小細(xì)胞肺癌一線化療

1、小 細(xì) 胞 肺 癌的一線化療First-line chemotherapy for small cell lung cancer (SCLC),,2,內(nèi)容提要,概述流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)分期治療,3,概述,小細(xì)胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）約占肺癌的15% 惡性程度高倍增時(shí)間短轉(zhuǎn)移早且廣泛對(duì)化療、放療敏感且初治緩解率高極易發(fā)生繼發(fā)性耐藥且容易復(fù)發(fā),4,流行病學(xué),,,SCLC發(fā)生

2、率,1986年：17%,2002年：13%,2002年：50%,1973年：28%,女性SCLC發(fā)生率,The surveillance, epidemiologic, and end results database (United States, 1970 to 2006),5,發(fā)病機(jī)制,SCLC的分子發(fā)病機(jī)制研究劇多染色體異常多個(gè)染色體位點(diǎn)基因缺失，這些位點(diǎn)是一系列抑癌基因的基因座超過(guò)98%的SCLC存在端粒酶RNA亞基與端

3、粒酶活性的上調(diào)抑癌基因異常約90%的SCLC中存在p53失活性突變，40%-70%的SCLC中存在異常p53蛋白表達(dá)在超過(guò)90%的SCLC患者可見(jiàn)Rb的完全缺失或者突變無(wú)受體癌基因75%-95%的SCLC中存在Bcl-2的上調(diào)18%-31%的SCLC中可見(jiàn)MYC的激活信號(hào)通路 磷酸次黃嘌呤核苷酸3-激酶/AKT/mTOR途徑受體酪氨酸激酶和生長(zhǎng)因子細(xì)胞內(nèi)分子伴侶 細(xì)胞表面標(biāo)志物 進(jìn)化通路……,6,臨床表現(xiàn),小細(xì)

4、胞肺癌早期可無(wú)癥狀，診斷時(shí)最常見(jiàn)的癥狀為乏力（80%）、咳嗽（70%）、氣短（60%）、體重下降（55%）、疼痛（40-50%）、咯血（25%）。由原發(fā)腫瘤引起的癥狀和體征 咳嗽、咯血、胸悶、氣短 腫瘤在胸腔內(nèi)擴(kuò)展所致的癥狀和體征 胸痛、上腔靜脈綜合征、咽下困難、嗆咳、聲音嘶啞、霍納綜合征、肺部感染腫瘤肺外轉(zhuǎn)移引起的癥狀體征轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、胸膜、骨、腦、心包、腎上腺及肝臟等腫瘤肺外表現(xiàn)及全身癥狀類癌綜合征、癌腫伴肌無(wú)力綜合

5、征 、抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征、肥大性肺性骨關(guān)節(jié)病、庫(kù)欣綜合征,7,分期,美國(guó)退伍軍人醫(yī)院肺癌研究小組 (Veterans’ Affairs Lung Study Group， VALSG) 制定的SCLC分期系統(tǒng)國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì) (International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC)制定的TNM分期系統(tǒng)(T: Primary Tumor, N: Regional

6、Lymph Nodes, M: Distant Metastasis),8,9,10,治療,,,,,,,綜合治療,放射治療,手術(shù)治療,化學(xué)治療,手術(shù)治療StageⅠ(＜5%)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)評(píng)估后考慮 手術(shù)治療StageⅣ必要時(shí)手術(shù)，旨在緩解癥狀、支撐氣道及減輕瘤負(fù)荷,放射治療適用于各期SCLC的治療與化療聯(lián)合用于SCLC根治性及姑息性治療,化學(xué)治療LS-SCLC -------- RR:80%-90%；CR:50%-60%; MS

7、D:14-20M.ES-SCLC -------- RR:60%-80%；CR:15%-20%; MSD:8-13M.,RR: response rates; CR: complete responses ; MSD: median survival durations,11,活性化療藥物,,順鉑、卡鉑,依托泊苷、替尼泊苷、伊立替康、拓?fù)涮婵?異環(huán)磷酰胺、磷酰胺,多柔比星、表柔比星、氨柔比星,紫杉醇，多西他賽，長(zhǎng)春新堿,鉑化合物類

