原發(fā)性肝診療規(guī)范

1、一、概述,原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC,以下簡(jiǎn)稱肝癌)是常見惡性腫瘤,由于起病隱匿,早期沒(méi)有癥狀或癥狀不明顯,進(jìn)展迅速,確診時(shí)大多數(shù)患者已經(jīng)達(dá)到局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,治療困難,預(yù)后很差,如果僅采取支持對(duì)癥治療,自然生存時(shí)間很短,嚴(yán)重地威脅人民群眾的身體健康和生命安全。,強(qiáng)調(diào)肝癌的監(jiān)測(cè)和早期篩查。,由于肝癌的早期診斷對(duì)于有效治療和長(zhǎng)期生存至關(guān)重要，因此，十分強(qiáng)調(diào)肝癌的早期篩查和早期監(jiān)測(cè)。,高危人群的監(jiān)測(cè)篩

2、查,我國(guó)肝癌的病因因素，主要有肝炎病毒感染、食物黃曲霉素污染、長(zhǎng)期酗酒以及農(nóng)村藍(lán)綠藻類毒素污染等，其他肝臟代謝疾病、自身免疫性疾病以及隱原性肝病或隱原性肝硬化。,常規(guī)監(jiān)測(cè)篩查指標(biāo),血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）肝臟超聲檢查（US） 對(duì)于40歲以上的男性或50歲以上的女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，每隔6個(gè)月進(jìn)行一次檢查。,出現(xiàn)典型癥狀，往往已達(dá)中

3、、晚期,肝區(qū)疼痛食欲減退消瘦，乏力發(fā)熱肝外轉(zhuǎn)移灶癥狀晚期患者常出現(xiàn)黃疸、出血傾向伴癌綜合癥,肝癌亞臨床期（早期）,肝癌的亞臨床前期是指從病變開始至亞臨床肝癌之前，患者沒(méi)有臨床癥狀與體征，臨床上難以發(fā)現(xiàn)，通常大約10個(gè)月時(shí)間。在肝癌亞臨床期（早期），瘤體約3-5cm，大多數(shù)患者仍無(wú)典型癥狀，診斷仍困難，多為血清AFP普查發(fā)現(xiàn)，平均8個(gè)月左右，期間少數(shù)患者可以有上腹悶脹、腹痛、乏力和食欲不振等慢性基礎(chǔ)肝病的相關(guān)癥狀。,體征,肝癌

4、早期多數(shù)患者沒(méi)有明顯相關(guān)的陽(yáng)性體征，僅少數(shù)患者體檢時(shí)可以發(fā)現(xiàn)輕度的肝腫大和皮膚瘙癢，應(yīng)是基礎(chǔ)肝病的非特異性表現(xiàn)。中晚期肝癌，常見黃疸、肝腫大（質(zhì)地硬、表面不平，伴有或不伴有結(jié)節(jié)，血管雜音）和腹腔積液等。如果原有肝炎、肝硬化的背景，可以發(fā)現(xiàn)肝掌、蜘蛛痣、腹壁靜脈曲張和脾臟腫大等。,浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移,肝內(nèi)轉(zhuǎn)移血行轉(zhuǎn)移，以肺轉(zhuǎn)移作為多見淋巴轉(zhuǎn)移，以肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常見種植轉(zhuǎn)移，比較少見，偶爾種植在腹膜、橫膈及胸腔等處，女性可發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移,常

5、見并發(fā)癥,上消化道出血肝病性腎病和肝性腦?。ǜ位杳裕└伟┙Y(jié)節(jié)破裂出血，為肝癌最緊急而嚴(yán)重的并發(fā)癥繼發(fā)感染,輔助檢查,血液生化檢查腫瘤標(biāo)志物檢查影像學(xué)檢查,肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)特別,在所有的實(shí)體瘤中, 唯有 HCC 可采用臨床診斷標(biāo)準(zhǔn), 國(guó)內(nèi)、 外都認(rèn)可病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝臟占位病灶或者肝外轉(zhuǎn)移灶活檢或手術(shù)切除組織標(biāo)本, 經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查診斷為 HCC,此為金標(biāo)準(zhǔn)。,病理報(bào)告強(qiáng)調(diào)規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化,內(nèi)容應(yīng)包括腫瘤大小和數(shù)目、

