深入探討伊伐布雷定從機制到臨床

1、深入探討伊伐布雷定：從機制到臨床,,適用于竇性心律且心率≥75次/分鐘、伴有心臟收縮功能障礙的NYHAⅡ～Ⅳ級慢性心力衰竭患者，與標準治療包括β-受體阻滯劑聯(lián)合用藥，或者用于禁忌或不能耐受β-受體阻滯劑治療時。,伊伐布雷定2015年4月29日獲批在中國上市,可蘭特® （伊伐布雷定）,,,伊伐布雷定2017年3月進入國家醫(yī)保目錄,主要內(nèi)容,伊伐布雷定：作用機制與藥效學特點,伊伐布雷定臨床應用證據(jù),伊伐布雷定優(yōu)化心衰治療,通用

2、名 鹽酸伊伐布雷定片商品名 可蘭特®/CORLENTOR®規(guī) 格 5mg x 14片用 法 口服 5mg Bid起始 根據(jù)心率在 2.5mg-7.5mg Bid 之間調(diào)整藥 代 口服給藥后1小時血漿藥物濃度達到峰值　　　　 連續(xù)口服給藥，4～7天后藥效達到穩(wěn)態(tài)　　　　 通過肝臟和腸道CYP3A4酶代謝　　　

3、　 血漿清除半衰期為11小時,研究藥物（伊伐布雷定）基本信息,,伊伐布雷定選擇性阻滯f通道減慢竇性心率,細胞外,細胞內(nèi),關閉,抑制,,f通道,,伊伐布雷定,,單純減慢心率,Na+,K+,竇房結細胞,伊伐布雷定降低竇房結4期動作電位自發(fā)除極曲線的斜率,開放,,,,Bucchi A, et al. J Gen Physiol. 2002 Jul;120(1):1-13.Thollon C,et al. Br J Pharmacol.

4、1994 May;112(1):37-42,If,Ica,L,IK,Ica,T,心臟起搏的分子機制,起搏電流（If）延遲整流性鉀電流（Ik）內(nèi)向鈣電流（ICa）,參與竇房結細胞動作電位4相自動除極的離子電流包括：,,,動作電位4相除極早期的主要電流,目前If電流（If通道）是控制竇房結節(jié)律最主要的電流，因此又稱為“起搏”電流,伊伐布雷定減慢心率的機制有別于β受體阻滯劑,竇房結細胞,副交感神經(jīng)興奮,,交感神經(jīng)興奮,,伊伐布雷定,伊伐布

5、雷定 5mg Bid減慢心率幅度約為基線心率的10-13%,計算公式：心率降幅 ÷ 基線心率 ÷ 劑量 x 5 x 100%,,Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.,INITIATIVE,Eur Heart J. 2005;26: 2529–2536.,Eur Heart J. 2009;30:540-548.,The Lancet, 2008; 372:807-816.,N

6、Engl J Med 2014;371:1091–1099.,伊伐布雷定減慢心率有助于心衰患者心肌收縮力改善,對正常供體心臟和擴張型心肌病伴嚴重心力衰竭患者的離體乳頭肌組織進行不同頻率的刺激，以模擬不同心率水平，觀察心肌收縮力與刺激頻率之間的關系。研究發(fā)現(xiàn)隨著刺激頻率（即心率增快）增加，正常心肌收縮力逐漸增加，而嚴重心衰心肌收縮力逐漸下降。,Böhm M, et al. Clin Invest. 1992;70:421-5.

7、,心率加快可使健康人心肌收縮力增加，以代償應激狀態(tài)下的心輸出量需求心率加快可使心衰患者心肌收縮力下降，促進心功能惡化對于衰竭的心臟，單純減慢心率有助于間接提高心肌收縮力，改善心臟功能,伊伐布雷定對心衰患者的心輸出量不存在影響,Eur J Heart Fail. 2008;10:550-555,心率（bpm）和心搏出量 （ml）,心臟指數(shù)（l/min/m2）,心率,每博輸出量,伊伐布雷定,心臟指數(shù),4小時后：心率：

8、-27%每搏舒出量： +51%心臟指數(shù) ?,n=10 ， 慢性心力衰竭患者 (NYHA心功能III級；左心室射血分數(shù)21±7%）進行24小時血流動力學監(jiān)測,伊伐布雷定延長心臟舒張期時間，改善冠脈灌注,Colin P, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.,舒張期時間是冠狀動脈灌注和左心室充盈的主要決定因素,改善冠脈灌注水平,,增

9、加每搏輸出量,動物試驗(n=8)，交叉設計，隨機注射生理鹽水、阿替洛爾或伊伐布雷定，接受相同強度的運動平板試驗，進行血流動力學參數(shù)測量。,伊伐布雷定,伊伐布雷定聯(lián)合β受體阻滯劑優(yōu)化心衰治療1,2,“β受體阻滯劑治療心衰的生物學效應需持續(xù)用藥2-3個月才逐漸產(chǎn)生，初始用藥主要產(chǎn)生的藥理作用是抑制心肌收縮力，可能誘發(fā)和加重心衰?！?---- 中國心力衰竭診斷和治療指南2014,Pereira-Barretto AC. Adv Ther.

