妊娠和哺乳期otc藥物使用

1、妊娠和哺乳期OTC藥物使用,黃 仲 義,2,藥物應(yīng)用雙重性和典型事例,藥物應(yīng)用雙重性有效性安全性不良反應(yīng)毒副作用,典型事例磺胺酏事件反應(yīng)停事件,3,反應(yīng)停事件后使人們注意到藥物對胎兒危險(xiǎn)性。各國相繼就妊娠期藥物使用進(jìn)行立法（法規(guī)與政策）。1979年9月美國FDA首次在藥物公告中提出了藥物標(biāo)簽格式，需標(biāo)明藥物對胎兒危險(xiǎn)性（安全性）。其后1989年澳大利亞藥物評價(jià)委員會（Australian Drug Evaluation C

2、ommittee, ADEC）發(fā)展了相類似，但較美國FDA系統(tǒng)略有擴(kuò)展系統(tǒng)。此后德國又建立其自己系統(tǒng)?，F(xiàn)就美、澳二國系統(tǒng)介紹于下,4,美國FDA妊娠期藥物對胎兒危險(xiǎn)性分類定義,美國將所有藥物按其在動(dòng)物與人類實(shí)驗(yàn)研究中危險(xiǎn)性（安全性）所見分為五類：A、B、C、D及X?，F(xiàn)分述于下,5,A類,已有合適的妊娠婦女對照研究證實(shí)，在妊娠前、中、后三個(gè)月未能證明藥物對胎兒具有危險(xiǎn)性，且?guī)缀鯚o出現(xiàn)胎兒損害可能性（remote）,美國FDA妊娠期藥物對胎

3、兒危險(xiǎn)性分類,6,B類,指動(dòng)物研究未見藥物對胎兒危險(xiǎn)性；然而，未曾進(jìn)行合適的妊娠婦女對照研究或指動(dòng)物研究顯示藥物對胎兒具有不良效應(yīng)（effect），但合適的妊娠婦女對照研究未能證明藥物對胎兒具有危險(xiǎn)性。雖有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所見，但該藥物應(yīng)用于妊娠婦女時(shí)，幾乎無出現(xiàn)胎兒損傷可能性,美國FDA妊娠期藥物對胎兒危險(xiǎn)性分類,7,C類,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示該藥物具有致畸性和胚胎毒性（embryocidal）效應(yīng)，且未進(jìn)行過合適的妊娠婦女對照研究或無動(dòng)物與妊娠

4、婦女研究資料可供應(yīng)用,美國FDA妊娠期藥物對胎兒危險(xiǎn)性分類,8,D類,已存有該藥物對胎兒危險(xiǎn)性證據(jù)，但在某些情況下（例如威脅生命時(shí)或嚴(yán)重疾病狀態(tài)下且無安全性藥物可供使用），雖有陽性證據(jù)存在，但仍可應(yīng)用于妊娠婦女,美國FDA妊娠期藥物對胎兒危險(xiǎn)性分類,9,X類,該藥物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類研究均已證實(shí)可造成胎兒異常，或基于人類經(jīng)驗(yàn)具有胎兒危險(xiǎn)性證據(jù)，且其危險(xiǎn)性明顯地超過任何可能的效益，該藥物禁用于妊娠或可能懷孕的婦女,美國FDA妊娠期藥物對胎兒

5、危險(xiǎn)性分類,10,澳大利亞妊娠期藥物對胎兒危險(xiǎn)性分類,澳大利亞將所有藥物按其對胎兒在動(dòng)物與人類實(shí)驗(yàn)研究中危險(xiǎn)性（安全性）所見分為七類：A、B1、B2、B3、C、D及X?，F(xiàn)分述于下,11,A類,已有眾多妊娠與育齡期婦女服用過該藥物，且已證明不增加畸型發(fā)生率和未觀察到對胎兒直接和間接地傷害,澳大利亞妊娠期藥物對胎兒危險(xiǎn)性分類,12,B1類,有限人群妊娠和育齡期婦女使用過該藥物，且已證明不增加畸型發(fā)生率和未觀察到對胎兒直接和間接地傷害。動(dòng)物研