6、 生長(zhǎng)方式、 病理分型、 血管癌栓、 組織學(xué)類型、 分化程度、 包膜侵犯、 衛(wèi)星灶、 手術(shù)切緣、 癌旁肝組織 ( 慢性肝炎的病理分級(jí)與分期以及肝硬化的類型) 、 免疫組化以及分子病理學(xué)指標(biāo)等。此外, 還可附有與肝癌藥物靶向治療、 生物學(xué)行為以及判斷預(yù)后等相關(guān)的分子標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果,提供臨床參考,各種肝癌的分期各有優(yōu)缺點(diǎn),1. TNM 分期( UICC /AJCC 2010) TNM 分期主要根據(jù)腫瘤的大小、 數(shù)目、 血管侵犯、 淋巴

7、結(jié)侵犯和有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而分為Ⅰ ~Ⅳ期, 由低到高反映了腫瘤的嚴(yán)重程度; 其優(yōu)點(diǎn)是對(duì)肝癌的發(fā)展情況做了詳細(xì)的描述, 最為規(guī)范,然而 TNM 分期在國(guó)際上被認(rèn)可程度卻較低。,BCLC分期與中國(guó)的國(guó)情,巴塞羅那臨床肝癌分期( BCLC 2010) BCLC 分期與治療策略, 比較全面地考慮了腫瘤、 肝功能和全身情況,與治療原則聯(lián)系起來(lái), 并且具有循證醫(yī)學(xué)高級(jí)別證據(jù)的支持,目前已在全球范圍被廣泛采用,BCLC分期與治療策略對(duì)于手術(shù)指征控制

8、過(guò)嚴(yán), BCLC分期不太適合中國(guó)的國(guó)情和臨床實(shí)際,一般健康狀態(tài)( PS) 評(píng)分,一般健康狀態(tài)( PS) 評(píng)分 評(píng)價(jià)患者的體力活動(dòng)狀態(tài)( performance status, PS) ,即從患者的體力來(lái)了解其一般健康狀況和對(duì)治療耐受能力。HCC 通常也采用美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組( ECOG) 評(píng)分系統(tǒng),具體如下:,,0 分: 活動(dòng)能力完全正常, 與起病前活動(dòng)能力無(wú)任何差異。1 分:能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng), 包括一般家務(wù)或辦公室工作

9、, 但不能從事較重的體力活動(dòng)。2 分: 能自由走動(dòng)及生活自理, 但已喪失工作能力, 日間不少于一半日間時(shí)間可以起床活動(dòng)。3 分:生活僅能部分自理, 日間一半以上時(shí)間臥床或坐輪椅。4 分: 臥床不起,生活不能自理。5 分: 死亡。,肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估,通常采用 Child 2 Pugh 分級(jí)( 表 2)和吲哚氰綠( ICG) 清除試驗(yàn)等綜合評(píng)價(jià)肝實(shí)質(zhì)功能。肝臟體積可作為反映肝臟儲(chǔ)備功能的一項(xiàng)重要指標(biāo),能夠客觀反映肝臟的大小和肝實(shí)質(zhì)的

10、容量,間接反映肝臟的血流灌注和代謝能力, 客觀評(píng)估患者肝臟對(duì)手術(shù)的承受能力, 有助于指導(dǎo)選擇合適的手術(shù)方式。對(duì)于腫瘤直徑 > 3cm 的肝癌, 可以采用 CT和/或 MRI掃描, 計(jì)算預(yù)期切除后剩余肝臟的體積。,,標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積則是評(píng)估肝切除術(shù)患者肝臟儲(chǔ)備功能的有效且簡(jiǎn)便的方法, 對(duì)預(yù)測(cè)患者術(shù)后發(fā)生肝功能損害的程度及避免患者術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭有重要的臨床指導(dǎo)作用。已有研究表明, 采用 CT 掃描測(cè)定國(guó)人的標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積( standa

