早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良診治進(jìn)展2016

1、早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的管理,八一兒童醫(yī)院 李秋平,概 述,是影響早產(chǎn)兒尤其是超早產(chǎn)兒救治的瓶頸問(wèn)題半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，BPD發(fā)生率并無(wú)下降，經(jīng)典型BPD雖有減少，但新型BPD逐漸增多仍是超早產(chǎn)兒致死和致殘最重要的原因。,,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,預(yù)防重于治療,,預(yù) 防,BPD是一種多因素疾病預(yù)防亦應(yīng)從多方面入手，提升早產(chǎn)兒整體的救治護(hù)理質(zhì)量，從而降低其的發(fā)病率及嚴(yán)重程度,BPD預(yù)防是一項(xiàng)系統(tǒng)工程,產(chǎn)前皮質(zhì)醇激素（ANS）,給予產(chǎn)前皮質(zhì)

2、醇激素可以顯著降低RDS的發(fā)病率和嚴(yán)重度，降低對(duì)機(jī)械通氣的需求，因而降低BPD的發(fā)生率。但最近的一些關(guān)于產(chǎn)前皮質(zhì)激素應(yīng)用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示這種差異并非預(yù)想中的那么顯著，故對(duì)其效率不應(yīng)過(guò)分樂(lè)觀。,Roberts D, Dalziel S. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD004454,Roberts D, Dalziel

3、S. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD004454,避免過(guò)度產(chǎn)房?jī)?nèi)氧氣吸入及機(jī)械通氣,研究顯示生后最初幾分鐘即給予氣囊高潮氣量及壓力的通氣將引起不可逆性肺損傷。對(duì)早產(chǎn)兒早期的復(fù)蘇用氧和侵入性機(jī)械通氣應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，目前主張用低濃度混合氧（30%）開(kāi)始進(jìn)行早產(chǎn)兒復(fù)蘇，不主張使用純氧。盡可能使用無(wú)創(chuàng)通氣支持如nCPAP或nIPPV等，以減

4、少呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷。,Keszler M, Sant'Anna G. Mechanical Ventilation and Bronchopulmonary Dysplasia.[J]. Clinics in Perinatology, 2015, 42(4):781-796.,,盡早給予需機(jī)械通氣的患兒PS,無(wú)論是否即刻拔管改用CPAP，早期使用PS，相對(duì)于延遲使用PS者，BPD的發(fā)生率均顯著降低。對(duì)于出生＜26周的早產(chǎn)兒，

5、如果條件允許，應(yīng)該盡可能早的在產(chǎn)房?jī)?nèi)便給予氣管插管預(yù)防性注入肺表面活性物質(zhì)。對(duì)于26周以后出生的新生兒，如果生后有明顯的RDS癥狀，及時(shí)氣管插管預(yù)防性注入表面活性物質(zhì)仍是必要的。其他RDS高危情況時(shí)早期針對(duì)性給予表面活性物質(zhì)也是合適的。,Respiratory support in preterm infants at birth[J]. Pediatrics, 2014,133(1):171-4.,避免早產(chǎn)兒過(guò)多的液體輸入,早期一

6、些研究顯示BPD發(fā)生與液體過(guò)多有關(guān)。但近年來(lái)的一系列試驗(yàn)比較了常規(guī)液體療法與嚴(yán)格限水治療的早產(chǎn)兒，發(fā)現(xiàn)在BPD的發(fā)病率上無(wú)明顯差異。早產(chǎn)兒早期液體管理仍需結(jié)合個(gè)體病情，因人而異，最佳液體攝入量仍有待進(jìn)一步的研究。,Osborn D A, Evans N J. Early volume expansion for prevention of morbidity and mortality in very preterm infants.

7、[J]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2001, 2(2).,優(yōu)化持續(xù)通氣策略,早期（預(yù)防） 防治急性肺損傷 無(wú)創(chuàng)通氣首選 肺復(fù)張 低潮氣量（4-6ml） 短吸氣時(shí)間 合理PEEP防止肺不張及過(guò)張 低氧濃度

8、 通氣目標(biāo)：目標(biāo)氧飽和度88-92% 允許性高碳酸血癥,晚期（治療）有效氣體交換非均質(zhì)病變 大潮氣量（10-12ml/kg） 長(zhǎng)吸氣時(shí)間（不小于0.6s）氣道阻塞 盡可能低的呼吸頻率以利于氣體排出 對(duì)PEEP的調(diào)節(jié)更為復(fù)雜和個(gè)體化通氣策略的交互影響 呼吸頻率、潮氣量、吸/呼比、PIP及PEEP相互影響更大允許性高碳酸血癥以利于撤離呼吸機(jī),嚴(yán)重BPD

