抗癲癇抗驚厥藥

1、,,,,,,,,,,,,,,,,,LOGO,,,,,,,,,,,,,,,,,,,第十二章 抗癲癇藥和抗驚厥藥,抗癲癇藥,概念：是大腦局部病灶神經(jīng)元異常高頻放電并向周圍正常腦組織擴(kuò)散所引起的大腦功能失調(diào)表現(xiàn)：運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)和自主神經(jīng)功能異常，并伴有腦電圖異常特點(diǎn)：有突發(fā)性、短暫性、反復(fù)發(fā)作性分類： 直-陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）、失神性發(fā)作（小發(fā)作）、復(fù)合性局限性發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）、單純局限性發(fā)作,苯妥英鈉（phenytoin s

2、odium，大侖?。?體內(nèi)過(guò)程 吸收：口服吸收緩慢而不規(guī)則，個(gè)體差異大，6~12h血藥濃度達(dá)峰值，連續(xù)服用需經(jīng)6~10天才能達(dá)到有效血藥濃度（10~20μg/ml） 呈強(qiáng)堿性（pH10.4），刺激性大，故不宜作肌內(nèi)注射，癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)可靜脈注射 分布：血漿蛋白結(jié)合率約為90% 全身分布廣 脂溶性高，易進(jìn)入腦組織,苯妥英鈉（phenytoin sodium，大侖?。?體內(nèi)過(guò)程 消除：主要經(jīng)肝代

3、謝而失活 以原形由尿排出者不足5%，尿液可呈現(xiàn)粉紅、紅、紅棕色 消除速率與血藥濃度密切相關(guān)： 低于10μg/ml時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2約20h 高于此濃度時(shí)，則按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2延長(zhǎng)至60h 血藥濃度個(gè)體差異大，應(yīng)做血藥濃度監(jiān)測(cè)，臨床用藥應(yīng)注意劑量個(gè)體化,苯妥英鈉（phenytoin sodium，大侖?。?作用及用途 抗癲癇 強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作、單純部分性發(fā)作——較好療效（首選）

4、 復(fù)雜部分性發(fā)作——較好療效 失神性發(fā)作——無(wú)效，有時(shí)甚至使病情惡化（禁用 ） 抗外周神經(jīng)痛可用于治療三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛和坐骨神經(jīng)痛 抗心律失常主要用于治療室性心律失常，對(duì)強(qiáng)心苷中毒所致心律失常療效較好,苯妥英鈉（phenytoin sodium，大侖?。?不良反應(yīng) 局部刺激 呈強(qiáng)堿性，刺激性大： 口服可刺激胃腸引起食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛等，宜 飯后服用 靜注可引起靜脈炎，應(yīng)選較粗大的血管注射，

5、并防止藥液外漏，以免局部組織壞死,苯妥英鈉（phenytoin sodium，大侖?。?牙齦增生 長(zhǎng)期應(yīng)用可引起，發(fā)生率約20%，多見(jiàn)于兒童和青少年 與部分藥物經(jīng)唾液排出刺激膠原組織增生有關(guān) 注意口腔衛(wèi)生，防止齒齦炎，經(jīng)常按摩齒齦可減輕 一般在開(kāi)始治療后6個(gè)月出現(xiàn)，停藥3~6個(gè)月后可自行消退,苯妥英鈉（phenytoin sodium，大侖丁）,神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 眩暈、頭痛、復(fù)視、眼球震顫、語(yǔ)言不清和共濟(jì)失調(diào)、

6、精神錯(cuò)亂、昏睡、昏迷等有效量和中毒量十分接近 用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血藥濃度血液系統(tǒng)反應(yīng)長(zhǎng)期服用可致葉酸吸收和代謝障礙，抑制二氫葉酸還原酶，引起巨幼細(xì)胞貧血，宜用亞葉酸鈣防治,苯妥英鈉（phenytoin sodium，大侖丁）,骨骼系統(tǒng)反應(yīng)通過(guò)誘導(dǎo)肝藥酶而加速維生素D的代謝，長(zhǎng)期應(yīng)用可致低鈣血癥、佝僂病和軟骨病，可應(yīng)用維生素D防治用藥期間應(yīng)定期檢查血鈣過(guò)敏反應(yīng)可發(fā)生皮疹、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血等，偶