6、究也未顯示增加胎兒傷害的證據(jù),澳大利亞妊娠期藥物對胎兒危險(xiǎn)性分類,13,B2類,少數(shù)妊娠和育齡期婦女使用過該藥物，且已證明不增加畸型發(fā)生率和未觀察到對胎兒直接和間接地傷害。動(dòng)物研究資料不全或不確切，但可應(yīng)用資料未見增加胎兒損害的證據(jù),澳大利亞妊娠期藥物對胎兒危險(xiǎn)性分類,14,B3類,少數(shù)妊娠和育齡期婦女使用過該藥物，且已證明不增加畸型發(fā)生率和未觀察到對胎兒直接和間接地傷害。動(dòng)物研究資料顯示增加胎兒傷害發(fā)生率，但此傷害與人類相關(guān)性未予肯定

7、,澳大利亞妊娠期藥物對胎兒危險(xiǎn)性分類,15,C類,由于藥物的藥理效應(yīng)可引起或懷疑可引起胎兒或新生兒傷害，但不致畸，且此傷害是可逆的，相關(guān)資料應(yīng)予以細(xì)述,澳大利亞妊娠期藥物對胎兒危險(xiǎn)性分類,16,D類,藥物已引起或懷疑可引起或有可能引起胎兒畸型發(fā)生率增高或不可逆?zhèn)Γ@些藥物具有不良藥理效應(yīng)，相關(guān)資料應(yīng)予以細(xì)述,澳大利亞妊娠期藥物對胎兒危險(xiǎn)性分類,17,X類,可產(chǎn)生胎兒永久性傷害高危險(xiǎn)性藥物，應(yīng)禁用于妊娠婦女或可能懷孕婦女,澳大利亞妊娠期

8、藥物對胎兒危險(xiǎn)性分類,18,澳大利亞妊娠期藥物對胎兒危險(xiǎn)性分類有關(guān)說明,B類（包括B1、B2、B3）并不提示其對胎兒安全性大于C類D類藥物并不絕對禁用于妊娠，例如抗癌癥藥物,19,美國與澳大利亞分類比較A類,20,美國與澳大利亞分類比較B類,21,美國與澳大利亞分類比較C類,22,美國與澳大利亞分類比較D類,23,美國與澳大利亞分類比較X類,24,美國與澳大利亞妊娠期藥物對胎兒危險(xiǎn)性分類比較匯總,B類美國標(biāo)準(zhǔn)：以對照研

9、究為準(zhǔn)澳大利亞標(biāo)準(zhǔn)：以臨床使用度為準(zhǔn)C類美國標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)見致畸，無臨床對照研究澳大利亞標(biāo)準(zhǔn)：以臨床使用報(bào)道為準(zhǔn)，未見致畸D類：二者標(biāo)準(zhǔn)相似總之，美國標(biāo)準(zhǔn)主張以前瞻性研究資料為準(zhǔn)，澳大利亞以臨床回顧性資料為基礎(chǔ)，故前者更具科學(xué)性,25,影響藥物妊娠和哺乳期危險(xiǎn)性（安全性）藥物特性,藥物三致性—致畸性、致突變、致癌性藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥物穿過胎盤屏障能力藥物排泌進(jìn)入乳汁能力,26,各 論,27,對乙酰氨基酚,分類

10、：B類可用于妊娠各期緩解疼痛和退熱，及哺乳期母體退熱動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：透過胎盤屏障，可排泌入乳汁（低濃度），乳汁/血漿比為0.76-0.50；乳汁中藥物t1/2β>血清t1/2β，約為4.5小時(shí)（血清3小時(shí)）,28,對乙酰氨基酚,注意點(diǎn)只可短期應(yīng)用，高劑量長程應(yīng)用可引起母體貧血和新生兒腎病中毒劑量除引起母體肝損害外，也可引起胎兒肝損及新生兒黃疸但本品與Aspirin不同，不影響血小板功能，故不會引起出血危險(xiǎn)由于可排泌入乳汁，

11、故可引起新生兒過敏反應(yīng)除新生兒皮疹報(bào)導(dǎo)外，未見由于哺乳期引起新生兒其它不良反應(yīng)，故認(rèn)為本品可用于哺乳期母體,29,阿司匹林,分類：C類妊娠期應(yīng)避免使用，特別是應(yīng)避免長期或間隙高劑量應(yīng)用動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)可透胎盤屏障，且新生兒水楊酸濃度高于母體濃度可排泌入乳汁，乳汁/血漿比，服后3小時(shí)為0.03-0.08，但乳汁中水楊酸鹽清除慢，12小時(shí)時(shí)可達(dá)0.34,30,阿司匹林,注意點(diǎn)可影響母體和新生兒凝血機(jī)制，導(dǎo)致出血危險(xiǎn)性較大高劑量可能與