9、PEEP調(diào)節(jié)機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，高PEEP有助于打開(kāi)氣道，但可能引起空氣陷閉，應(yīng)靈活調(diào)節(jié),高頻振蕩通氣,理論上高頻通氣潮氣量小，可減少容積傷。Cochrane證據(jù)顯示，首選高頻在減少BPD上有微弱的優(yōu)勢(shì)：RR 0.89 [ 0.81, 0.99 ]，但無(wú)其他方面差異。挽救性應(yīng)用高頻通氣，降低了肺氣漏的可能，但同時(shí)也增加了IVH發(fā)生率。目前無(wú)證據(jù)表明HFOV明顯優(yōu)于常頻通氣，應(yīng)根據(jù)具體情形選擇使用。研究發(fā)現(xiàn)高頻噴射通氣BPD發(fā)生率較低，但急性

10、腦損傷明顯增加。目前還沒(méi)有高頻噴射通氣對(duì)肺及神經(jīng)發(fā)育的遠(yuǎn)期影響的報(bào)道，故在取得進(jìn)一步的證據(jù)前，不推薦使用。,Eichenwald E C, Stark A R. Elective high frequency oscillatory ventilation versus conventional ventilation for acute pulmonary dysfunction in preterm infants[M]// The

11、 Cochrane Library. John Wiley & Sons, Ltd, 2009:7-9.,Eichenwald E C, Stark A R. Elective high frequency oscillatory ventilation versus conventional ventilation for acute pulmonary dysfunction in preterm infants[M]//

12、The Cochrane Library. John Wiley & Sons, Ltd, 2009:7-9.,適當(dāng)?shù)哪繕?biāo)飽和度,在STOP-ROP試驗(yàn)中，吸入過(guò)多的氧氣維持脈搏血氧飽和度在96%-99%會(huì)使肺部并發(fā)癥發(fā)生率增加，包括肺炎和/或急劇加重的慢性肺病，以及對(duì)氧氣、利尿劑的需求，也會(huì)增加3月齡內(nèi)的住院率。 BOOST（Benefits of Oxygen Saturation Targeting）試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)95%～98

13、%的目標(biāo)氧飽和度相對(duì)于91～94% 的目標(biāo)氧飽和度對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響無(wú)差別，但是高氧飽和度組患兒持續(xù)吸氧時(shí)間更長(zhǎng)、BPD的診斷率增加以及家庭氧療的幾率增加。早產(chǎn)兒目標(biāo)氧濃度應(yīng)該設(shè)定在維持PaO2 60～80 mmHg (警戒值為 50～80)；或者維持血氧飽和度在90～95% (警戒值為85～95%急性期, 83～97%慢性期)。,Askie LM, Brocklehurst P, Darlow BA, et al. NeOProM

14、: Neonatal Oxygenation Prospective Meta-analysis Collaboration study protocol[J]. BMC Pediatr, 2011,11:6.,,PDA管理,積極處置HsPDA對(duì)內(nèi)科處置無(wú)效或存在藥物禁忌的HsPDA，及時(shí)給予手術(shù)結(jié)扎,PDA增加BPD風(fēng)險(xiǎn),預(yù)防性應(yīng)用氫化可的松,Watterberg發(fā)現(xiàn)BPD患兒氫化可的松水平較低，故做了一個(gè)低劑量氫化可的松（0.5m

15、g/kg/次，q12h，連用9天，生后即開(kāi)始）和安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組CLD的發(fā)病率降低(p =0.04)。但該研究組隨后進(jìn)行的一個(gè)多中心RCT研究因受試者自發(fā)性胃腸穿孔率增加而中途停止。最近《柳葉刀》雜志發(fā)表的一項(xiàng)法國(guó)研究顯示，早期低劑量氫化可的松（0.5mg/kg/次，q12h，用7天，qd 3天，共10天）補(bǔ)充可增加矯正胎齡36w時(shí)無(wú)BPD存活率，且未增加穿孔風(fēng)險(xiǎn)。,Watterberg KL, the PROPHET st

16、udy group. Prophylaxis of early adrenal insufficiency to prevent bronchopulmonary dysplasia: A multicenter trial. Pediatrics. 2004; 114: 1649-1657.,Olivier Baud,Laure Maury,Florence Lebail,et al.Effect of early low-dose

17、hydrocortisone on survival without bronchopulmonary dysplasia in extremely preterm infants (PREMILOC),Lancet,2016.2.22,Olivier Baud,Laure Maury,Florence Lebail,et al.Effect of early low-dose hydrocortisone on survival wi