10、 2015 Oct;32(10):906-19.可蘭特說明書,伊伐布雷定：作用機制與藥理學特點,伊伐布雷定臨床應用證據(jù),主要內(nèi)容,伊伐布雷定優(yōu)化心衰治療,Systolic Heart Failure treatment with the If Inhibitor Procoralan Trial,If抑制劑伊伐布雷定治療收縮性心力衰竭臨床研究,國際、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗6558例左室射血分數(shù)降低的中至重度慢性心力衰竭患

11、者首例患者于2006年10月入組中國范圍內(nèi)有47家中心，341例患者入選研究結果公布于 ESC 2010（斯德哥爾摩）研究結果發(fā)表于 Lancet 2010; 376: 875-885,Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.,SHIFT研究入選標準,年齡 ? 18歲竇性心律心率 ? 70 bpm 有心力衰竭癥狀，NYHA心功能II－IV級左心室收縮

12、功能不全（EF ? 35%）缺血/非缺血性病因 過去12個月內(nèi)因心力衰竭惡化而入院治療,Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.,伊伐布雷定 5 mg bid,Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.,SHIFT研究試驗設計,心血管死亡或因心衰惡化入院,主要復合終點,同等劑量安慰劑，bid

13、,SHIFT試驗是一項隨機、雙盲研究設計。入組6558例竇性心律HR≥70bpm，LVEF≤35%的慢性心力衰竭患者，在常規(guī)治療基礎上，隨機分為安慰劑組及伊伐布雷定組，中位隨訪22.9個月。主要復合終點為心血管死亡或因心衰惡化入院；次要終點包括全因死亡、心血管死亡、心衰死亡及全因入院 / 心血管疾病入院。,,,,,,隨訪時間（月）,40,30,20,10,0,18%,累積發(fā)生率（%）,安慰劑,伊伐布雷定,HR=0.82, 95%CI:

14、0.75~0.90p<0.0001,,,,,,,0,第2周,1,4,8,12,16,20,24,28,32,90,80,70,60,50,,,67,75,75,64,,,隨訪時間（月）,伊伐布雷定,安慰劑,心率（bpm）,心源性死亡/心衰入院,聯(lián)合伊伐布雷定控制心率有助于心衰預后改善,常規(guī)治療+安慰劑,常規(guī)治療+伊伐布雷定,SHIFT：隨機雙盲安慰劑平行對照研究。入組6558例竇性心律HR≥70bpm，LVEF≤35%的慢性心力

15、衰竭患者，在常規(guī)治療基礎上，隨機分為安慰劑組及伊伐布雷定組，中位隨訪22.9個月,SHIFT Investigators. Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85.,3個月,18,年齡 <65 歲 ≥65 歲,性別 男性 女性,β受體阻滯劑 否 是,心衰原因 非缺血性

16、 缺血性,心功能NYHA 分級 NYHA II 級 NYHA III 或 IV級,糖尿病 否 是,高血壓 否 是,基線心率 <77 bpm ≥77 bpm,1.5,1.0,0.5,HR,伊伐布雷定組更佳,安慰劑組更佳,伊伐布雷定在預先指定亞組中的治療作用,Swed

17、berg K, et al. Lancet. 2010;,,,基線心率≥75 bpm亞組全因死亡/心血管死亡均顯著降低17%,1.00,,,,,主要終點心血管死亡因心衰惡化住院心衰死亡全因死亡全因住院所有心血管原因住院,,,,,,,,,,,,,0.76 0.68-0.850.83 0.71-0.970.70 0.61-0.800.61 0.46-0.810.83 0.72-0

18、.960.82 0.75-0.900.79 0.71-0.88,0.20,<0.00010.0166<0.00010.00060.0109<0.0001<0.0001,,1.20,0.40,0.60,0.80,,,,,,,,,有利于伊伐布雷定,有利于安慰劑,Böhm M, et al. Clin Res Cardiol. 2013 Jan;102(1):11-22.,,,

19、n=4150，shift研究≥75 bpm亞組，慢性心力衰竭患者，竇性心律，EF≤35%，在常規(guī)治療基礎上，隨機分為安慰劑及伊伐布雷定兩組，中位數(shù)隨訪22.9個月,P,伊伐布雷定通過逆轉左室重構改善心衰預后,-1.9,7.0,伊伐布雷定,,,0,-2,-4,-6,-8,p<0.0001,LVESVI,mL/m2,,p=0.002,LVEDVI,安慰劑,European Heart Journal (2011) 32, 2507–2