12、增高產(chǎn)期死亡率、宮內(nèi)生長遲緩和致畸等有關(guān)如在妊娠期發(fā)熱，需解熱鎮(zhèn)痛時(shí)應(yīng)以對乙酰氨基酚取代本品由于本品對血小板功能影響，為避免通過乳汁排泌而影響新生兒凝血機(jī)制，哺乳期母體應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品,31,布洛芬,分類：B類，但在妊娠后三個(gè)月分類為D妊娠期應(yīng)避免使用，特別是后三個(gè)月，哺乳期可應(yīng)用動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)基本不排泌進(jìn)入乳汁，據(jù)報(bào)告400mg/次，3次/日，連用3周，乳汁中濃度<0.5μg/ml,32,布洛芬,注意點(diǎn)可用于哺乳期婦女由

13、于本品為前列腺素合成抑制劑，妊娠后期使用造成宮內(nèi)動(dòng)脈導(dǎo)管狹窄，使新生兒出現(xiàn)持續(xù)肺動(dòng)脈高壓本品前列腺素合成抑制劑作用，抑制分娩，延長產(chǎn)程,33,吲哚美辛,分類：B類，如在妊娠34周后及連續(xù)使用超過48小時(shí)，分類為D妊娠期應(yīng)謹(jǐn)慎使用，特別是后三個(gè)月，哺乳期可應(yīng)用動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)可穿透胎盤屏障，母體/胎兒濃度比為0.97可排泌如乳汁，乳汁/血漿濃度比為0.37,34,吲哚美辛,注意點(diǎn)妊娠后期使用可引起伴有不伴有三尖瓣返流，胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管狹

14、窄，但是可逆的和一過性的早產(chǎn)兒由于上述狹窄可引起原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓重癥，可有死亡危險(xiǎn)由于癥狀性羊水過少，母體使用本品可引起早產(chǎn)兒少尿性腎衰、出血、小腸穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥本品與抗高血壓藥物合用特別是β-阻斷劑合用，可引起母體嚴(yán)重高血壓和胎兒窘迫,35,西咪替丁,分類：B類已用于妊娠各期和足月以防止胃酸吸入性肺炎，哺乳期可應(yīng)用，但尚存爭論動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)通過擴(kuò)散可穿過胎盤屏障，但在胎盤不代謝，足月時(shí)胎兒/母體峰濃比為0.84可排泌進(jìn)入乳

15、汁，且可在嬰兒體內(nèi)積蓄，使嬰兒體內(nèi)濃度大于母體,36,西咪替丁,注意點(diǎn)多種動(dòng)物，大劑量未見致畸及胎兒毒性有關(guān)抗雄激素樣作用對睪丸、前列腺影響報(bào)導(dǎo)不一由于在乳汁及新生兒體內(nèi)積蓄，估測母體200或400mg單次口服，嬰兒將吸入含本品6μg/ml乳汁，但此臨床意義不明，對嬰兒胃酸分泌、藥物代謝、中樞興奮等作用未見報(bào)導(dǎo)，故早年定為哺乳期禁用。近又規(guī)定哺乳期母體可服用本品,37,法莫替丁,分類：B類已用于妊娠婦女，現(xiàn)病例數(shù)不足以得出結(jié)論，

16、可取代西咪替丁與雷尼替丁用于哺乳期婦女動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)體外研究資料顯示可穿過胎盤屏障，但尚無臨床報(bào)導(dǎo)可排泌入乳汁，但量較西咪替丁與雷尼替丁少，平均乳汁中本品峰濃度僅為72ng/ml,38,法莫替丁,注意點(diǎn)大劑量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未見致畸、生殖等毒性1985-1992年近23萬例使用本品妊娠婦女研究（其中33例在妊娠首3個(gè)月使用）無明顯異常由于乳汁中本品濃度較西咪替丁與雷尼替丁為低，雖H2受體阻斷劑有胃酸分泌降低等不良反應(yīng)，但由于本類中西咪替

