妊娠期和哺乳期高血壓用藥

1、妊娠期和哺乳期高血壓用藥規(guī)范,重慶醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 常靜,妊娠期合并用藥問題與高血壓,15%,據(jù)統(tǒng)計，15% 以上的妊娠期合并用藥問題都與高血壓有關需要妊娠期住院的孕婦大約1/4 是由于合并了高血壓,伴高血壓,妊娠期用藥問題,BMJ Open 2013;3:e003798. doi:10.1136/bmjopen-2013-003798,,妊娠期高血壓分類,妊娠期高血壓疾

2、病(hypertensive disorders of pregnancy),妊娠高血壓 子癇前期 子癇 慢性高血壓 妊娠合并 并發(fā)子癇前期 慢性高血壓,,妊娠高血壓（gestational hypertension）,發(fā)生在6%的妊娠中，與日后高血壓發(fā)生相

3、關 妊娠 20 周后首次出現(xiàn)高血壓，于產后 12 周內恢復正常；尿蛋白檢測陰性。機制不清，也不清楚與子癇前期的關系，15%-25%出現(xiàn)子癇前期非重度妊娠高血壓患者的妊娠結局通常良好，不推薦使用降壓藥物，可足月分娩；血壓≥160/110mmHg為重度高血壓，建議在妊娠37，-39周時進行分娩，推薦使用降壓藥物以降低母體腦血管意外的風險,子癇前期（preeclampsia）,定義： 在既往血壓正常的女性中，妊娠20周后出現(xiàn)新發(fā)高血壓

4、和蛋白尿或終末器官功能障礙可能機制：妊娠早期胎盤血管發(fā)育的異?！ケP灌注不足→胎盤缺氧/缺血→分泌各種因子→母體全身性血管內皮功能障礙(血管通透性增加、血管收縮、凝血系統(tǒng)激活、微血管病性溶血)在妊娠中發(fā)生率為4.6%，多數(shù)可在足月或接近足月時分娩，且母親與胎兒的結局均良好但此類妊娠的母體和/或胎兒死亡或出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥的風險增加，包括：胎盤早剝、重要臟器損傷、進展為子癇等,子癇前期,在美國，子癇前期/子癇是孕產婦死亡的四大主要原因之

5、一，其他原因為出血、心血管疾病和血栓栓塞嚴重高血壓和終末器官受損的癥狀/體征，被認為是子癇前期中嚴重的疾病根治性治療是分娩，以此來預防因疾病進展而導致的母體或胎兒并發(fā)癥一旦出現(xiàn)重度子癇前期/子癇的癥狀或體征，或者疾病未進展到重度階段而達到37孕周，則應該盡快分娩。對于所有子癇前期女性，分娩期及產后給予硫酸鎂以預防子癇發(fā)作,約25%的患者會出現(xiàn)下列表現(xiàn)，提示病情嚴重，需考慮緊急分娩：,癥狀和體征●嚴重高血壓●持續(xù)性和/或嚴重的

6、頭痛精神狀態(tài)改變●視覺異?！裆细雇椿蛭竿?，惡心、嘔吐●呼吸困難、胸骨后胸痛,實驗室檢查●微血管病性溶血性貧血（外周血涂片異常、膽紅素升高或血清結合珠蛋白水平低）●血小板減少(1.1mg/dL)●肝酶水平上升(正常值上限的2倍),子癇（eclampsia）,定義：子癇前期基礎上發(fā)生不能用其他原因解釋的抽搐。發(fā)生率：在沒有預防措施的情況下，重度子癇前期患者中2%-3%進展為子癇，輕度子癇前期患者中0.6%進展為子癇。機制不

7、清：①血壓增高→自身調節(jié)系統(tǒng)激活→腦灌注增加、內皮功能障礙→腦水腫；② 血壓增高→自身調節(jié)系統(tǒng)激活→腦血管收縮→腦灌注減少→腦缺血,子 癇,先兆：高血壓、頭痛、視力障礙、右上腹或上腹部疼痛可發(fā)生于分娩前、分娩時或分娩后（其中90%發(fā)生于分娩后一周內）臨床表現(xiàn)：見表。處理：①保持呼吸道通暢，高濃度面罩吸氧（8-10L/min）；②降壓：如血壓明顯升高，降壓藥物可減少20%左右的死亡率；③硫酸鎂預防再次發(fā)作；④及時終止妊娠,妊娠合并

