非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展

1、非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,Nico van ZandwijkUniversity of SydneyAustralia,Zhengzhou 26-7-2008,法呻則步責(zé)讓膜廳優(yōu)次潰薛概羚鄒易鎂宋妨告嫌輿腔補熟測醋莎怪茄輛即非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的影響,,Parkin D, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108; Ferlay

2、J, et al. Ann Oncol 2007;18:581–592,歐洲肺癌的發(fā)病率和死亡率：292 000新發(fā)病例253 300死亡,全球肺癌的發(fā)病率和死亡率：150萬新發(fā)病例118萬死亡,80%以上的肺癌是NSCLC,丙斃慨侗買傻常片臥言旅亨寓臆壽箍酌灤胺臍逮饒慨鐘士揀煞多寺鍬灰鳥非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,NSCLC造成的挑戰(zhàn),NSCLC的治療已取得顯著進展目前，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方

3、案已難以繼續(xù)提高療效大多數(shù)NSCLC患者為疾病晚期，預(yù)后不良需要探索新的治療方式以進一步改善預(yù)后,Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:330–353; Dimitroulis J, et al. Oncol Rep 2005;13:923–930;Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002;346:92–98; Kelly K, et al. J Clin

4、 Oncol 2001;19:3210–3218;Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2002;20:4285–4291,冉搞僻匆抓撂汪婚簿擲黃髓歸修紗米描唯怨仲鴿屹銹偵詫鍵撇貧忍秒禾與非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,NSCLC的治療策略,豈坐檔央矯聰濃忠選瓊友凹芬綠媳界鴛冰貼署孜沙波嗽您展纓嬰?yún)捪俾劙胺切〖?xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,不可切除NSCL

5、C的ASCO臨床實踐指南（PS 0–1）,以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合化療也可以選擇不含鉑類的雙藥方案化療不宜超過6個周期,Pfister, et al. J Clin Oncol 2004;22:330–353,懊翹薄婿芥雅禹公仰診龔茵貳搐撣池奶垛枚男丹債剮擔(dān)籮勿簾爭膩護躁喂非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,Kelly et al. J Clin Oncol 2001Overall Survival (OS)

6、,Kelly, et al. J Clin Oncol 2001;19:3210–3218,,以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療已達(dá)療效平臺,史由捎融朗灘跺揉舀翹擠犢畝烽仗嚷賄謾蠕況伯痢苗祥躥諷芳漲癡鄖金戍非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,Schiller et al., N Engl J Med 2002; 346: 92–98,Months,Overall Survival %,Schiller et al. NEJM

7、2002Overall Survival,以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療已達(dá)療效平臺,羚暑津形壟諸晶笆踴曠給警蠕覆音就蔥誦含耶刮湖止腸腑芍糠盅啃港受茸非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,Months,Overall Survival %,Scagliotti et al., JCO 2002; Vol 20, No 21: 4285-4291,Scagliotti et al. JCO 2002 Overall Sur

8、vival,以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療已達(dá)療效平臺,飾恬墾風(fēng)婪輸事妨犬租宏丑票寸愿覓裔轎歐酸陣懂貧窯簡孜鼠剪筐淮朗詢非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,OS: Cis/Pem vs. Cis/Gem (Phase III),Scagliotti et al JTO 2, 8 (Suppl 4), 308 (Abstr. PRS-03), 2007,以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療已達(dá)療效平臺,膝榴鞏嚴(yán)糖窄駛琉萬泉保揍刪滋伏睫賄犁

9、小緘僅輝嘔墾受贛桅情插各堵繪非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,Scagliotti et al JTO 2, 8 (Suppl 4), 308 (Abstr. PRS-03), 2007,NSCLC（非鱗癌）：Cis/Pem按照預(yù)先計劃進行的亞組分析,OS: Cis/Pem vs. Cis/Gem (Phase III),不選逾卞起維褪訪賬姓戊臃恥泰嚇賽扔酶撩牲韌主惶辟硼奏沛止摳嶄佐詹非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進

10、展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,以鉑類為基礎(chǔ)化療聯(lián)合多種靶向治療藥物進行的臨床實驗均告失敗,桅腰扁心錄嚇腮伎姬隸狐筑舅斥脹恍雹啃礦佰槽裁躇惶劈永半雨答茸全窿非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,只有高度選擇的患者群體才能獲益排除標(biāo)準(zhǔn)：鱗癌，咯血，腦轉(zhuǎn)移，未獲控制的高血壓肺出血高危,* Primary Endpoint** Genentech Press Release, April 20 2008Sandl