18、thout bronchopulmonary dysplasia in extremely preterm infants (PREMILOC),Lancet,2016.2.22,NO吸入,對(duì)于生后1～2周持續(xù)依賴(lài)機(jī)械通氣和高濃度氧的新生兒，持續(xù)吸入低濃度NO對(duì)預(yù)防BPD發(fā)生有作用。研究發(fā)現(xiàn)新生兒生后24 h呼出氣NO濃度在(3～5)×10-6, 一周后下降。提示出生早期自身NO對(duì)于調(diào)節(jié)肺血管張力起過(guò)渡性生理代償作用，出生后

19、立即氣道插管通氣的新生兒可能存在自身吸入NO的障礙，可考慮NO替代治療。,《Journal of Pediatrics》, 2014, 165(6):1079-1081,早期布地奈德吸入,生后14d內(nèi)，布地奈德400ug，q12h14d后至脫氧或呼吸支持停止或矯正胎齡32w，布地奈德200ug，q12h結(jié)果：降低了BPD發(fā)生率 27.8% vs 38.0% 但也增加了死亡率 16.9%

20、 vs 13.6%,N Engl J Med 2015;373:1497-506.DOI: 10.1056/NEJMoa1501917,,咖啡因使用,咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停研究組[the Caffeine for Apnea of Prematurity (CAP) Trial Group],CAP研究征募了5292例500-1250g的早產(chǎn)兒，最終納入隨機(jī)化2006例。結(jié)論：咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停不僅顯效且安全，可有效減少呼吸

21、支持和用氧時(shí)間，降低BPD、嚴(yán)重ROP的發(fā)病率，并可改善存活和遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后。,Schmidt B, Roberts RS, Davis P, et al. Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurity[J]. N Engl J Med, 2007,357(19):1893-902.,其他可能有效的預(yù)防策略,抗氧化劑：目前尚沒(méi)有充分的證據(jù)表明抗氧化劑（超氧

22、化物歧化酶）可以預(yù)防慢性肺病。 維生素A：維生素A可以降低VLBW患兒一月齡時(shí)的死亡率及氧需求，同時(shí)也降低了能夠存活至矯正胎齡36周時(shí)的ELBW患兒氧需求。盡管這種降低很有限，但由于目前BPD的預(yù)防措施非常缺乏，可根據(jù)當(dāng)?shù)氐木唧w情況進(jìn)行維生素A補(bǔ)充。注意營(yíng)養(yǎng)管理，強(qiáng)調(diào)母乳喂養(yǎng),治 療,BPD目前仍無(wú)有效的治療措施。皮質(zhì)激素氧療利尿劑支氣管擴(kuò)張劑營(yíng)養(yǎng)支持干細(xì)胞治療,生后使用皮質(zhì)激素,生后早期應(yīng)用皮質(zhì)激素 (＜96 小時(shí))

23、生后中期應(yīng)用皮質(zhì)激素(7-14天) 生后晚期應(yīng)用皮質(zhì)激素(＞3 周),生后早期應(yīng)用皮質(zhì)激素 (＜96 小時(shí)),可促進(jìn)早期拔管，降低CLD的風(fēng)險(xiǎn)，降低36周時(shí)的死亡率及CLD發(fā)病率，降低PDA及肺氣漏的發(fā)生。缺點(diǎn)：高血壓、高血糖、胃腸出血、腸穿孔(NNT = 17)、肥厚性心肌病以及生長(zhǎng)發(fā)育落后是重要的短期副作用。,生后中期應(yīng)用皮質(zhì)激素(7-14天),可降低早產(chǎn)兒生后28天時(shí)死亡率，36周時(shí)死亡率和CLD患病率(RR = 0.63,

24、 95% CI 0.51-0.78; NNT = 4) ，促進(jìn)早期拔管(應(yīng)用7天后拔管失敗的風(fēng)險(xiǎn): NNT = 3)，但未降低出院前死亡率。短期的副作用主要包括高血壓、高血糖、胃腸道出血、肥厚性心肌病以及感染。,Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 1. Art.No.: CD001144,生后晚期應(yīng)用皮質(zhì)激素(＞3 周),不能有效降低出院前死亡率,但可降低28天的拔管

25、失敗率及36周時(shí)的CLD患病率和死亡率；減少出院后的家庭氧療。不增加感染、NEC以及胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。短期的副作用包括高血糖、葡萄糖尿以及高血壓。雖然沒(méi)有明顯增加致盲率，但似乎增加了嚴(yán)重ROP的發(fā)生。,Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 1. Art. No.: CD001145,生后使用皮質(zhì)激素與神經(jīng)發(fā)育,早期使用皮質(zhì)激素神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常、發(fā)育延遲、腦癱以及死亡等的