8、慢性高血壓（Pregnancy complicated with chronic hypertension）,既往存在的高血壓或在妊娠20周前發(fā)現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg，妊娠期無明顯加重；或妊娠 20 周后首次診斷高血壓并持續(xù)到產后12周以后。,妊娠期、哺乳期降壓藥物的使用原則,妊娠期高血壓疾病降壓目的,降壓目的：預防子癇、心腦血管意外和胎盤早剝等嚴重母胎并發(fā)癥(ACOG/ESC等多個國家關于妊高癥在

9、指南推薦)解析：1.應治療重度妊娠期高血壓，以防止母體發(fā)生血管并發(fā)癥(如腦卒中、心力衰竭)。2.SMFM聲明:妊娠期輕中度高血壓降壓治是否獲益尚不清楚[1]。[1]JULY 2015 American Journal of Obstetrics & Gynecology,妊娠期間藥物降壓的指征,1. 根據(jù)ACOG在2015年發(fā)布的關于妊娠期、 產后急性和嚴重高血壓處理意見指出需要收縮壓≥160 mmHg,舒張壓≥1

10、10 mmHg或平均動脈壓大于140mmHg需降壓治療。 2.對于妊娠之前有腎臟疾病或糖尿病的患者，收縮壓在140-159 mmHg和/或舒張壓在85-109 mmHg之間降壓藥就應該開始應用［2］。 3.尚沒有證據(jù)表明降壓藥的使用對妊娠期輕中度高血壓患者的母胎結局有益［3］。［2］Lower SA,Brown MA, Dekker G,et al.Guidelines for the management of hyp

11、ertensive disorders of pregnancy 2008［J］.Aust N Z J Obstet Gynaeco1,2009,49(3)：138-142［3］ Abalos E,Duley I,Stevn DW,et al. Antihypertensive drub therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy［J］.Coclirane Da

12、tabase Syst Rev,2007,24(1)：CD002252,輕度(舒張壓90-99mmHg或收縮壓140-149mmHg)中度(舒張壓100-109mmHg或收縮壓150-159mmHg)重度(舒張壓≥110mmHg或收縮壓≥160mmHg)。,妊娠期間降壓的靶目標,根據(jù)ACOG/ESC/2015中華醫(yī)學會妊高癥指南推薦： 1.孕婦未并發(fā)器官功能損傷，應控制在 130～155/80～105 mmHg 2.孕婦并發(fā)器

13、官功能損傷，則應控制在 130～139/80～89 mmHg 3.在出現(xiàn)嚴重高血壓、器官損害（eg：急性心衰）時，需要緊急降壓到目標血壓范圍，注意降壓幅度以平均動脈壓（MAP）的10%～25%為宜，24～48 h達到穩(wěn)定。 4.降壓過程力求血壓下降平穩(wěn)，血壓不可低于 130/80 mmHg，以保證子宮-胎盤血流灌注。,妊娠期間降壓藥物的使用原則,由于目前妊娠期降壓藥物并沒有統(tǒng)一的國際標準，多中心、大樣本的臨床實驗數(shù)據(jù)缺乏，沒有

14、更多的循證醫(yī)學證據(jù)對妊娠期降壓藥的選擇及使用做為指導，需強調個體化治療。 1. 注重一般治療，在一般治療血壓控制可的情況下，盡量不使用降壓藥； 2. 考慮藥物對母體及胎兒的影響，妊娠期高血壓疾病盡量使用單藥降壓，單藥控制血壓不滿意時首先是更換藥物，其次再是考慮聯(lián)合用藥; 3.盡量使用循證證據(jù)提示安全性好的“老藥”； 4.出現(xiàn)肺水腫、心功能不全時再考慮聯(lián)用擴血管藥物和利尿藥；,哺乳期高血壓用

