抗風(fēng)濕藥物在妊娠哺乳期的應(yīng)用

1、抗風(fēng)濕藥物在妊娠、哺乳期的應(yīng)用 抗風(fēng)濕藥物在妊娠、哺乳期的應(yīng)用摘自李勝光等，《中華醫(yī)學(xué)雜志》，2006，86（45）。許多風(fēng)濕性疾病以女性好發(fā)，且常在育齡期發(fā)病，甚至在妊娠及哺乳期間病情加重，需要藥物治療。而目前絕大多數(shù)藥品在研發(fā)或上市前的臨床試驗(yàn)階段都未測(cè)試該品對(duì)胎兒的影響，其說(shuō)明書(shū)幾乎一律冠以“孕婦禁用或慎用”字 樣。這一現(xiàn)狀不僅讓患者及其家人在面對(duì)上述問(wèn)題時(shí)不知所措，甚至不惜終止本來(lái)需要而又可以保留的妊娠，對(duì)妊娠哺乳期用藥知識(shí)的缺

2、乏此時(shí)也使眾多醫(yī) 務(wù)工作者身處兩難境地。為此，本文總結(jié)了最常用的抗風(fēng)濕藥物對(duì)妊娠及哺乳期婦女的影響，為她們提供安全的用藥指導(dǎo)。眾所周知，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)就藥物對(duì)胎兒的影響，將妊娠期用藥分為 A、B、C、D、X 等 5 大類(lèi)，定義如下：A 類(lèi)：經(jīng)大量嚴(yán)格的對(duì)照研究證明孕婦用藥對(duì)胎兒無(wú)害。B 類(lèi)：動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)藥物對(duì)胎兒無(wú)害，但人體試驗(yàn)的證據(jù)不充分。C 類(lèi)：動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)有害，而且也缺乏人體試驗(yàn)證據(jù)，此類(lèi)藥物只有在仔細(xì)權(quán)衡孕婦和胎

3、兒的利弊后，方可應(yīng)用。D 類(lèi)：藥物上市前、后的資 料均證實(shí)孕婦用藥對(duì)胎兒有害。X 類(lèi)：在動(dòng)物或人體試驗(yàn)中，或者藥品上市前、后的研究資料均證實(shí)對(duì)胎兒有危害，而且與對(duì)孕婦的任何益處相比得不償失。非甾體抗炎藥（ 非甾體抗炎藥（NSAID NSAID）/環(huán)氧化酶 環(huán)氧化酶-2 -2（COX-2 COX-2）抑制劑 ）抑制劑——NSAID 能抑制前列腺素合成，抑制子宮收縮并延長(zhǎng)妊娠期。因此，某些 NSAIDs 如吲哚美辛可用于預(yù)防早產(chǎn)。盡管大多數(shù)

4、 NSAIDs 為 B 類(lèi)藥物，但孕婦應(yīng)當(dāng)慎用。因?yàn)檫胚崦佬恋?NSAIDs 一方面抑制腎臟前列腺素合成，使胎兒排尿減少，導(dǎo)致羊水過(guò)少；另一方面，抑制血小板凝集可增加胎兒出血及孕婦產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)；再者，NSAID 促使胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管早閉，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，屬妊娠晚期禁忌（有研究顯示停用 NSAID 48h 后狹窄可逆轉(zhuǎn)）。COX-2 抑制劑同樣存在某些副反應(yīng)，被列為 C 類(lèi)藥物。最近一項(xiàng)研究顯示 COX-2 抑制劑也可致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管狹窄，應(yīng)

5、謹(jǐn)慎使用。 如果孕婦使用了 NSAID/COX-2 抑制劑，應(yīng)在分娩前 6 至 8 周停藥。而服用80mg/d 的阿司匹林未觀察到對(duì)新生兒血小板凝集、腎臟及動(dòng)脈導(dǎo)管血流的不良 影響。大多數(shù) NSAIDs 適于哺乳期內(nèi)服用，但存在置換膽紅素誘發(fā)新生兒黃疸及 核黃疸的潛在危險(xiǎn)。哺乳期服用 COX-2 抑制劑的數(shù)據(jù)不足，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。類(lèi)固醇激素——類(lèi)固醇廣泛用于妊娠期女性的風(fēng)濕病治療，選擇此類(lèi)藥物前需明確治療的對(duì)象是孕婦還是胎兒。短效劑型氫化可

6、的松、潑尼松和甲強(qiáng)龍 可透過(guò)胎盤(pán)屏障，但胎盤(pán)產(chǎn)生的 11-β 脫氫酶（一種胎盤(pán)酶）可使其轉(zhuǎn)化為無(wú) 活性的可的松，屬 B 類(lèi)藥物。因此，如果孕婦需要治療，應(yīng)選此類(lèi)劑型。而長(zhǎng)效劑型地塞米松和倍他米松可透過(guò)胎盤(pán)屏障，達(dá)到與孕婦相同的濃度，不被胎 盤(pán)酶氧化，因此被列為 C 類(lèi)藥物，適于治療胎兒的病癥如呼吸窘迫等。柳氮磺吡啶 柳氮磺吡啶——柳氮磺吡啶為 B 類(lèi)藥物，有時(shí)也歸為 D 類(lèi)。該藥口服后約 10%~15%在小腸吸收，其余部分經(jīng)結(jié)腸細(xì)菌分解

