循環(huán)系統(tǒng)藥物circulatorysystemagents

1、第一節(jié) b-受體阻滯劑,β -Adrenergic Block Agents 4 循環(huán)系統(tǒng)藥物,循環(huán)系統(tǒng)圖,維持生命最重要的系統(tǒng),心臟與電生理,心臟是電生理特點最顯著的器官,心肌細胞的電生理,帶電離子的流動，細胞膜上的離子通道的開放和關(guān)閉,心血管活動的調(diào)節(jié),神經(jīng)系統(tǒng)（釋放化學遞質(zhì)作用于相應受體）

2、內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子酶離子通道（心肌細胞膜上的一類糖蛋白）,特點,種類繁多且更替快作用機制復雜作用靶點多新型作用機制藥物不斷出現(xiàn)涉及化學、生物學、藥理學的問題特別復雜,作用靶點,受體： α、β、AngⅡ等離子通道：鈣、鈉、鉀、氯等酶： PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等,按藥效分類,抗心絞痛藥抗高血壓藥抗心律失常藥強心藥抗血栓藥調(diào)血脂藥止血藥 ···

3、83;·,按作用機制分類,－作用于受體（α、β、AngⅡ等）藥物 －作用于離子通道（鈣、鈉、鉀、氯 等） 藥物 －酶抑制劑（PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）,按藥效和作用機制分類,－β受體阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常） －鈣通道阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常） －鈉、鉀通道阻滯劑（心律失常） － ACE抑制劑及AngⅡ受體拮抗劑 （高血壓、心衰） －NO供體藥物（心絞痛

4、、心衰） －強心藥 －調(diào)血脂藥 －抗血栓藥 －其他心血管藥物,β- 受體的分布與生理作用,主要分布：β1 - 受體 β2 - 受體 β3 - 受體 興奮 : β1 - 受體 β2 - 受體 拮抗: β1 - 受體 β2 - 受體,,同一器官可同時存在不同亞型,心房

5、 β1： β2 為5：1人的肺組織 β1： β2 為3：7,b-受體阻滯劑分類,①非選擇性b-受體阻滯劑：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛爾，納多洛爾，吲哚洛爾及艾多洛爾②選擇性b1受體阻滯劑：如普拉洛爾，美托洛爾和阿替洛爾③非典型的b受體阻滯劑：對α、β都有阻滯作用如拉貝洛爾，卡維地洛,一、非選擇性b-受體阻滯劑,特點：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用代表藥物

6、：鹽酸普萘洛爾,鹽酸普萘洛爾,Propranolol Hydrochloride,鹽酸普萘洛爾結(jié)構(gòu)特點,化學名,1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽（1-[(1-Methylethyl)amino]-3- (1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride）。藥用為外消旋體,發(fā)現(xiàn),1948年Ahlquist首次腎上腺素受體有α和β兩種亞型20世紀Black提出對冠心病治療新思路195

7、6～1957年Black開始尋找和研究β受體阻滯劑3,4-二氯異丙腎上腺素的發(fā)現(xiàn),,,,發(fā)現(xiàn),1962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾無內(nèi)在擬交感活性，但有致癌傾向進一步在丙萘洛爾中引入一個氧亞甲基得芳氧丙醇胺類藥物普萘洛爾無內(nèi)在擬交感活性，也無致癌傾向1964年正式用于臨床,,,,,理化性質(zhì),對熱穩(wěn)定，對光、酸不穩(wěn)定在酸性溶液中，側(cè)鏈氧化分解水溶液與硅鎢酸試液反應呈淡紅色沉淀,,體內(nèi)代謝,體內(nèi)代謝生成

8、a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能經(jīng)側(cè)鏈氧化生成a-羥基-3-（1-萘氧基）-丙酸,,,合成方法（結(jié)構(gòu)剖析）,,,,合成路線,鹽酸普萘洛爾臨床用途,心律失常（房性及室性早搏，竇性心動過速）心絞痛（長期服用者，忌突然停藥，支氣管哮喘者忌用，變異型心絞痛不宜用。治心絞痛時多與硝酸酯類合用）抗高血壓（過去常作一線藥物使用，現(xiàn)多被長效b-受體阻滯劑所代替）,結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物,優(yōu)點：能克服用于抗心律失常時抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用艾司

9、洛爾（Esmolol):血漿半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血,結(jié)構(gòu)改造得長效藥物（降壓藥）,吲哚洛爾Pindolol每周只需服1－2次,波吲洛爾opindolol可產(chǎn)生96h作用,納多洛爾Nadolol每日只需服一次,普萘洛爾的羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇。用于青光眼,前藥化,前藥化,b受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系,,,二、選擇性β1受體阻滯劑,用于心律失常和高血壓時，可發(fā)生支氣管痙攣，并會延緩使用胰島素后低血糖的

10、恢復，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制發(fā)現(xiàn)第一個選擇性β1受體阻滯劑普拉洛爾,,,,4-取代苯氧丙醇胺類化合物,選擇性β1受體阻滯劑特點,氨基直接與芳環(huán)連接者都有微弱的部分激動作用 對位胺取代加上鄰位取代的藥物如Acetutolol也是專一性β1受體阻滯劑- Practolol Acetutolol,選擇性β1受體阻滯劑特點,Atenolol和Metoprolol兩者結(jié)構(gòu)雖不同，但物理性質(zhì)相似，僅lgP相差

11、較大，但與選擇性無關(guān) - Atenolol Metoprolol,阿替洛爾（Atenolol),較早使用的專一性β1受體阻滯劑用于心絞痛及高血壓每日只需50～100mg,,4-酰氨基取代苯氧丙醇胺類化合物,酒石酸美托洛爾化學名,1-異丙氨基-3-[對-（2-甲氧基乙基）苯氧基]-2-丙醇（L-（+）-酒石酸鹽（2：1）,,4-醚取代,Metoprolol理化性質(zhì),雖有手性中心，但用其消旋體，因酒石酸為右旋，故

12、可測得[a]20D+8.5°固體很穩(wěn)定，室溫儲藏數(shù)年或50℃儲藏3個月，均不發(fā)生變化,體內(nèi)代謝,口服吸收完全，半衰期3－7h主要以代謝物形式經(jīng)腎臟排出體外代謝途徑脫甲基去氨基氧化,代謝反應式,酒石酸美托洛爾用途,高血壓、心絞痛不會引起支氣管收縮的副作用,三、非典型b受體阻滯劑,單純β-受體阻滯劑因血液動力學效應使外周血管阻力增高，致使肢端循環(huán)發(fā)生障礙 在治療高血壓時產(chǎn)生相互拮抗 同時具α1和β受體阻滯作用藥物對