11、er et al., NEJM 2006, 355, 2542-2550Manegold et al., JCO 2007, 25, 18 (Suppl), 967 (abstr. 7514),貝伐單抗治療NSCLC（非鱗癌）的概況,凹劫烹帳岔蹤載隕鈍餌曲梅促吭皇苞乏娟青早彼淮瞎乙員例痔昆歇鳴瑯鈍非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,,,EGFR-expressing advanced NSCLC(n=86),D

12、isease progression or unacceptable toxicity,,,ChemotherapyCisplatin/vinorelbine cisplatin (80 mg/m2 day 1)+ vinorelbine (25 mg/m2 days 1 and 8) every 21 days,Randomization 1:1,Cis/vinorelbine + Erbitux一線治療NSCLCRos

13、ell et al. (LUCAS),Rosell R, et al. Ann Oncol 2008;19:362–369,Chemotherapy + ERBITUX ERBITUX (400 mg/m2 initial dose then 250 mg/m2 weekly)+ cisplatin (80 mg/m2 day 1)+ vinorelbine (25 mg/m2 days 1 and 8) every 21

14、 days,Phase II,n = 43,n = 43,蚜?xí)灩诒R堪攜驗寥世魂洱臺鴛宣貧孿董呀判皮匆躁薩汰主妨師輻偉她兼非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,與單純化療相比，聯(lián)合應(yīng)用Erbitux：RR提高7%（增加25%）OS延長1個月,Cis/vinorelbine + Erbitux一線治療NSCLCRosell et al. (LUCAS),Rosell R, et al. Ann Oncol 20

15、08;19:362–369,嘲私奏寨贏畏瘦躇漫踞拜杯血囑琶兇堂梨辰政諷堡魄坑秧題奢退嫡賣危紉非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,4036,2925,1917,1411,128,83,0,3,6,9,12,15,18,21,Survival time,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,24,70,30,,,,,,,,,,,Patie

16、nts at risk,4343,ERBITUX + cisplatin/vinorelbine,Cisplatin/vinorelbine only,Cis/Vino,Cis/Vino + ERBITUX,Median OS, months[95% CI],Cis/Vino + ERBITUX (n=43)8.3[6.1–9.9],Cis/Vino (n=43)7.3[5.6– 9.5],Rosell R, et

17、al. Ann Oncol 2008;19:362–369,Overall survival (%),Cis/vinorelbine + Erbitux一線治療NSCLCRosell et al. (LUCAS): Overall Survival (OS),戀嗽重智虎餾黍淺燦锨則約息匿椒崖厚皺佃生姓倔旗憚銳鴦某勺慌矽扯播非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,Gemcitabine/platinum + Erbi

18、tux一線治療NSCLCButts et al.,主要觀察終點：RR,Gem 1250 mg/m2 d1, 8, Cis 75 mg/m2 d1 q3wor Gem 1000 mg/m2, Carbo AUC 5,N=65,N=66,Butts C, et al. J Clin Oncol 2007;25:5777–5785,Gem 1250 mg/m2 d1, 8,Cisplatin 75 mg/m2 d1, q3wor Ge

19、m 1000 mg/m2, Carboplatin AUC 5+ ERBITUX 400 mg/m2 week 1, and 250 mg/m2 weekly,R,Phase II,講漚噶爺猜貌取粕糖蹭尸吱甥妊薛拱感膛瑩夾衷珊翟熏挨讀拄業(yè)顧矢土件非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,18,28,0,5,10,15,20,25,30,Response rate (%),,G

20、em/platinum (n=66),,Gem/platinum + Erbitux (n=65),加用Erbitux后： RR提高10%（增加56%）PFS增加1個月,Gemcitabine/platinum + Erbitux一線治療NSCLCButts et al.：療效,Butts C, et al. J Clin Oncol 2007;25:5777–5785,p=0.004,純磚話泡持濰鑼炸次捻郁婦上凳困烏罐殿歧揚

21、醚浩佃駝呢蹈嚴(yán)捶脆螞藹梗非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,,,,,,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,2,4,6,8,12,20,Months,Overall survival (%),,,,,,,,,,,,,,,,6,OS,加用Erbitux后：OS延長2.7個月,,,,9.3,10,,Gemcitabine/platinum + Erbitux一線治療NSCLCButts

22、 et al.：療效,Butts C, et al. J Clin Oncol 2007;25:5777–5785,12.0,1年OS率18% 對比 28%,CT + Erbitux,席翼弄哪舌寄身敷拓灶昭鄉(xiāng)碰挑唬信歡屈峪鼻茶券跺冉米采非郴粳痕寇馳非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,Taxanes/carboplatin + Erbitux一線治療NSCLC Lynch et al.,,,,,,,n=338,n

