nafld診療現(xiàn)狀徐州

1、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的診療現(xiàn)況,上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院上海市脂肪性肝病診治研究中心曾民德,定義和類型,定義NAFLD是一種肝組織病理學改變與ALD相類似但無過量飲酒史的臨床病理綜合征肝內TG儲積>肝濕重的5%,>30%的肝實質細胞出現(xiàn)脂變遺傳-環(huán)境-代謝應激相關性疾病，是代謝綜合癥的肝臟表現(xiàn)臨床及病理診斷分型單純性FL、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相關性肝硬化,NAFLD的原發(fā)和繼發(fā)性

2、相關因素,原發(fā)性向心性肥胖（55－90％）2型糖尿病（30－50％）/ 胰島素抵抗（～100％）高甘油三酯血癥（50－70％）繼發(fā)性中毒性酒精,工業(yè)和自然界毒物,可卡因,藥物營養(yǎng)性TPN,饑餓,惡病質,快速減重,神經性厭食,消瘦.惡性營養(yǎng)不良手術旁路術,盲襻(細菌過度繁殖)其他伴IR多囊卵巢綜合征,脂肪萎縮綜合征,胰島素受體或結合質缺陷不伴IRHBV,HCV,HDV,甲狀腺病,下丘腦-垂體病,celiac病

3、,IBD先天性代謝性疾?。?wilson病， α1AT缺乏，線粒體病變）,脂肪性肝炎的病因分類,非酒精性脂肪性肝炎:NASH酒精相關性脂肪性肝炎:AASH病毒相關性脂肪性肝炎:VASH藥物相關性脂肪性肝炎:DASH代謝相關性脂肪性肝炎:MASH

4、 Bedossa 2008,代謝綜合征診斷標準,,,,NAFLD的自然史及轉歸,5-10y 　 10-15y 　10y單純性脂肪肝 NASH 肝硬化 肝病相關死亡

5、 17% 　15-25% 亞急性肝衰竭 　HCC 肝移植后復發(fā)　　　　　　　　　　　　　　　　　McCullough 2005 Shneider 2006,,,,,,,連續(xù)肝活檢研究評估NAFLD患者肝纖維化分期變化,NAFLD病死

6、率的流行病學調查,129例NAFLD定群研究觀察13.7年NASH 71例，肝硬化4例19人死亡：肝臟相關 2.8% vs 0.2% 總人群心血管 15.5% vs 7.5% 總人群　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ekstedt　2006),脂肪肝: + 二次打擊：TG/FA↑

7、IR、氧應激 線粒體功能不全 細胞因子、營養(yǎng)改變脂肪毒： NASH： 脂質異位/MS LCFA TG/FA ↓ 脂肪乙酰CoA 二酰甘油 神經酰胺,,,,,,圖：NAFLD：二次打擊與脂肪毒,,McC

8、lain，2007,NAFLD患者肝內脂肪酸蓄積的來源,60%來自脂肪組織的非酯化FA25 %來自肝內脂肪生成15%來自飲食 　　　　　　 Dounelly 2005,內臟肥胖作為中心作用,脂肪肝 2 3 4胰島素抵抗

9、內臟脂肪組織 炎癥、纖維化 1 代謝綜合征,,,,,,,,,,,NAFLD與動脈硬化的形成的關系超過了與其他MS表型的相互關系在校正年齡,性別,BMI,IR和MS其他成分后內皮功能不全指標:血流介導血管舒張(FMV)↓( villamova 2005)早期動脈硬化指標:頸動脈內中層膜厚度

10、(IMT) (Targher 2005)21例新診斷的非糖尿病NAFLD(36歲)VS21例健康者(35歲)NAFLD肝脂肪含量↑伴心外膜脂肪含量↑可在無其他心臟形態(tài)或功能改變情況下,早期即出現(xiàn)左室能量代謝異常(Perseghin 2008)10年隨訪NAFLD患者,在校正MS其他成分后,冠心病(CHD)危險性↑ (Schindhelm 2007)前瞻研究NAFLD14年,,死于CVD者較匹配人群高2倍以上