11、rdremnant liver volume, SRLV) < 416ml /m2者, 肝癌切除術(shù)后中、 重度肝功能代償不全發(fā)生率比較高。ICG 清除試驗(yàn)主要是反映肝細(xì)胞攝取能力( 有功能的肝細(xì)胞量) 及肝血流量,重復(fù)性較好。一次靜脈注射 015mg /kg 體重, 測(cè)定 15 分鐘時(shí)ICG 在血中的潴留率( ICG2 R15) ,正常值 < 12%,或通過(guò)清除曲線可測(cè)定肝血流量。,肝功能Child 2 Pugh 分級(jí),血清

12、白蛋白( g /L) > 35 28 ~ 35 6腹水量 無(wú) 輕度 中等總膽紅素( Lmol/ L) 51肝性腦病( 級(jí)) 無(wú) 1 ~ 2 3 ~ 4 注: 按積分法, 5 ~6 分為 A級(jí), 7 ~9 分為 B 級(jí), 10

13、 ~15 分為 C 級(jí),肝癌多學(xué)科綜合治療模式,由于 HCC 的特殊性, 多發(fā)生在有慢性肝病或者肝硬化疾病的基礎(chǔ)上,高度惡性和復(fù)雜難治, 特別強(qiáng)調(diào)多學(xué)科規(guī)范化的綜合治療,并且在此基礎(chǔ)上, 提倡針對(duì)不同的患者或者同一患者的不同階段實(shí)施個(gè)體化治療。,,肝癌個(gè)體化、多學(xué)科治療，提高生存，是肝癌患者最大受益。多種方法，多學(xué)科共存。沒(méi)有更高級(jí)別的證明哪種效果更好。沒(méi)有更高級(jí)別的證明術(shù)后是否介入治療受益。,,由于 HCC 的特殊性, 多發(fā)生在

14、有慢性肝病或者肝硬化疾病的基礎(chǔ)上,高度惡性和復(fù)雜難治, 特別強(qiáng)調(diào)多學(xué)科規(guī)范化的綜合治療,并且在此基礎(chǔ)上, 提倡針對(duì)不同的患者或者同一患者的不同階段實(shí)施個(gè)體化治療。國(guó)內(nèi)有學(xué)者提出,可以依據(jù)肝癌患者的體力狀況和 ECOG 評(píng)分系統(tǒng), 分為 ECOG為 0 ~ 2 分和3 ~ 4 分兩大類采取不同的治療策略。,,ECOG 3 ~ 4 分治療策略 由于患者一般健康狀況太差, 往往無(wú)法承受強(qiáng)烈的抗腫瘤治療，主要是給予支持對(duì)癥治療和中醫(yī)藥治療。,

15、ECOG 0 ~ 2 分治療策略,可以依據(jù) Child 2 Pugh 評(píng)分系統(tǒng), 分為 Child 2 Pugh A 或 B 級(jí)和 Child2 Pugh C 級(jí)兩組。( 1)Child2 Pugh C 級(jí)患者的治療基本同上, 對(duì)于其中由于終末期肝病致肝功能失代償?shù)幕颊?如果符合肝癌肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn), 建議進(jìn)行肝移植治療。目前, Milan 標(biāo)準(zhǔn)是全球應(yīng)用最廣泛的肝癌肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)。然而, Milan 標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于嚴(yán)格,使一些有可能通過(guò)肝

16、移植獲得良好療效的肝癌患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)。適當(dāng)擴(kuò)大或改良標(biāo)準(zhǔn), 國(guó)外還包括 UCSF 標(biāo)準(zhǔn)等; 而國(guó)內(nèi)有多種標(biāo)準(zhǔn), 尚未統(tǒng)一, 但對(duì)于無(wú)大血管侵犯、 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝外轉(zhuǎn)移的要求較為一致, 對(duì)腫瘤大小、 腫瘤數(shù)目等要求不盡相同。經(jīng)專家組充分討論,推薦采用 UCSF標(biāo)準(zhǔn),即,,單個(gè)腫瘤直徑 [ 6 . 5cm, 或多發(fā)腫瘤數(shù)目 [ 3 個(gè)且每個(gè)腫瘤直徑均[ 4.5cm、 所有腫瘤直徑總和 [ 8cm。( 2) 對(duì)于 Child2Pugh A