7、為 5-氨基水楊酸及磺胺嘧啶。 柳氮磺吡啶與磺胺嘧啶可通過(guò)胎盤(pán)屏障，臍帶血中的血藥濃度與母體相當(dāng)。研究表明柳氮磺吡啶和磺胺吡啶置換血清蛋白與膽紅素結(jié)合的能力較弱，不增加 胎兒的發(fā)病率及死亡率，因而在妊娠期服用柳氮磺吡啶是安全的。一項(xiàng)研究隨訪了 244 例炎性腸病孕婦的 240 例次分娩，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，妊娠過(guò)程中服用柳氮磺吡啶沒(méi)有增加胎兒的患病風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)研究檢測(cè)了 12 名哺乳期內(nèi)服用柳氮磺吡 啶的女性，其乳汁中磺胺吡啶的濃度為血漿中的 4

8、0%，而柳氮磺吡啶在乳汁中 的濃度可以忽略不計(jì)，因而可以安全用于哺乳期。硫唑嘌呤 硫唑嘌呤（6-巰基嘌呤）——硫唑嘌呤屬 D 類(lèi)藥物，它可以通過(guò)胎盤(pán)屏障。由于胎兒肝臟缺少肌苷酸鹽焦磷酸化酶，硫唑嘌呤不能活化，減低了對(duì)胎兒的致畸毒性。早期的研究提示孕婦服用硫唑嘌呤會(huì)導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，新生兒淋巴細(xì)胞和丙種球蛋白減少。但隨訪資料表明，出生前曾暴露于硫唑嘌呤的兒童發(fā)育正常；一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，服用硫唑嘌呤的 155 例妊娠期婦

9、女在受孕失敗、流產(chǎn)或感染的發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；另一項(xiàng)研究以100mg/d 的硫唑嘌呤治療 101 例炎性腸病孕婦，結(jié)果妊娠失敗與硫唑嘌呤無(wú) 關(guān)。因此，如果妊娠期內(nèi)確需硫唑嘌呤控制病情，可謹(jǐn)慎使用。硫唑嘌呤可以分泌至乳汁中，因而不適于哺乳期內(nèi)服用。環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺——環(huán)磷酰胺常用于治療某些惡性疾病，也用于 SLE、血管炎、RA 等風(fēng)濕性疾病的治療。應(yīng)用環(huán)磷酰胺存在不孕及閉經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)，靜脈注射環(huán)磷酰胺引起卵巢功能衰竭的危險(xiǎn)取決于開(kāi)始治療的

10、年齡。大于 31 歲的患者接受環(huán)磷酰胺治療出現(xiàn)閉經(jīng)的危險(xiǎn)性最高。一項(xiàng)研究隨訪了 92 例口服環(huán)磷酰胺的 SLE患者，發(fā)現(xiàn) 27%的患者出現(xiàn)長(zhǎng)期閉經(jīng)（>12 個(gè)月）。環(huán)磷酰胺可通過(guò)胎盤(pán)屏障，屬于 D 類(lèi)藥物，它的致畸率約為 20%。大量文獻(xiàn)報(bào)道，妊娠期應(yīng)用環(huán)磷酰胺可導(dǎo)致嬰兒發(fā)生發(fā)育遲緩、顱縫早閉、肢端缺陷 或缺失等畸形。因此，妊娠期尤其是妊娠早期應(yīng)避免使用環(huán)磷酰胺。環(huán)磷酰胺 可以進(jìn)入母乳，哺乳期也應(yīng)避免使用。環(huán)孢素 環(huán)孢素 A（Cs

11、A CsA）——CsA 可透過(guò)胎盤(pán)屏障，影響胎盤(pán)內(nèi)皮素-1 及氧化氮的血管活性平衡。FDA 將其列為 C 類(lèi)藥物。一篇薈萃分析總結(jié)了 15 項(xiàng)運(yùn)用 CsA 后 的妊娠研究，發(fā)現(xiàn)畸胎的總發(fā)生率為 4.1%，與普通人群近似。美國(guó)國(guó)家移植妊 娠登記處（NTPR）對(duì)妊娠期接受 CsA 治療的腎移植患者的子女進(jìn)行了隨訪，最大者已達(dá)到生育年齡，未發(fā)現(xiàn)有明顯的健康問(wèn)題。因此推薦在必要時(shí)，CsA 可 作為其他毒性更大的免疫抑制劑的替代品，治療風(fēng)濕性疾病