11、,CVD事件危險性先于肝衰竭之前(Ekstedt 2006),NAFLD/NASH的內皮功能不全與心血管疾病危險性(1),NAFLD/NASH的內皮功能不全與心血管疾病危險性(2),NAFLD作為CVD/CHD的獨立危險因素肝性IR→系統(tǒng)性和心臟IR ↑脂譜及其分布異常肝臟和心臟是內臟脂肪動員的首過器官,心外膜脂肪和內臟脂肪有類似生化特點,脂解率較高肝臟脂肪含量可作為脂肪異位至心臟來源,且有共同脂肪毒機制低炎癥狀態(tài)影響血管壁

12、和心臟的代謝其他影響因素:餐后高脂血癥,脂聯(lián)素↓,E-選擇素↑,瘦素↑,ICAM-1 ↑,ox-LDL ↑,PAI-1 ↑,YKL-40 ↑

13、 (Bugianesi 2008),NAFLD臨床診斷標準,凡具備下列第1～5項和第6或第7項中任何一項者無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周<140g，女性每周<70g除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定疾病除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征可有體重超重和（或）內臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關組分

14、血清轉氨酶和GGT水平可有輕至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高為主肝臟影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學診斷標準肝活體組織檢查組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準,病史收集,獲取病史來源患者（生活習慣、飲食、運動、體重記錄）、家庭/家族、工作及周圍環(huán)境代謝性疾病家族簇集傾向肥胖、DM、脂代謝紊亂、高血壓、CHD、痛風DM大于15年、肥胖大于20年對預測NAFLD進展有價值非肥胖/DM者體格性消瘦、V

15、F集聚、AT營養(yǎng)不良、鐵負荷、低氧血癥、與小腸細菌過度繁殖及TNFα相關的前驗狀態(tài)、藥物性損害,NAFLD實驗室檢查,肝功能檢查糖代謝指標脂代謝指標促炎狀態(tài)促凝狀態(tài)血管內皮功能異常氧應激相關指標自身抗體排除項目：病毒學指標、其他代謝內分泌異常等,ALT、AST、GGT診斷意義,NASH ALT,AST,GGT異常的發(fā)生率： GGT ↑為60-70%,ATL ↑為40-50%,AST ↑為20-30% ,線粒體AST、A

16、ST/ALT(AAR) ↑更有意義 美國NHANES-III ：15676人調查，69％的轉氨酶增高主要與NAFLD及MS有關，單純性FL也可出現(xiàn)ALT增高NASH患者ALT增高通常小于3ULN，AST/ALT可大于0.8，但小于2，這與ALD不同ALT、AST增高是損傷肝細胞釋放，但AST尚與竇狀隙細胞廓清障礙有關GGT為膜結合酶，來自肝、腎、胰管和胰腺泡細

17、胞、腸、前列腺，半衰期10天；ALD/NAFLD半衰期延至28天GGT增高與肝細胞損傷及修復相關， GGT持續(xù)增高為IR的獨立危險因素,超敏CRP診斷意義,是分子量115－140×103的血清β球蛋白，是體內最敏感的急性期反應蛋白之一，半壽期19小時，正常血中濃度低于5mg/L,組織損傷6－8小時血濃度升高10－100倍以上CRP對炎癥和組織損傷的反應反映了細胞因子信號的放大作用，與IL-1、IL-6及TNFα有關IR、

18、動脈硬化為亞臨床慢性炎癥狀態(tài)，CRP增高是獨立危險因子，是較長期（可達6年以上）的評估指標由于減肥、體力活動、飲食改善時CRP常明顯下降，故CRP是基礎治療的有效監(jiān)測指標,影像學評估,脂肪肝程度超聲、CT和常規(guī)MRI僅在脂肪變性>33%時敏感, 1H-MRS可檢測出程度>5%的病變.不能區(qū)分單純性脂肪肝與NASH，且糖原積聚、水腫、炎癥可影響脂肪肝影像學表現(xiàn)腹型肥胖腹腔內脂肪面積≧100cm2NAFLD的瞬時彈性

19、超聲（Fibroscan)對肝硬度的檢查以KPa值為10作為＞F2(臨床明顯纖維化)的cut off值，AUC為0.86，敏感性為88%，特異性為72% （Kelleber,06)F1-2(6.8-8.4)與F3-4(35.4-59.1)有明顯差異 (Fukuzawa,06)頸動脈內中膜（IMT）增厚