17、或 B 級(jí)患者,依據(jù) UICC2 TNM 評(píng)分系統(tǒng)分為無(wú)肝外轉(zhuǎn)移( 包括遠(yuǎn)處及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移) 患者( N0M0 ) 和有肝外轉(zhuǎn)移患者( N1 或 M1) 。對(duì)于無(wú)肝外轉(zhuǎn)移的患者, 再以血管受侵情況分為伴有門脈主要分支或下腔靜脈癌栓和無(wú)大血管侵犯兩組。門脈主要分支定義為門脈主干及其 1、 2 級(jí)分支, 一般為影像學(xué)可見的癌栓;此處未采用微血管癌栓作為區(qū)分指標(biāo), 一則由于門靜脈肉眼可見癌栓可用于術(shù)前治療決策的制定, 另一方面, 門靜脈肉眼可見

18、癌栓對(duì)患者預(yù)后的影響強(qiáng)于微血管癌栓。對(duì)于已有肝外轉(zhuǎn)移的患者, 建議采用系統(tǒng)治療為主, 包括分子靶向藥物治療( 索拉非尼) 、 系統(tǒng)化療( FOLFOX 4 方案或亞砷酸注射液) 、 生物治療和中醫(yī)藥等;同時(shí)可以酌情采用姑息性放療( 控制骨轉(zhuǎn)移疼痛) 等。( 3) 對(duì)于伴有門靜脈主要分支癌栓( 門靜脈主干及其 1、 2 級(jí)分支) ,如果預(yù)計(jì)無(wú)法,,整切除腫瘤及肉眼癌栓, 建議進(jìn)行放療和( 或) 門靜脈支架植入和 TACE; 當(dāng)腫瘤和癌栓可

19、被整塊切除的患者, 建議 /肝癌手術(shù)切除、 門靜脈取栓、 化療泵植入 + 術(shù)后門靜脈肝素沖洗、 持續(xù)灌注化療 + TACE 0等以外科為主的綜合治療, 可以明顯提高肝癌合并門靜脈癌栓患者的生存率, 降低術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率。對(duì)于下腔靜脈癌栓患者, 如果是腫瘤增大壓迫引起, 且患者無(wú)癥狀, 可以不放置支架, 僅采用 TACE 治療, 并觀察腫瘤能否縮小。如果癌栓是腫瘤侵犯下腔靜脈引起,建議在 TACE的同時(shí)放置下腔靜脈支架或先放置支架, 并可聯(lián)

20、合放射治療。這些患者若能耐受,均建議聯(lián)合或序貫應(yīng)用系統(tǒng)治療( 如索拉非尼、 FOLFOX 4 方案以及亞砷酸注射液和中醫(yī)藥等) 。( 4) 對(duì)于無(wú)血管受侵的患者, 再依據(jù)腫瘤數(shù)目、 腫,,( 4) 對(duì)于無(wú)血管受侵的患者, 再依據(jù)腫瘤數(shù)目、 腫瘤最大直徑( 均依據(jù)術(shù)前影像學(xué)結(jié)果判斷) 進(jìn)一步分層。對(duì)于腫瘤數(shù)目 4 個(gè)以上的患者, 建議 TACE 控制肝臟腫瘤, 一般不宜首先考慮手術(shù)切除治療。上述治療也可與消融治療聯(lián)合應(yīng)用。( 5) 對(duì)于

21、腫瘤數(shù)目 2 ~ 3 個(gè),腫瘤最大直徑 > 3cm或單個(gè)腫瘤 > 5cm的患者, 手術(shù)切除的生存率高于 TACE,但應(yīng)注意到部分患者因?yàn)楦喂δ軆?chǔ)備問(wèn)題或包膜不完整而不能手術(shù)切除, 建議對(duì)于這部分患者可以采用 TACE。需要從肝切除技術(shù)和肝功能儲(chǔ)備兩方面判斷是否選擇手術(shù)。一般認(rèn)為, 手術(shù)切除的患者 Child2 Pugh 評(píng)分值應(yīng) [ 7 分。對(duì)于不能耐受或不適宜其他抗癌治療措施的患者, 若符合 UCSF標(biāo)準(zhǔn), 也可以可考慮肝