7、見(jiàn)肝損害。用藥期間應(yīng)定期檢查血象和肝功能,苯妥英鈉（phenytoin sodium，大侖?。?其他 約30%患者發(fā)生周圍神經(jīng)炎，但不妨礙繼續(xù)用藥；偶見(jiàn)男性乳房增大、女性多毛癥、淋巴結(jié)腫大等；妊娠早期應(yīng)用偶致畸胎，孕婦慎用靜注過(guò)快可致心臟抑制、血壓下降甚至心臟驟停，故應(yīng)緩慢靜脈注射，不超過(guò)50mg/min，注意監(jiān)測(cè)心電圖和血壓，禁用于竇性心動(dòng)過(guò)緩、第二度或第三度房室傳導(dǎo)阻滯、阿-斯綜合征久服驟停可使癲癇發(fā)作加劇，甚至誘發(fā)癲癇持續(xù)

8、狀態(tài)，更換其他藥物時(shí)，須交叉用藥一段時(shí)間,苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可加速多種藥物（如腎上腺糖皮質(zhì)激素）的代謝而降低其藥效；可競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的結(jié)合部位，使香豆素類、氯霉素、磺胺類等藥物血藥濃度升高，毒性增加；靜脈注射本品與利多卡因、普萘洛爾合用時(shí)，可加強(qiáng)心臟抑制作用。,藥物相互作用,苯妥英鈉（phenytoin sodium，大侖?。?課堂活動(dòng) 患者，男，18歲，診斷為全身性強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)約2分鐘，每月發(fā)作3

9、次。服用苯妥英鈉治療。開(kāi)始早晨200mg、下午400mg，共3天，第4天早晨測(cè)定苯妥英鈉的血藥濃度為12μg/ml，無(wú)癲癇發(fā)作，也無(wú)不良反應(yīng)。此后僅在睡前服用400mg。1周后，苯妥英鈉的血藥濃度達(dá)18μg/ml，仍無(wú)癲癇發(fā)作，也無(wú)不適主訴，但在側(cè)視時(shí)可見(jiàn)輕微眼球震顫。3周后，主訴視物雙影，感覺(jué)像喝醉了酒，且走路不穩(wěn)，并出現(xiàn)明顯眼顫，苯妥英鈉的血藥濃度達(dá)24μg/ml。,苯妥英鈉（phenytoin sodium，大侖?。?課堂討論：

10、 1．給予苯妥英鈉治療是否正確？為什么？ 2．如何解釋患者出現(xiàn)的癥狀？ 3．如何調(diào)整苯妥英鈉的劑量？,①苯妥英鈉對(duì)癲癇強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作有較好療效，是首選藥。②患者服用苯妥英鈉后的癥狀和體征以及與血藥濃度的關(guān)系表明已經(jīng)出現(xiàn)了輕度苯妥英鈉中毒。苯妥英鈉的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)與其血藥濃度密切相關(guān)，20μg/ml左右即可引起毒性反應(yīng)，主要影響小腦-前庭功能，表現(xiàn)為眩暈、頭痛、復(fù)視、眼球震顫、語(yǔ)言不清和共濟(jì)失調(diào)等

11、，其中眼球震顫是中毒時(shí)最早和最客觀的體征。③應(yīng)減少劑量，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)臨床療效和血藥濃度。,抗癲癇藥,實(shí)驗(yàn)證明苯巴比妥能抑制病灶異常高頻放電，阻止高頻放電向周圍腦組織擴(kuò)散，這與該藥作用于GABAA受體，使膜超級(jí)化，降低興奮性有關(guān)。本藥對(duì)失神性發(fā)作（小發(fā)作）無(wú)效，是強(qiáng)直—陣攣性發(fā)作的首選藥之一，對(duì)其他發(fā)作也有效。,苯巴比妥 Phenobarbital,卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）,作用及用途 1．抗癲癇