8、,拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑,烷化劑類,抗生素類,抗微管類,以下化療藥物對(duì)于SCLC有很強(qiáng)的活性,12,一線化療,Platinum-based combinations——Cisplatin plus Etoposide,13,一線化療,Platinum-based combinations——Cisplatin plus Etoposide,14,一線化療,Platinum-based combinations——Carboplatin plu

9、s Etoposide,15,一線化療,Platinum-based combinations——Carboplatin plus Etoposide,16,一線化療,17,一線化療,,,,,,Cisplatin versus carboplatin,LS-SCLC： Cisplatin plus EtoposideHigher Response Rate,美國(guó)臨床醫(yī)師,ES-SCLC ：Carboplatin plus Etopo

10、sideBetter toxicity profile,Overall Response Rate Cisplatin v.s. carboplatin隨機(jī)臨床研究(35樣本，1項(xiàng))： 64% v.s. 50%隨機(jī)臨床研究(大樣本，4項(xiàng))： 67% v.s.

11、 66%,18,一線化療,,,,,,,,,Cisplatin,Carboplatin,胃腸道副反應(yīng)：惡心、嘔吐血液系統(tǒng)副反應(yīng)：骨髓抑制腎功能損傷聽力損傷10% to 30% 大劑量使用時(shí)需水化和利尿，病患順應(yīng)性低,Cisplatin versus carboplatin——Toxicity,胃腸道副反應(yīng)較輕腎毒性較低無(wú)需水化和利尿，病患順應(yīng)性高血液副反應(yīng)較多：貧血、白細(xì)胞減少、嗜中性白血球減少癥、血小板減少，但出

12、血及其并發(fā)癥較少見(jiàn),19,一線化療,Platinum plus Camptothecin regimens for ES-SCLCEtoposide versus Irenotecan,三項(xiàng)大樣本的隨機(jī)臨床研究(非日本)均沒(méi)有得到Irenotecan療效優(yōu)于Etoposide的結(jié)果Carboplatin 劑量為AUC 5且Etoposide給藥途徑為IV的隨機(jī)臨床研究亦沒(méi)有得到Irenotecan療效優(yōu)于Etoposide的結(jié)果3

13、/4級(jí)嗜中性白血球減少癥： Etoposide v.s. Irenotecan 92% v.s. 65%3/4級(jí)腹瀉： Etoposide v.s. Irenotecan 0 v.s. 17%,20,一線化療,Cisplatin plus Epirubicin regimen for LS-SCLC & ES-SCLCEtoposide versus Epirubicin,血液毒性(3~4級(jí)嗜中性白血球減少癥)

14、 ：Etoposide v.s. Epirubicin 57% v.s. 42%每周期僅進(jìn)行1天化療，病人順應(yīng)性提高,21,一線化療,,,,Paclitaxel plus PE,Ifosfamide plus PE,Cyclophosphamide & Epirubicin  plus PE,LS-SCLC：無(wú)直接比較Paclitaxel plus PE和PE的隨機(jī)臨床研究 ES-SCLC：Paclitaxel

15、 plus PE和PE療效無(wú)明顯差異,Three or Four Drugs Combinations,一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究 (171樣本)證明Ifosfamide plus PE療效優(yōu)于PE另一項(xiàng)小樣本研究未得到相同結(jié)論,Median survival(months)：PE v.s. four drugs 9.3 v.s. 10.5Response Rate: PE v.s. four drugs 61% v.s. 77%,PE

16、: Platinum plus Etoposide Regimen,22,特殊人群（老年患者）用藥,,23,特殊人群（老年患者）用藥,,24,主要參考文獻(xiàn),Anthony Elias. Pathobiology and staging of small cell carcinoma of the lung. UpToDate Oct 2012. Available at: Karen Kelly. First-line chemoth

17、erapy for small cell lung cancer. UpToDate Oct 2012. Available at:Okamoto H, Watanabe K, Kunikane H, et al. Randomized phase III trial of carboplatin(C) plus etoposide (E) vs. split doses of cisplatin (P) plus etoposide