17、丁、雷尼替丁用于哺乳期婦女，故本品也可應(yīng)用,39,雷尼替丁,分類：B類已用于妊娠婦女或未證實(shí)先天性異常與藥物相關(guān)，可用于哺乳期婦女動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)可穿過胎盤屏障，母體劑量為50mg，iv和150mg口服，胎兒/母體平均比分別為0.9和0.38可排泌入乳汁，哺乳期婦女口服150mg后2、4、6小時(shí)乳汁/血清濃度比分別為1.9、2.8和67,40,雷尼替丁,注意點(diǎn)動(dòng)物試驗(yàn)未見致畸無西咪替丁抗雄性激素樣作用近23萬例婦女研究中516例

18、新生兒曾在妊娠首3個(gè)月中使用本品，其中23例（4.5%）見先天性異常，包括唇裂、多趾、尿道下裂、脊柱對裂等，但此未能證明與藥物相關(guān)性本品乳汁濃度對嬰兒影響未知，雖有降低胃酸可能，但未見臨床報(bào)導(dǎo)。由于西咪替丁可用于哺乳期婦女，故本品可取代,41,偽麻黃堿,分類：C類由于本品常為復(fù)方制劑組分，故其妊娠期危險(xiǎn)性難于評價(jià)。已用于妊娠婦女，未能證實(shí)先天性異常與藥物相關(guān)性，可用于哺乳期婦女動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)可排泌入乳汁，且乳汁中濃度高于母體，服藥后

19、（60mg本品）1、3、12小時(shí)，乳汁/血漿濃度比為3.3、3.9、2.6,42,偽麻黃堿,注意點(diǎn)交感神經(jīng)胺可具有動(dòng)物致畸性，但對人類致畸性未能證實(shí)23萬例妊娠婦女研究中，940例新生兒母體曾在妊娠首3個(gè)月中使用過本品，37例（3.9%）見分娩后缺陷，但難以證實(shí)與藥物相關(guān)性雖本品透入乳汁，且1000ml乳汁可含0.25-0.33mg本品，相當(dāng)于母體劑量0.5-0.7%，但與此濃度相關(guān)臨床效應(yīng)未見報(bào)導(dǎo)，故美國兒科學(xué)會認(rèn)為可用于哺乳期

20、婦女,43,氯苯那敏（撲爾敏）,分類：B類已廣泛用于妊娠各期婦女，無證據(jù)支持先天異常與藥物相關(guān)，哺乳期婦女應(yīng)用資料不全注意點(diǎn)妊娠婦女在首3個(gè)月中使用抗組胺藥H1受體阻斷劑，嬰兒較對照組為小23萬例妊娠婦女研究，61個(gè)新生兒的母體在妊娠首3個(gè)月中應(yīng)用本品，3.3%見分娩后缺陷，但未能證實(shí)與藥物相關(guān)性,44,萘普生,分類：B類，如妊娠后三個(gè)月或分娩前使用分類為D類妊娠婦女應(yīng)謹(jǐn)慎使用，特別是妊娠后三個(gè)月與分娩前，可用于哺乳期婦女動(dòng)

21、力學(xué)特點(diǎn)可穿透胎盤屏障，進(jìn)入胎兒循環(huán)，服用本品250mg，q8h×4次，臍帶血藥濃度可達(dá)59.5和68μg/ml（雙胞胎）分泌入乳汁量極少，乳汁/血漿濃度比為0.01,45,萘普生,注意點(diǎn)6倍于人劑量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未見對胎兒不良反應(yīng)23萬例妊娠婦女，1448例新生兒的母體在妊娠首3個(gè)月中使用過本品，4.8%見分娩后缺陷，但未證實(shí)缺陷與藥物相關(guān)性由于本品為前列腺素合成抑制劑，故可延長產(chǎn)程和增加難產(chǎn)率，禁用于分娩前僅微量本品

22、分泌入乳汁，且此量未見臨床不良反應(yīng)報(bào)導(dǎo)，故可用于哺乳期婦女,46,酮替芬,分類：B類，妊娠期后三個(gè)月使用分類為D妊娠期謹(jǐn)慎使用，特別是后三個(gè)月，可用于哺乳期動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)可分泌入乳汁，乳汁濃度約為血漿濃度4-5%,47,酮替芬,注意點(diǎn)多種動(dòng)物試驗(yàn)未見致畸性及先天性異常，未見文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，人類應(yīng)用造成先天性異常本類藥物均可延長產(chǎn)程，抑制分娩，分娩前應(yīng)禁用雖可排入乳汁，機(jī)制尚不明，且此量無臨床效應(yīng),48,異丙嗪,分類：C類雖本品危險(xiǎn)度