12、 復(fù)雜部分性發(fā)作 —— 最有效（首選） 強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作、單純部分性發(fā)作 —— 首選藥之一 失神性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作 —— 療效差或無(wú)效 2．抗外周神經(jīng)痛 對(duì)三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉 3．抗躁狂抗抑郁 對(duì)躁狂癥、抑郁癥治療作用明顯 尚能減輕或消除精神分裂癥的躁狂、妄想癥狀 對(duì)鋰鹽無(wú)效的躁狂抑郁癥也有效,卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）,不良反應(yīng)

13、常見(jiàn)：眩暈、惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、手指震顫、水鈉 潴留等，亦可有皮疹和心血管反應(yīng) 一般不嚴(yán)重，一周左右逐漸消退，不需中斷治療偶見(jiàn)：骨髓抑制、肝損害等,卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）,藥物相互作用 卡馬西平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速口服抗凝血藥、其他抗癲癇藥、雌激素、環(huán)孢素、左甲狀腺素、奎尼丁、洋地黃類等的代謝，使藥效降低 紅霉素、丙戊酸鈉、西咪替丁、異煙肼等肝藥酶抑制劑能抑制卡馬

14、西平的代謝，使血藥濃度升高，毒性反應(yīng)增加卡馬西平與對(duì)乙酰氨基酚合用，肝臟中毒的危險(xiǎn)增加，且乙酰氨基酚療效降低,卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）,案例分析患者病情及用藥簡(jiǎn)介 患者，男，21歲，癲癇全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，服用卡馬西平1400mg/d（早晨600mg，睡前800mg）治療，血藥濃度已達(dá)14μg/ml，但每隔6~8周仍有一次發(fā)作，血藥濃度再增高就會(huì)出現(xiàn)中毒癥狀。后加服丙戊酸鹽，逐漸增至1000mg，每

15、日3次，目的是用丙戊酸鹽代替卡馬西平，兩次測(cè)定血藥濃度分別為40μg/ml和43μg/ml，癲癇發(fā)作頻率卻毫無(wú)改變。將卡馬西平每周減量200mg，未出現(xiàn)癲癇發(fā)作；減至600mg/d時(shí)，丙戊酸鹽血藥濃度為53μg/ml；減至600mg/d時(shí)，丙戊酸鹽血藥濃度為58μg/ml；停用卡馬西平后3周，出現(xiàn)手顫、眩暈，工作時(shí)難以集中精力，此時(shí)丙戊酸鹽血藥濃度為126μg/ml。,用藥分析與指導(dǎo) 卡馬西平為強(qiáng)力肝藥酶誘導(dǎo)劑，丙戊酸鹽與之合用，血

16、藥濃度很難達(dá)到控制癲癇的水平，臨床研究顯示兩藥合用時(shí)丙戊酸鹽的血藥濃度僅能達(dá)到丙戊酸鹽單用時(shí)的50%在卡馬西平減量過(guò)程中，丙戊酸鹽的血藥濃度隨之增高，直到停用卡馬西平1~2周后，丙戊酸鹽的血藥濃度水平仍保持緩緩升高。停用卡馬西平后3周出現(xiàn)的癥狀與輕至中度丙戊酸鹽中毒一致，震顫是丙戊酸鹽常見(jiàn)的副作用，約在丙戊酸鹽的血藥濃度超過(guò)80μg/ml時(shí)出現(xiàn)。因此，在卡馬西平減量停藥期間和以后的幾周，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)丙戊酸鹽中毒可能出現(xiàn)的癥狀；在完全停用

17、有酶誘導(dǎo)作用的藥物前，不必調(diào)整合用藥物的劑量。,處方分析 患者，男，17歲，癲癇復(fù)雜部分性發(fā)作，服用卡馬西平600mg/d治療，控制良好。近日上呼吸道感染，診斷為鏈球菌性咽炎，因?qū)η嗝顾剡^(guò)敏，用紅霉素治療，處方如下，分析是否合理，為什么？ Rp． 紅霉素腸溶片 0.25g × 28 Sig． 0.25g p.o. p.c. t.i