20、（脂肪/纖維脂肪浸潤），IMT≥1.1mm者為早期動脈硬化征象，NASH ﹥HCV ﹥HBV，且與肝纖維化程度密切相關,Kleiner 的NAFLD 評分系統(tǒng),活動性評分（NAS，0 - 8)脂變(0-3) 一 66%小葉炎癥(0-3) 一0,4foci/20x氣球樣變(0-2) 一無, 少, 許多/顯著,纖維化評分 (0-4) Masson's TrichromeI期a,

21、b: Zone3，竇周 c: 僅匯管區(qū)II期: Zone3 +匯管區(qū)/匯管周圍III期: 橋接IV期: 肝硬化,Kleiner et al2005,,,,注： NAS0－2分排除NASH；3－4分為可疑NASH；大于5分診斷NASH,NAFLD肝纖維化Panel markers評估系統(tǒng),BAAT系統(tǒng) 2000. AUC 0

22、.84BMI, 年齡≥50歲, ALT ≥2ULN, TG ≥1.7mmolFibro Test 2001. AUC 0.84 α2M, HPT, GGT, APOA1, SB歐洲肝纖維化組(ELF) 2008. AUC 0.82-0.93HA, P ⅢNP, TIMP-1HA評分系統(tǒng)(Suzuki),2005, AUC 0.87-0.92年齡, BMI, AAR, 糖尿病, HAMayo

23、模式(NAFLD Fibrosis Score) 2007 AUC 0.79-0.89年齡, BMI, PLT, Alb, AAR, 高血糖,NAFLD治療的宗旨,防治其相關危險因素逆轉NAFLD病變，防止NASH進展為肝硬化、經末期肝病和肝癌阻止或改善與IR和MS有關的終末器官病變延長患者生命并提高其生活質量,美國NIH及DHHS/ADG對飲食和運動的推薦方案,飲食蛋白質20%,碳水化合物≥50%,脂類≤30%(7

24、%~10%為SFA)熱量減少500~1000kcl/d以期減重0.5~1kg/w運動中度以上活動60分/d,每周至少5天以每間隔3天增加步行500步至每天步行10000~12000步慢行20~40分 /d,騎自行車或游泳45~60分/d,可代替步行 以期減少熱卡400kcl/d,促進減重

25、 Bellentani 2008,藥物治療類別,胰島素增敏劑二甲雙胍,噻唑烷二酮減肥藥orlistat, Sibutramine,Rimonabant調脂藥Statins, Fibrates, Probucol,Carnitine,Omega-3FA降壓藥Sartanic agents抗氧化劑/細胞保護劑PPC, UDCA, VitE, VitC ，甘草酸制劑，NAC, SAME, Betaine, si

26、lymarin, Taurine, PTX，Metadoxine，二氯醋酸二乙丙胺 抗炎細胞因子PTX， Infliximab (在AH中有臨床研究報告)腸道微生態(tài)調整劑Problotics,胰島素增敏劑指征,NAFLD合并下列之一 T2DM、糖耐量損害、空腹血糖增高+內臟型肥胖兩類藥物胰島素受體激活劑：肝性IR↓二甲雙胍過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）激動劑：周圍型IR↓噻唑烷二酮類（TZDS）：吡

27、格列酮、羅格列酮,胰島素增敏劑的獲益及風險,獲益改善胰島素敏感性、ALT、AST、GGT、CRP四項TZDS和二項二甲雙胍小樣本研究有組織學改善美國和日本均有一項前瞻多中心RCT，分別觀察TZDS和二甲雙胍與維生素E及安慰劑對NAFLD的療效風險TZDS：肝損害：除肝酶↑外，羅格列酮可能誘致肝脂肪浸潤↑和線粒體功能不全周圍水腫、體重增加：發(fā)生率4%-6%而其他降糖藥為1-2%心血管事件：包括心梗，F(xiàn)DA不推薦用于心功能3