22、移植治療。迄今為止, 尚沒(méi)有 TACE 能減少術(shù)后復(fù)發(fā)、 延長(zhǎng)生存時(shí)間的證據(jù), 且 TACE 可能帶來(lái)并,,發(fā)癥, 例如嚴(yán)重粘連、 膽囊壞疽、 膽管壞死以及肝膿腫等, 會(huì)增加肝切除術(shù)的難度,因此,對(duì)可手術(shù)切除的肝癌, 原則上術(shù)前不主張進(jìn)行 TACE。( 6) 對(duì)于單個(gè)腫瘤直徑 < 5cm 或腫瘤數(shù)目 2 ~ 3 個(gè)、 腫瘤最大直徑[ 3cm 的患者,首先建議手術(shù)切除治療。依據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),對(duì)于其中腫瘤最大直徑[ 3cm的患

23、者, 也可考慮消融治療。手術(shù)切除的優(yōu)勢(shì)是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率低、 無(wú)瘤生存率高;而經(jīng)皮消融并發(fā)癥發(fā)生率低、 恢復(fù)快和住院時(shí)間短。對(duì)于拒絕手術(shù)的病人, 或伴發(fā)心臟、 肺等重要臟器疾病或麻醉禁忌證等不適合手術(shù)的病人也可考慮,,進(jìn)行放射治療。對(duì)于不能耐受或不適宜其他抗癌治療措施的患者, 若符合 UCSF標(biāo)準(zhǔn), 則可考慮進(jìn)行肝移植治療,,基礎(chǔ)疾病治療 在 HCC選擇治療方法時(shí), 應(yīng)該強(qiáng)調(diào)對(duì)于基礎(chǔ)肝病( 慢性乙型肝炎、 肝硬化和肝功能障礙) 的治療,在進(jìn)

24、行手術(shù)切除或肝移植、 局部消融、 TAI / TACE、 放療以及系統(tǒng)治療( 分子靶向藥物治療和化療) 時(shí), 宜注意檢查和監(jiān)測(cè)病毒載量, 可以考慮預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物; 同時(shí), 在肝切除術(shù)后, 也提倡進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。,,綜上所述,必須高度重視 HCC 的早發(fā)現(xiàn)、 早診斷和早治療; 應(yīng)當(dāng)遵循規(guī)范化綜合治療的原則, 即強(qiáng)調(diào)根據(jù)基礎(chǔ)疾病、腫瘤病理學(xué)類型、 侵襲的部位和范圍( 臨床分期) 、 門靜脈或下腔靜脈癌栓以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況, 結(jié)合患

25、者的一般狀況( ECOG PS 評(píng)分) 和器官功能狀態(tài)( 特別是肝功能代償程度) ,采取多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)( multidisciplinary team, MDT)模式, 廣泛深入地開展多學(xué)科交流、 討論和合作,為患者制定最佳的個(gè)體化治療方案, 有計(jì)劃、 合理地選擇或者聯(lián)合應(yīng)用外科手術(shù)、 肝動(dòng)脈介入治療、 局部消融、 放療、 系統(tǒng)治療( 分子靶向治療、 化療、 生物治療、 中醫(yī)藥和抗病毒治療等) 以及支持對(duì)癥治療等多種手段, 發(fā)揮各種

26、方法的優(yōu)勢(shì), 避免不恰當(dāng)或過(guò)度治療, 最大幅度地控制腫瘤, 提高總體療效, 改善患者的生活質(zhì)量,達(dá)到延長(zhǎng)生存期或爭(zhēng)取根治的目的。同時(shí),立足于肝癌分子分型基礎(chǔ)上的個(gè)體化治療可能是未來(lái)發(fā)展的重要方向。,隨 訪,對(duì)于肝癌患者,強(qiáng)調(diào)通過(guò)動(dòng)態(tài)觀察患者的癥狀、 體征和輔助檢查( 主要是血清 AFP和影像學(xué)檢查) 進(jìn)行定期隨訪,應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)疾病發(fā)展、 復(fù)發(fā)或治療相關(guān)不良反應(yīng)。一般認(rèn)為,隨訪頻率在治療后 3 年內(nèi)應(yīng)該每 3 ~ 4 個(gè)月 1 次; 3 ~