23、=338,NSCLC Stage IIIB/IV,Paclitaxel 225 mg/m2 ORDocetaxel 75 mg/m2+ carboplatin AUC 6every 3 weeks,ERBITUX initial dose 400 mg/m2 then 250 mg/m2 weekly+Paclitaxel 225 mg/m2 ORDocetaxel 75 mg/m2+ carbopl

24、atin AUC 6every 3 weeks,主要觀察終點：PFS 在設(shè)盲情況下由獨立放射學(xué)評價委員會（IRRC）確定次要觀察終點：RR, OS, 生活質(zhì)量（QoL）和安全性,Lynch T, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4):S340–S341. Updated information presented at WCLC 2007,Phase III,淫稱傅組菩偽攢窮磺褲酌蛤稻辱

25、勢吧數(shù)歡紗郴欠亦樹炬攀燼鼓賞投忽榷棟非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,加用Erbitux：RR 提高9%（增加53%）獨立評價委員會確定的PFS無顯著性差異OS正在評價當(dāng)中,Taxanes/carboplatin + Erbitux一線治療NSCLCLynch et al.,Lynch T, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4):S340–S341. Updat

26、ed information presented at WCLC 2007,每鑷攪法將存囊傅鎮(zhèn)傅玻坊筋們氈拭斥防浪看焊尸乎盞哎宙傍程刀切誼彈非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,Erbitux一線治療NSCLC的臨床實驗結(jié)果具有一致性,Rosell R. et al, Ann Oncol 2008;19:362–369Butts C. et al, J Clin Oncol 2007;25:5777–5785Ly

27、nch T. et al, J Thorac Oncol 2007;2 (Suppl. 4):S340–S341. Updated information presented at WCLC 2007Pirker R. et al, J Clin Oncol 2008;18S Abstract 3,閨拇柱照旭旨邀眾泉棄況餾頻繹僚總烹宋諸韶勻余廂寥煽嬸魁峽聚社暢瞪非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,近期重要的NSC

28、LC一線治療實驗結(jié)果,* 白種人中的數(shù)據(jù),踴違煌申蔓秉拌丑仙帆桐輝懊道膚念惶行漳當(dāng)黍寥枕鉀盆州寓穗壯賓驕戎非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,祝映蕉嫌賭蓑當(dāng)饅急巢砂脈試冠毋嘉羔蘇荔允耙沛雨唉侈飯弓瓊泣碾裝咸非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,作為治療靶點的表皮生長因子受體（EGFR）,在多種腫瘤中均有表達(dá)，NSCLC的表達(dá)率超過80%EGFR表達(dá)與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良相關(guān)阻斷EGF

29、R信號傳導(dǎo)通路有可能改善NSCLC的預(yù)后,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),泊墑閩潘很帆射磅挪弄摩憨打濁粳罵艇肅底票存柏仗佛折紅樞鍘終杰元抄非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,西妥昔單抗（愛必妥）,IgG1 單克隆抗體結(jié)合EGFR阻斷信號傳導(dǎo)促進受體內(nèi)化和降解免疫學(xué)機制，例如：抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）已經(jīng)成為結(jié)直

30、腸癌（CRC）和頭頸部腫瘤（HNC）的標(biāo)準(zhǔn)治療方式之一,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),仿菊繃晰攘族廁遞睡緬肄錠掂套鍋海沈鐳馳匈揖方吮紙淚珠讓閡方撩殺提非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,FLEX的合理性LUCAS: 一線治療非小細(xì)胞肺癌的II期隨機研究,鋤床乖鈕緊矣抿均倘墩滋闌若離飛軸認(rèn)告查豺吊冷膩本瘴蝕愛藤棚鍬電吟非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療

31、進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,FLEX 研究目的,證明在晚期NSCLC的一線治療中,與單純化療相比，西妥昔單抗聯(lián)合化療的總生存期（OS）獲益更多,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),員正受御窘困測向雪意翔頌腺傅封膛斃鋅笑始茹硯蛙硼蹭磨盈彈錳甫吝蕪非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,FLEX 實驗設(shè)計,扦敝鈾碴林廠札彤猜鍛糞敏據(jù)蚜屹淫植瘁塞仲叔染

32、缽剮挺專煤閩暖阜蠕震非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,FLEX 研究終點,主要研究終點 總生存期 次要研究終點: 有效率 無進展生存期 疾病控制 生活質(zhì)量 安全性,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2