28、-4級者腎毒性：阿斯利康研究的PPARα/PPAγ雙重激動劑(Tesaslitajar)，因腎毒性（血清Cr ↑ ） 而中止研究致癌性：FDA要求所有PPAR需有為期2年的嚙齒類致癌試驗，才能遞交審評二甲雙胍：胃腸道反應影響依從性以往報道0-7%出現(xiàn)血清乳酸水平增高,減肥藥指征,指征及反指征指征：BMI>30 Kg/m2或者BMI>27Kg/m2伴肥胖相關并發(fā)癥。反指征：妊娠或哺乳期、不穩(wěn)定心臟病或嚴重的系統(tǒng)性

29、疾病、未控制的高血壓（收縮壓>180mmHg或舒張壓>110mmHg）、有神經性厭食史或活動性精神病患者。對年齡小于18歲或大于65歲者需慎用。兩類藥物脂酶抑制劑: 奧利司他(orlistat)小型研究表明，可改善NASH患者的血清ALT、肝臟脂肪變、壞死炎癥活動度和纖維化 中樞抑制劑:西布曲明(Sibutramine)：小型研究表明，可改善胰島素抵抗、血清ALT和超聲脂肪肝的程度 利莫納班（Remonibant

30、）：內生大麻素系統(tǒng)阻滯劑，減輕體重，改善肝臟和細胞能量代謝，目前正在進行II-III期臨床試驗,減肥藥的獲益及風險,合理的目標是6個月減重5－10％,減重速率為0.45－0.9kg/周成人＜1.2 kg/周，兒童＜0.5 kg/周成人＜0.45 kg/月為無效, 過快減肥（＞1.5kg/周或5 kg/月）獲益改善肥胖相關并發(fā)癥及MS合理減重可使血壓降低10mmHg,膽固醇水平降低15％，總死亡率、糖尿病相關死亡率及癌腫相關死亡

31、率分別下降20％、30％及40％ 減少肝損害易感性改善NAFLD的肝功能及組織學體重下降1％可使血清ALT水平降低8％，體重下降10％者，肝功能大致復常 提高HCV感染者的抗病毒治療應答創(chuàng)造肝移植手術的條件和防治肝移植術后NASH復發(fā)提高患者的生活質量風險過快減肥可加劇肝內炎癥和纖維化，惡化肝功能，并增加膽石發(fā)生率減肥藥誘致DILI，西布曲明的心腦血管疾病、中樞抑制劑的抑郁癥風險,調脂藥指征,調脂藥指征原發(fā)疾病/基

32、礎治療3-6個月后仍呈混合性高脂血癥者高脂血癥伴二個CVD危險因素參考IDF2005推薦的MS治療目標TC＞6.46mmol/LLDL-C＞4.16mmol/LHDL-C＜0.90mmol/LTG ＞2.26mmol/L藥物選擇他汀類：調脂、抗炎、抗氧應激、改善內皮功能、抗纖維增生貝特類：TG↓、HDL-C↑、 PPARα激動劑普洛布考：TC/LDL-C↓、胰島素增敏及抗氧化劑作用左卡尼?。篢G/LDL-C↓、抗氧

33、化及線粒體保護劑ω-3 PUFA：TG↓、 PPARα配體，改善IR、氧應激、炎癥及微循環(huán),調脂藥的獲益及風險,獲益調脂藥尤為他汀類的多效性，可使部分NAFLD病變及生化改善，已有的5篇組織學報告肝脂變及炎癥↓，但對纖維化影響不明確能有效控制LDL-C及混合性高脂血癥延緩動脈硬化進程心血管事件↓22%，腦卒中↓16%，總死亡率↓22%風險肝損害孤立性ALT↑線粒體功能不全肝脂肪儲積加重：肝細胞SREBP表達↑、LDL-

34、C受體↑肌病肌痛、肌炎、橫紋肌溶解癥膽石癥：貝特類停藥后高脂血癥反跳普羅布考可引起心律不齊 Leuis 2007 Ekstedt 2007 Argo 2008,抗氧化劑和肝細胞保護劑----內涵,抗氧化劑ROS/脂質過氧化↓、細胞脫毒能力↑、生物膜穩(wěn)定、線粒體功能不全改善肝細胞保護劑外源性抗氧化劑供給+內源性肝臟結構、功能代謝相關基因表達與保肝藥關聯(lián)代謝信號途徑