18、.d.,卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）,分析：紅霉素為肝藥酶抑制劑，能抑制卡馬西平代謝，使血藥濃度升高，毒性反應(yīng)增加。本例患者服用紅霉素4天后，上呼吸道感染癥狀減輕，但出現(xiàn)眩暈、復(fù)視，伴惡心、嘔吐，與卡馬西平中毒相符?？蓳Q掉紅霉素或減小卡馬西平的劑量。,丙戊酸鈉（sodium valproate）,廣譜抗癲癇藥，對(duì)各種類型的癲癇都有一定療效： 強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作 —— 療效不及苯妥英鈉和苯巴比妥，

19、 但對(duì)后兩藥無(wú)效者仍有效 失神性發(fā)作 —— 療效優(yōu)于乙琥胺， 但因其肝毒性，不作首選藥 復(fù)雜部分性發(fā)作 —— 療效近似于卡馬西平 非典型小發(fā)作 —— 療效不及氯硝西泮 強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作合并失神性發(fā)作（首選） 對(duì)其他藥物未能控制的頑固性癲癇可能奏效,苯二氮卓類,1．地

20、西泮：靜脈注射是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥顯效快、療效好、安全性高劑量過(guò)大、靜脈注射過(guò)快可引起呼吸抑制，宜緩慢注射（1mg/min）在癲癇持續(xù)狀態(tài)的急性期，與勞拉西泮聯(lián)用作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，致肌痙攣消失，然后用苯妥英鈉靜脈注射維持療效2．硝西泮：失神性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作、嬰兒痙攣有較好療效3．氯硝西泮抗癲癇譜較廣，對(duì)各型癲癇均有效，尤其對(duì)失神性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作、嬰兒痙攣療效佳，靜注用于癲癇持續(xù)狀態(tài)不宜與丙戊酸鈉同時(shí)服用，因可

21、誘發(fā)失神性發(fā)作持續(xù)狀態(tài),勞拉西泮治療成人癲癇持續(xù)狀態(tài) 近幾年，臨床研究發(fā)現(xiàn)勞拉西泮抗癲癇持續(xù)狀態(tài)的作用較地西泮強(qiáng)，副作用更少，歐洲抗癲癇協(xié)會(huì)推薦用勞拉西泮4mg靜脈注射代替地西泮治療成人癲癇持續(xù)狀態(tài)。,苯二氮卓類,新型抗癲癇藥,拉莫三嗪（lamotrigine）托吡酯（topiramate）加巴噴?。╣abapentin）奧卡西平（oxcarbazepine）噻加賓（tiagabine）氨己烯酸（vigabatrin）

22、 左乙拉西坦（levetiracetam）唑尼沙胺（zonisamide）非爾氨酯（felbamate）,根據(jù)癲癇發(fā)作類型合理選治療方案應(yīng)個(gè)體化長(zhǎng)期用藥隨意更換藥物或突然停藥注意觀察藥物不良反應(yīng),,抗癲癇藥的臨床應(yīng)用原則,抗驚厥藥,驚厥 常以高熱、子癇、中樞興奮藥中毒、破傷風(fēng)、癲癇持續(xù)狀態(tài)及強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作為病因，由中樞神經(jīng)過(guò)度興奮引起全身性骨骼肌呈強(qiáng)直性或陣攣性抽搐。 驚厥最危險(xiǎn)的是呼吸肌痙攣引起呼吸停

23、止，如不及時(shí)搶救，因窒息可引起死亡。 臨床上常用的抗驚厥藥物有：地西泮、水合氯醛、苯巴比妥及硫酸鎂等。,抗驚厥藥,作用與應(yīng)用,硫酸鎂 Magnesiums Sulfate,1.利膽導(dǎo)瀉 3.降低血壓 2.抗驚厥 4. 鎮(zhèn)靜,抗驚厥藥,不良反應(yīng),硫酸鎂 Magnesiums Sulfate,Mg2+中毒可引起呼吸抑制、腱反射消失，心臟抑制，血壓驟降。其中腱反射消失為