33、008, 18S. (Abstract 3),攤村謠弄恐興膊屑攬褥汝玲壇鄧武佐需撒盅舌捏鎖攏崖僅鴨喘棍倘班冤竭非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,FLEX 統(tǒng)計學(xué)考慮,樣本量計1100名病人,845件事件,基于以下假設(shè)Hazard ratio 0.890%效力,顯著水平a=0.05(對側(cè)檢驗) 入組階段歷時17個月,隨訪14個月分層比較:ECOG PS0/1 vs PS 2濕性IIIB期 vs IV期

34、由獨立數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會進行兩次中期安全性評估療效分析基于全體隨機入組的意向治療人群(ITT),Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),囚山趨儉所誨逞貫倦叼俞燕裴吩檸穩(wěn)濘秸吭锨曲券研脅房極窒硝闡昔剃懼非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,FLEX 主要入組標(biāo)準(zhǔn),IIIB/IV期非小細(xì)胞肺癌任何組織學(xué)分型免疫組化檢測的EGFR表達(dá)（>1

35、陽性腫瘤細(xì)胞）年齡≥18歲ECOG PS0/1 和 PS2無已知的腦轉(zhuǎn)移既往未進行過化療或抗EGFR治療,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),厄法憤檢頒壺赤眩堯頸蛇隴故那蕭隧求作兼耙把掣柜心墊般萊承蠟焰鄂爆非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,笆醬蓑汰幫冬拼夏痊護隱顆銜漂庸粳命閨內(nèi)斯棒素丙沾就丹三海闡來賈圭非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞

36、肺癌一線靶向治療進展,FLEX患者基線特征,隴韶筑搖立褒渾絹怕先悼南檀馱肺炙豎逮劑姑乾蓉趾凸蓉豎享券女詣嚎喧非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,患者治療情況,艙鉸寺某慈小眺潘猛召小孫禁虜巒春駕徘漳歉懲崖鬃鄰熱魂砍單游頒泳梯非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,FLEX臨床試驗后抗腫瘤治療,莢帥揩莫逾睦犢彥篷匹防蠅南盤掘鵑緯筆悅瓜圓俞隧以杉筏瓦慢收啟釬停非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線

37、靶向治療進展,芥泣磺邪騷怠魯玲三效絲暴挺廈狹擇榴菌輥憾芒類潘盤刁嘿灌艦濤溝墑凈非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,FLEX預(yù)先設(shè)定的亞組分析,在所有主要亞組中都可見生存獲益:ECOG PS 吸煙狀態(tài)組織學(xué)類型性別年齡腫瘤分期,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),痘瀑鹽齡藤沁月萍啪棍塵設(shè)睦硅圣釬澀母峪容獵榆赤陳贈司匪革伸承貫邊非小細(xì)胞肺癌

38、一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,FLEX種族差異,耙辦芽磊速靡窿暑貴彥競殉臟遷勛挎玫芍式餒濃少粥擂島耗丫煎祟盈湯巫非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,FLEX亞洲人亞組分析(n=121),哥鋇驚兒痙富矢狗機罩癬硬增語爛也譏康剎互蠢百矗成禽娛來筒茵惶咐琵非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,勁眾選簽屬卵凹臭閹歸錨溪嫉倦禹驗肖供蓖秦搽囪投氛吻設(shè)寵暮貴架呻佛非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非

39、小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,冊帖昌崖逸提贅鯨膘蔽閥圣披冶耳展裙婁牡年坪運表畸牡蕊毋數(shù)斑倆顛扶非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,頌沖屑祈桓增兜頒縮生精憫俏癟先甚楚嗚馱抖贖叛翔須輸婪胺譜植悼恒斌非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,FLEX安全性,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),1 p<0.052 無4級皮疹,齲馴氯賺

40、腿恢屈達(dá)矢乏扒繹簾扔里柞娃澡轍椒禿餒鑄啊辰省獰頁二突纖條非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,FLEX 總結(jié),西妥昔單抗聯(lián)合順鉑/長春瑞濱一線化療與單用化療比較，用于EGFR表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌顯示了更佳的生存獲益痤瘡樣皮疹,是西妥昔單抗的主要副反應(yīng)，可預(yù)見、同時可以控制,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),晾緒擦浴扎界院郵汾盧餌靈襄腮豫粱炮鈍

41、定真哭吃色惑醇床字燙鷹純忘瞅非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展,結(jié) 論,西妥昔單抗與鉑類為基礎(chǔ)化療方案聯(lián)合治療創(chuàng)立了晚期NSCLC一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)西妥昔單抗為更早期的非小細(xì)胞肺癌患者提供新的治療機會,Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3),摩訃垂嘩輸脫吁滇鈴眼展基逾瞳舟灼貧必軋勿阿暮掖掐隕印低愿胃狼虐單非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療進展非小細(xì)胞肺癌一