15、藥注意事項,1.必須兼顧母兒雙方安全；2.要適時哺乳，防比蓄積。避免在乳汁中藥物濃度高峰期間哺乳；3.用藥期間密切觀察乳兒的反應；4.選用哺乳期藥物分級中L1-L2類藥物。,降壓藥物的安全性分級,美國FDA的妊娠期用藥安全分級,A 類：在有對照組的早期妊娠研究中，未顯示對胎兒有危險（并在中、晚期妊娠中亦無危險的證據(jù)），對胎兒產生傷害的可能性極小。B 類：在動物繁殖實驗中并未顯示對胎兒存在風險，但尚未在懷孕女性中進行對照研究；或在

16、動物繁殖實驗中顯示有副反應（較不育為輕），但在妊娠期女性的對照研究中并不能確定其不良反應（對于中、晚期妊娠并無存在危險的證據(jù)）。C 類：動物研究證明對胚胎有副反應（致畸、致死或其它），但在女性中尚無對照研究或不能獲得關于女性和動物的研究資料。藥物僅在權衡對胎兒的利大于弊時給予。D 類：對人類胎兒的危險有肯定的證據(jù)，盡管有害，但若對孕婦肯定有利時可以應用（例如在生命垂?；蚣膊乐囟鵁o法應用較安全的藥物或藥物無效的情況下）。X 類：在

17、對動物或人類的研究中，已證實可使胎兒異常；或基于人類的經驗知其對胎兒有危險；或以上兩條均符合。且該藥物對孕婦的危險明顯地大于任何有益之處，該藥禁用于已懷孕或計劃懷孕的女性。,Hale博士哺乳期藥物分級,美國德克薩斯理工大學藥學院Hale博士將哺乳期藥物分為5級：優(yōu)先選用L1 L2類藥物降壓視為安全,常用降壓藥物哺乳期分級簡介,中樞性降壓藥--甲基多巴 甲基多巴 L2 APP視其為安全，

18、適應于哺乳期婦女降壓使用。 β-腎上腺素能受體阻滯劑 β受體阻滯劑乳汁中濃度主要受蛋白結合率影響，蛋白結合率低的藥物乳汁中濃度高。 注：AAP：美國兒科學會(American Academy of Pediatrics ),常用降壓藥物哺乳期分級簡介,鈣離子通道阻滯劑 利尿劑 余各類利尿劑相關臨床證據(jù)不足，安全性尚不確定，不建議使用。,常用降壓藥物哺

19、乳期分級簡介,ACEI/ARB,妊娠期常用降壓藥物的特性及臨床應用,中樞性降壓藥（甲基多巴）,作用機制：中樞性降壓藥主要通過興奮血管中樞的a受體，抑制外周交感神經，以降低舒張期血管阻力而降低血壓。 特點： 1）安全性：是最早用于妊娠期降壓治療的藥物，在妊娠女性中應用廣泛，其對于胎兒的長期安全性已被證實，被認為是妊娠期最安全的一線降壓藥物，可全程使用（B級） 2）作用特點：溫和，起效慢（3-6h）（許多患者因口服該

20、藥不能達到目標血壓或者受其高劑量時的鎮(zhèn)靜作用困擾），不推薦急性重度高血壓患者中使用 3）不良影響：不伴心率和心輸出量的改變，不影響子宮胎盤血流量 4）副作用：口干、視物模糊、水腫、抑郁及肝功能損傷（250-750mg tid）,甲基多巴,Cockburn J等教授在上世紀90年代一項長達7. 5年的研究顯示［5］，195名母親在妊娠期使用過甲基多巴的兒童中，并沒有出現(xiàn)發(fā)育異常。Phadnis等教授曾報道［6］3例妊娠

21、期使用甲基多巴導致新生兒急性肝炎，1例新生兒化膿性腮腺炎。［5］Cockburn J, Moar VA, Ounsted M, et al. Final report of study on hypertension during pregnancy：the effects of specific treatment on the growth and development of the children［J］.Lancet,