35、AMPK（AMP-活化蛋白激酶，為代謝傳感器）激活CYP2E1依賴性代謝途徑NFκB-IFC axis(炎癥-纖維化-癌種）廣義肝細胞保護劑抗氧化劑、NOS選擇性抑制劑、有機滲壓劑（細胞腫脹↓）、MPT抑制劑/抗凋亡劑、抗炎癥/細胞因子、TGFβ抑制劑、 AMPK激動劑、ACE激抗劑/ARBBrowning 2004 Kuntz 2006 Begriche 2006 Tilg 2006,甘草酸制劑概述,?甘草酸是甘草的主要

36、藥理成份?由一分子甘草苦質酸和二分子葡萄糖醛酸組成?甘草酸制劑具有多種藥理作用,甘草酸粗提混合物,以β體單銨鹽為主的混合復方制劑,α體甘草酸為主,β體甘草酸單銨,,,,強力新強力寧,甘利欣,異甘草 酸 鎂,第一代,第二代,第三代,第四代,,,,甘草酸制劑的研發(fā)歷程,天晴甘美,1988年,2004年 2005年,1948年,1994年,,天晴甘平 (甘草酸二銨

37、 脂質復合物),,甘平：甘草酸二銨脂質復合物,天晴甘平的保肝機制,,,,,抑制肝組　　　　　織炎癥,減少肝細胞破壞,促進肝細胞再生,抗肝纖維化,具有抗炎抗脂質過氧化穩(wěn)定溶酶體膜有效抑制肝組織炎癥,保護及修復受損的肝細胞生物膜,促進肝細胞再生減少肝細胞凋亡,抑制炎癥浸潤和HSC激活,具有抗炎抗脂質過氧化穩(wěn)定溶酶體膜有效抑制肝組織炎癥,優(yōu)勢1：提高生物利用度,顯著增強藥效！,Ref4：茹仁萍　吳錫銘?。保?/p>

38、α甘草酸及其脂質配位體的生物利用度與抗肝損害作用的比較 浙江醫(yī)學 2001 8(23) 466Ref5: 劉方等 藥物磷脂復合物研究進展 國外醫(yī)藥-合成藥、生化藥、制劑分冊 1996 5（17）300,優(yōu)勢2：雙效保肝,高效持久！,,,甘草酸:抗炎降酶作用得到公認,,,,甘平有效成份協(xié)同保肝,磷脂酰膽堿:保護和修復肝細胞膜的作用得到公認,雙效協(xié)同保肝帶給患者更多療效 更低治療費用,甘平對非酒精性脂肪性肝病有治療作用,Rtf

39、:實驗研究單位－上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院,甘平組與模型組的生化指標和組織病理學比較,﹡表示各組與模型組比較，P＜0.05；﹡﹡ 表示各組與模型組比較，P≤0.01,天晴甘平和易善復治療脂肪肝臨床研究,研究設計：1.采用隨機、平行對照的方法，將符合入組條件脂肪　肝患者隨機分為甘平組和易善復組2.用藥方法：　治療組：天晴甘平，每次3粒，3次/日×24周　對照組：易善復膠囊，每次2粒，3次/日×24周治

40、療過程中未使用其它治療脂肪肝藥物3.隨訪：治療結束后十二周進行隨訪第三軍醫(yī)科大學西南醫(yī)院,甘平明顯改善肝臟損害，抗炎作用更強,兩組12周、24周比較有顯著性差異,(IU/L) ALT下降情況,甘平、易善復治療脂肪肝GGT改變,,,,,,,兩組24周比較有顯著性差異,甘平與易善復對照治療酒精性脂肪肝研究,△p<0.05, △△ P<0.01 us Normal group，*p<0.05，**p<0.01 u

41、s Model group,Rtf: 陸倫根，曾民德.甘草酸二銨脂質配位體對大鼠酒精性脂肪肝的治療作用.中國天然藥物.2004年11月第2卷.第6期.,甘平與易善復對照治療酒精性脂肪肝研究,研究證實：甘平通過阻斷線粒體氧化損傷，降低細胞色素氧化酶、降低肝細胞脂肪積聚，降低血清轉氨酶活性，具有保護細胞膜，促進脂質代謝從而減少脂肪肝,小　結,甘平--α甘草酸二銨脂質復合物較強抗炎、保護肝細胞膜、改善肝功能功效協(xié)同作用使療效顯著增強，且