23、分類屬于C，但臨床有用于作為妊娠期抗嘔吐劑及分娩時(shí)輔助性鎮(zhèn)痛劑。大量臨床觀察，未見應(yīng)用本品與畸形關(guān)系（包括在妊娠首3個(gè)月應(yīng)用）。由于本品迅速代謝，故可用于哺乳期母體服用動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)產(chǎn)期本品迅速穿過胎盤，靜脈給藥后1.5分臍帶血中可見本品，胎兒、母體血濃在靜脈給藥后15分鐘達(dá)平衡，在新生兒體內(nèi)持續(xù)4小時(shí),49,異丙嗪,注意點(diǎn)23萬例妊娠婦女中1147例新生兒母體在妊娠首3個(gè)月中應(yīng)用過本品，5.1%見分娩后缺陷，未能證實(shí)與藥物相關(guān)性數(shù)

24、個(gè)研究發(fā)現(xiàn)本品分娩前應(yīng)用由于本品分泌入乳汁，故少數(shù)病例見新生兒呼吸抑制，但也有報(bào)導(dǎo)否定，但在分娩前母體不應(yīng)使用本品分娩前使用本品已顯示本品具有損傷新生兒血小板凝集作用，但臨床意義不明本品體內(nèi)代謝迅速（包括新生兒體內(nèi)），故哺乳期母體可使用,50,沙丁胺醇,分類：C類本品雖屬C類，但仍被用于阻止過早分娩，144例研究未顯示異常，僅少數(shù)病例見嬰兒呼吸困難，哺乳期應(yīng)用資料不詳動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)體外實(shí)驗(yàn)顯示可穿過胎盤屏障哺乳期資料不詳,51,

25、沙丁胺醇,注意點(diǎn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示致畸性與致癌性，但與臨床相關(guān)性不詳23萬例妊娠婦女中，1090新生兒母體曾于妊娠前3個(gè)月中使用本品，4.4%有分娩后缺陷，但與本品相關(guān)性不能肯定本品可引起母體與胎兒心動(dòng)過速，胎兒心率可大于160次/分，以及母體收縮、舒張壓下降，但對胎兒影響不明本品可引起母體及胎兒一過性高血糖，故對糖尿病患者應(yīng)予關(guān)注,52,茶堿,分類：C類本品現(xiàn)已廣泛用于妊娠期哮喘和慢性阻塞性肺部疾患，未見與其應(yīng)用相關(guān)先天性缺陷報(bào)導(dǎo)

26、，可用于哺乳期婦女動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)本品可穿透胎盤屏障，新生兒體內(nèi)濃度可達(dá)本品治療濃度范圍，與母體血濃相似本品可排泌入乳汁，估測母體1%劑量通過乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi),53,茶堿,注意點(diǎn)23萬例妊娠婦女研究，1240例新生兒的母體在妊娠期服用過本品，其中36例在妊娠首3個(gè)月中使用，5.5%見分娩后缺陷，除多指外，其它缺陷與藥物相關(guān)性均不能肯定由于本品穿透胎盤屏障，且血濃與母體相似，故新生兒可有一過性心動(dòng)過速、嘔吐等本品具有抑除效應(yīng)，新生兒

27、孕期接觸本品，可在分娩后28小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)呼吸驟停，在其后4天中加重，故應(yīng)使用茶堿治療,54,色甘酸鈉,分類：B類可用于妊娠各期，支氣管哮喘吸入治療動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：吸入應(yīng)用時(shí)，是否穿透胎盤屏障不詳，無數(shù)據(jù)報(bào)導(dǎo)注意點(diǎn)：動(dòng)物生殖研究（三種動(dòng)物：大鼠、小鼠、家兔皮下注射）未見致畸性296名婦女在整個(gè)妊娠期應(yīng)用本品吸入僅4例（1.35%）見先天性畸型，發(fā)生率<未暴露于本品人群（2-3%）23萬例妊娠婦女中，191例在第一個(gè)三個(gè)月中接觸