20、515.,超聲亞組分析,n=6505，慢性心衰患者，竇性心率≥70bpm，在標準治療基礎上隨機予伊伐布雷定或安慰劑治療3.5年,,,,-7.9,-0.9,-7.0,SHIFT中國亞組研究結果：伊伐布雷定顯著降低主要復合終點44%,n=225，慢性心力衰竭，HR≥75 bpm，竇性心律，EF≤35%，在常規(guī)治療基礎上，隨機分為安慰劑及伊伐布雷定兩組，平均隨訪15.9個月,SHIFT Chinese subgroup analysis,

21、accepted by Chin J Cardiol.,2014中國 心衰指南推薦伊伐布雷定,,ESC 2016 心衰指南上調(diào)對伊伐布雷定的推薦級別,2016版指南推薦,2012版指南推薦,,,European Heart Journal. 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw128,經(jīng)循證劑量或最大耐受量的β受體阻滯劑、ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）充分治療后，患者仍有癥狀，且LVEF ≤35%、竇

22、性心率≥70次/分，應考慮使用伊伐布雷定降低心衰再住院與心血管死亡風險,對不能耐受β受體阻滯劑或存在禁忌證的有癥狀患者，且LVEF ≤35%、竇性心率≥70次/分，應考慮伊伐布雷定降低心衰再住院與心血管死亡風險，此類患者應同時接受ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）治療,經(jīng)目標劑量或最大耐受量的β受體阻滯劑、ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）充分治療后，患者仍有癥狀（NYHA II-IV級），且射血分數(shù)<35%、竇性心率

23、≥70次/min，應考慮使用伊伐布雷定降低心衰再住院風險,對不能耐受β受體阻滯劑或存在該藥禁忌證的有癥狀患者，且射血分數(shù)<35%、竇性心率≥70次/min，可以考慮伊伐布雷定降低心衰再住院風險，此類患者應繼續(xù)接受ACEI（或ARB）和MRA（或ARB）治療,ACC/AHA 2016 心衰指南推薦伊伐布雷定,Yancy CW, et al. J Card Fail. 2016;22(9):659-69.,對于經(jīng)常規(guī)治療的 NYHAⅡ

24、～Ⅲ級且 LVEF ≤ 35% 的有癥狀慢性 HFrEF 患者，在應用最大耐受劑量的β受體阻滯劑后靜息竇性心率 ≥70 次 /分，推薦應用伊伐布雷定以降低其心衰住院風險。,+,+,伊伐布雷定：作用機制與藥理學特點,伊伐布雷定臨床應用證據(jù),主要內(nèi)容,,伊伐布雷定優(yōu)化心衰治療,心衰患者出院早期死亡風險最高,,Solomon S et al. Circulation 2007;116:1482-1487,CHARM研究事后分析，7599例因心

25、衰住院治療的患者，出院后不同時間因各種原因死亡的危險比。,Nat Rev Cardiol. 2015 Apr;12(4):220-9.,出院后不同階段再入院率，紅色區(qū)域代表再入院最高危期，黃色區(qū)域代表再入院危險度相對較低的階段，綠色區(qū)域代表假設的不可避免的再入院基線值。,易損期（出院后早期）,平臺期,臨終前期,心衰住院患者出院后前3個月內(nèi)死亡率和再入院率分別達 15% 和 30%。這一出院后早期階段被定義為“易損期”。,心衰患者出院后

26、3個月內(nèi)被稱為“易損期”,心率增快導致易損期心衰患者死亡風險升高,EVEREST研究：回顧性分析，納入4133例因心衰惡化入院的患者，LVEF≤40%，平均隨訪9.9個月。研究按照存活時間分為三組：存活<3個月，存活3-12個月，存活超過1年。觀察到出院后三個月內(nèi)死亡患者多表現(xiàn)為心率增快。,Gheorghiade M, et al. Heart Fail Rev. 2012 May;17(3):485-509.,OFICA研究顯示

27、易損期心率水平?jīng)Q定心衰患者遠期預后,法國多中心前瞻性觀察研究。1658例因急性心衰入院的患者，記錄出院時心率，隨訪觀察一年，記錄死亡率。,Logeart D, et al. Eur Heart J. 2012;33 (Abstract Suppl) 485.,,我國心衰患者易損期內(nèi)β受體阻滯劑使用和心率控制仍不滿意,張健,等.中國循環(huán)雜志,2015,(30)5:413-6,中國心力衰竭注冊登記研究 2015,2012-2014 年年