22、1982, 1(8273 ): 647-649.［6］Phadnis SV,Sangay MR,Sanusi FA. Alpha一methyldopa一induced acute hepatitis in pregnancy［J］Aust N Z J Obstet Gynaeco1,2006,46(3):256一7.,周圍血管擴張劑（肼苯噠嗪、硝普鈉、硝酸酯類）,作用機制：通過松弛血管平滑肌的作用，以擴張外周小動脈和/或小靜脈，以降低

23、外周阻力達到快速降壓效果。特點：1）短效降壓藥，降壓作用迅速有效；2）主要用于妊娠期重度高血壓的治療；,肼苯噠嗪,已被廣泛用于妊娠期急性高血壓的治療多年相比于其他胃腸外給藥的降壓藥物，對于肼屈嗪的低血壓反應更不易預測可口服給藥，但可能出現(xiàn)與類似子癇前期的癥狀（如反射性心動過速、頭痛、心悸、惡心、嘔吐、上腹部疼痛、液體潴留等），限制了其在妊娠期的應用［7］用法：25-50mg q8h［7］Vidaeff AC,Carro

24、ll MA,Ramin SM.Auta hypertensme emergencies pregnancy ［J］.Crit Care Med,2005,33(supp110)s307一12,硝普鈉,作用特點：起效快，降壓迅速有效。副作用：可以導致胎兒氰化物中毒，暫時性胎兒心動過緩，限制了妊娠期的應用應用：當其它降壓藥物無效的急性高血壓危象，僅限于緊急情況下的短期使用劑量：0.5-10μg/(kg·min)是緊急控制難治

25、性嚴重高血壓的最后手段,硝酸甘油,由于相關試驗有限，而且使用硝酸酯類對胎兒及新生兒的長期影響的數(shù)據(jù)亦相當缺乏，所以仍需要大型的臨床試驗，對其有效性及安全性進一步評價對治療高血壓合并肺水腫是一個很好的選擇[8]。一般靜脈輸注給藥，起始劑量5μg/min，然后每3-5分鐘逐漸增加劑量，最大劑量為100μg/min。（B級）[8European Society of Gynecology (ESG), Association for E

26、uropean Paediatric Cardiology (AEPC), German Society for Gender Medicine (DGesGM), et al. ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J 2011; 32:3147.,腎上腺素能受體阻滯劑,作用機制：阻斷β1、β 2和

27、α 1受體,降低心肌收縮力，減慢心率，減少心排出量,擴張外周血管。特點： 1）起效較快，對妊娠重度高血壓可達到快速降壓效果 2）不影響大腦、冠狀動脈、腎動脈、子宮/胎盤血流量，不影響產后哺乳 3）安全性：未見致畸報道，被ESH/ENC/JNC推薦為治療妊高癥一線藥物，但大劑量可導致胎兒低血糖（C級） 4）禁用：妊娠合并充血性心力衰竭、哮喘、竇性心動過緩或房室傳導阻滯的患者禁用 5）用法：100

28、-400mg q8h,（拉貝洛爾）,在妊娠早期或中期使用可能會導致胎兒生長遲緩、羊水減少以及胎盤萎縮［9］,在妊娠期間盡量避免使用，其他β受體拮抗劑卻沒有類似的報道。（D級）［9］Tabacova S, Kimmel CA, Wall K, et al. Atenolol development toxicity:animal-to human comparisons[ J].Birth Defects Res A Clin

29、Mol Teratol,2003.67 (3).1R1一192.,阿替洛爾,其他（C級）,普萘洛爾：20-160mg q8h ，不推薦，必要時妊娠中期短程使用，降壓強，但可能引起宮縮乏力美托洛爾：三線推薦藥物，妊娠中晚期使用哌唑嗪：α 1受體阻滯劑，0.5-5mg q8h， 可導致體位性低血壓，三線藥物，可妊娠中晚期使用比索洛爾、卡維地洛：證據(jù)有限，限制使用,鈣離子通道阻滯劑（硝苯地平、 尼卡地平）,作用機制:通過減少細胞內鈣離子

