(jié)論：經(jīng)驗(yàn)性MMF治療在大多數(shù)原發(fā)性腎小球病耐受良好并達(dá)到撤除激素，改善NS和穩(wěn)定腎功能的目的。,,

25、,Choimc …… and Briggs WA. Kidney Int 2002,,來氟米特（LEF）作用機(jī)理,抑制嘧啶的從頭合成途徑抑制酪酸激酶的活性抑制NFkB的激活,,LEF,A77 1726,,,二氫乳清酸脫氫酶DHODH,,De novo pyrimidine synthesis,-,來氟米特的臨床應(yīng)用,長期應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎已經(jīng)應(yīng)用于器官移植已經(jīng)用于原發(fā)性腎小球病已經(jīng)應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎正在進(jìn)行全

26、國多中心對(duì)照研究,原發(fā)性腎病綜合癥,臨床觀察和開放、前瞻、對(duì)照研究減少尿蛋白，提高血清白蛋白水平緩解時(shí)間多數(shù)在12周內(nèi)與MMF相比療效無顯著性差異（P>0.05）不良反應(yīng)輕微，病人耐受性好病理類型混雜,余榮杰等。重慶醫(yī)學(xué) 2003婁探奇等。中華內(nèi)科雜志 2003,原發(fā)性腎病綜合征(臨床診斷),兒童及青少年,中、老年,單純性腎病綜合征,腎病綜合征伴腎炎綜合征,(P)規(guī)范化治療,有效8~12周后按規(guī)范撤藥,激素?zé)o效