28、底，提交至數(shù)據(jù)中心的數(shù)據(jù)共計來自88 家醫(yī)院的 8516 例心衰患者,出院,入院,出院,伊伐布雷定易損期內(nèi)臨床應用隨機對照研究,,出院時,,D028,,D0,,24-48小時,,,,M004,,,,,,,,,,,,,,,,,,AHF,篩選,隨機化,對照組 n=38(單用BB),聯(lián)合治療組 n=33(BB+伊伐布雷定),Hidalgo Francisco J., et al. International Journal of Card

29、iology, 2016;217:7-11.,ETHIC-AHF研究：前瞻性隨機對照研究，入選71例因急性心衰接受入院治療的患者，竇性心律HR>70bpm，EF<40%，經(jīng)入院治療24-48小時病情穩(wěn)定后，隨機分為β受體阻滯劑常規(guī)治療組和β受體阻滯劑+伊伐布雷定聯(lián)合治療組。,住院期間β受體阻滯劑入院前已服用β受體阻滯劑的患者: 入院后不必停止服用，如果需要可減少劑量（基于患者臨床和血流動力學的條件）。兩組每48小時上調(diào)一

30、次β受體阻滯劑的劑量。入院前未服用β受體阻滯劑的患者：兩組一旦患者穩(wěn)定后就可以從起始低劑量 (卡維地洛: 3125 mg/12 小時或 6.25 mg/12 小時, 比索洛爾: 1.25 到2.5mg/天)服用。伊伐布雷定: 基于基線心率，在β受體阻滯劑上加用起始劑量5mg bid及每48小時上調(diào)滴定一次直到7.5mg bid出院后β受體阻滯劑: 兩組在出院第14天及28天隨訪時繼續(xù)上調(diào)滴定伊伐布雷定: 在出院后第14天滴定到

31、靶劑量7.5mg bid,Hidalgo FJ et al. Int J Cardiol. 2016;217:7-11,ETHIC-AHF 研究,,易損期聯(lián)合伊伐布雷定有益于心衰患者心率控制,伊伐布雷定平均劑量 5.95mg Bid,ETHIC-AHF研究：前瞻性隨機對照研究，入選71例因急性心衰接受入院治療的患者，竇性心律HR>70bpm，EF<40%，經(jīng)入院治療24-48小時病情穩(wěn)定后，隨機分為β受體阻滯劑常規(guī)治療組和β

32、受體阻滯劑+伊伐布雷定聯(lián)合治療組。,,,,Hidalgo Francisco J., et al. International Journal of Cardiology, 2016;217:7-11.,易損期聯(lián)合伊伐布雷定有益于心衰患者心功能改善,P=0.02,左室射血分數(shù) (%),BNP (ng/ml),P=0.039,出院后4個月,出院后4個月,Hidalgo Francisco J., et al. International

33、Journal of Cardiology, 2016;217:7-11.,早期心率控制幫助改善心衰預后,“Discharge is the START of the journey”,,75,2016.Nov ～ 2019.Oct : 伊伐布雷定上市后有效性與安全性重點監(jiān)測研究,謝 謝,,血藥濃度呈劑量依賴性，且不存在種族差異,38,tmax 0.6-1.0 ht1/2 3.4-6.6 h心率降幅達峰時間 4h,伊伐布雷定

34、連續(xù)口服給藥血藥濃度與高加索人不存在差異,Ivabradine phase I study in Chinese population, data endorsed by CFDA,伊伐布雷定單次口服給藥血藥濃度曲線呈劑量依賴性,伊伐布雷定 5mg組,伊伐布雷定減慢心率的療效與基線心率相關,Am J Ther. 2008;15:461-473.Lancet.2010;376:875-885.,Target HR：55～60 bpm

35、,f通道開放,f通道關閉,早期控制心率有助于降低心衰患者死亡風險,Stephen J et al. JACC: Heart Failure. 2013;1:6:488-496.,出院1周時心率,出院4周時心率,竇房結細胞If電流：心率的決定因素,Robinson RB, DiFrancesco D. Fundamental and Clinical Cardiology; NY; Marcel Decker; 2001:151-170.

36、,If電流是動作電位4期內(nèi)向電流，內(nèi)流離子主要為Na+，也有K+參與，決定舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率，控制連續(xù)動作電位的間隔,Drug 2004;64(16):1757,SHIFT中國亞組研究結果：伊伐布雷定有助于心衰患者心功能改善,42,,n=225，慢性心力衰竭，HR≥75 bpm，竇性心律，EF≤35%，在常規(guī)治療基礎上，隨機分為安慰劑及伊伐布雷定兩組，平均隨訪15.9個月,與基線相比的血壓變化,SHIFT Chines