30、含量而松弛血管滑肌，進而降低血壓。特點：1）作用特點：起效快，對妊娠重度高血壓可達到快速降壓效果；2）安全性：多國指南仍將硝苯地平認為是妊娠期高血壓疾病治療的一線藥物3）用法：硝苯地平緩釋片 20-60mg bid，或硝苯地平控釋片30-60mg qd3）不良反應：臉面潮紅、頭痛、心悸、足踝水腫等；4）對子宮胎盤及胎兒血流灌注方面影響的暫未見可靠詢證醫(yī)學證據(jù)。,Aleksandrov等有研究［9］，長效鈣離子通道阻滯劑在妊娠

31、期婦女使用被認為是安全的。Magee等研究數(shù)據(jù)表明［10］，鈣離子通道阻滯劑在妊娠早期使用并不會增加出生缺陷的發(fā)生率。［9］Aleksandrov NA, Fraser W, Audibert F. Diagnosis, management, and evaluation of hypertensive disorders of pregiancy[ J].J Obstet Gynaecol Can. 2008. 30（11）

32、:1000［10］Magee LA, Schick B, Donnenfeld AE, et al. The safety of calcium channel blockers in human pregiancy:A prospective, multicenter cohort study [ J].Am J Obstet Oynecoh 1996, 174 (3):823一828.,利尿劑 （氫氯噻嗪、 呋塞米 、螺內酯 ）

33、,作用機制:直接作用于腎臟，促進水份排出，減少前負荷，而達到降壓效果。特點： 1）起效及降壓效果因不同種類利尿劑及用藥方式而異； 2）在安全性方面資料缺乏，存在爭議，一般不主張妊娠期使用（C級），為二線及三線推薦藥物； 3）使用時可能導致低鉀等電解質紊亂； 4）部分專家認為利尿劑對胎兒血流灌注方面存在影響,2010年曾發(fā)表過一項研究顯示［11］:利尿劑有可能與胎兒畸形有關，也可能引起新生兒血小板減少

34、癥、糖耐量損害、低鉀血癥、新生兒潛在的高膽紅素血癥的風險。 一項納入９個隨機試驗共7000例妊娠婦女的薈萃分析［12］顯示利尿劑并不會對胎兒產生不利影響，并可使孕婦獲益。 [11] Jim B, Sharma S, Kebede T, et al. Hypertension in pregnancy：a comprehensive update[J]. Cardiol Re

35、v. 2010, 18(4):178-189[12] Collins R, Yusuf S, Peto R. Overview of randomised trials of diuretics in pregnancy[J]. Br Med J (Clin Res Ed), 1985，290(6461):17-23.,我國2012年《妊娠期高血壓疾病血壓管理中國專家共識》建議: 1）懷孕前已使用噻嗪類利尿劑可繼續(xù)使用;

36、 2）妊娠并發(fā)全身水腫、急性心力衰竭、腦水腫、肺水腫、腎功能衰竭者可以使用； 3）如果有子宮胎盤血流量減少，先兆子癇或羊水過少癥狀的患者應停止使用。 加拿大全國妊娠高血壓教育項目工作組認為并不能排斥在懷孕期間使用利尿藥物，如果減少用量或結合其他藥物使用，尤其是對鹽敏感型高血壓會有良好治療效果。 但指南中并未對利尿劑在妊娠高血壓疾病使用上做詳細說明。,ACEI/ARB,多項研究均提示： -

37、妊娠早期使用導致胎兒中樞神經系統(tǒng)畸形、胎兒心血管畸形、多指趾畸形、尿道下裂、自發(fā)性流產等情況。 -妊娠中晚期使用可能導致孕婦的胎盤血流灌注下降，羊水過少、胎兒宮內生長受限、腎功能衰竭等情況。 建議：在受孕前ACEI/ARB類藥物應該停止使用。,妊娠期高血壓急癥的處理,在妊娠期間（包括分娩時及分娩后）可出現(xiàn)血壓的急劇升高當血壓≥170/110mmHg時，需要緊急降壓（盡管并無證據(jù)顯示患者可以耐受多長時間的嚴重高