26、風(fēng)險(xiǎn)增加。中期使用皮質(zhì)激素目前未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常以及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。晚期使用皮質(zhì)激素雖神經(jīng)系統(tǒng)檢查異常的發(fā)生率增加，但中-重度的神經(jīng)損傷的發(fā)生率沒(méi)有增加，腦癱和死亡的總發(fā)病率也沒(méi)有增加。目前結(jié)論：中、晚期皮質(zhì)激素應(yīng)用尤其是小劑量皮質(zhì)激素使用相對(duì)安全,皮質(zhì)激素的適應(yīng)癥,早產(chǎn)兒應(yīng)避免在生后第一周內(nèi)使用地塞米松，除非是在搶救的情況下。以下情況可以考慮應(yīng)用: 早產(chǎn)嬰兒持續(xù)吸氧或機(jī)械通氣超過(guò)7天并除其他可能造成呼吸系統(tǒng)惡化的原因，包括

27、感染、PDA 或者氣管插管堵塞。中期皮質(zhì)激素應(yīng)用相對(duì)安全,地塞米松小劑量給藥法 (參照DART 試驗(yàn)) ： 0.075 mg/kg/d， q12h， 用3天； 0.05 mg/kg/ d， q12h， 用3天； 0.025 mg/kg/ d, q12h， 用2天； 0.01 mg/kg/ d ，q12h， 用2天；一療程共10天，如反應(yīng)良好，可縮短療程。如無(wú)效，可考慮按重復(fù)一個(gè)療程或增

28、大劑量再用一個(gè)療程（14d）： 0.25 mg/kg/d， q12h， 用3天； 0.15 mg/kg/ d，q12h， 用3天； 0.1 mg/kg/ d， q12h， 用2天； 0.05 mg/kg/ d，q12h， 用2天； 0.025 mg/kg/d，q12h， 用4天；由于停藥后病情的反復(fù)或惡化，部分患兒可能需要更長(zhǎng)的療程。,規(guī)范用氧,為避免ROP和BPD，對(duì)早產(chǎn)兒

29、應(yīng)采取早期相對(duì)嚴(yán)格，后期適當(dāng)寬松的供氧政策。急性期之后，應(yīng)該在必要的時(shí)間內(nèi)保證充足的氧氣供應(yīng)以維持血氧飽和度在90~95%之間。過(guò)高的目標(biāo)血氧飽和度可能會(huì)導(dǎo)致肺部情況惡化， 而過(guò)低的限制供氧則不利于患兒的遠(yuǎn)期生長(zhǎng)發(fā)育。,液體管理,后期BPD患兒不應(yīng)過(guò)于限制液體攝入，此類(lèi)患兒代謝率較高，需要比平均水平更多能量，必須注意保證患兒有足夠的能量（碳水化合物、氨基酸和脂肪）攝入以確保生長(zhǎng)。絕大多數(shù)患兒后期可很好的耐受高達(dá)180/kg/d的液

30、體輸入,利尿劑,噻嗪類(lèi)和螺內(nèi)酯: 對(duì)于日齡> 3 w 的BPD早產(chǎn)兒，4周一療程，可改善肺的順應(yīng)性，降低對(duì)速尿的需求，還可以降低死亡的風(fēng)險(xiǎn)。速尿: 對(duì)病程小于3周CLD的早產(chǎn)兒，速尿的效果反應(yīng)不一。對(duì)大于3周的CLD早產(chǎn)兒，單劑靜脈注射速尿（1mg/kg）可以改善肺順應(yīng)性和氣道阻力達(dá)1小時(shí)，如長(zhǎng)時(shí)間使用則可以同時(shí)改善血氧飽和度及肺順應(yīng)性。,一氧化氮（NO）,有研究顯示早期NO吸入可能對(duì)BPD治療有益，但同時(shí)亦可能增加IVH和PV

31、L風(fēng)險(xiǎn)，故目前使用仍需謹(jǐn)慎。,營(yíng)養(yǎng)支持,肺的正常發(fā)育、抗損傷以及修復(fù)能力均有賴(lài)于充足且合適的營(yíng)養(yǎng)支持。BPD患兒呼吸增加，氧耗量大，能量消耗也加大，因此必須保證熱卡的供給，一般需要140-160 kcal／(kg·d)，維持正氮平衡，并注意補(bǔ)充微量元素和各種維生素，尤其是鋅。注意代謝性骨病的預(yù)防,熱卡和營(yíng)養(yǎng)成分均衡,高熱卡、蛋白不足,同一患兒，限制液體和熱卡，提高蛋白補(bǔ)充后,支氣管擴(kuò)張劑,如氨茶堿、β一受體激動(dòng)劑可降低氣道

32、阻力，擴(kuò)張氣道，改善通氣功能，興奮呼吸中樞，增加膈肌運(yùn)動(dòng)及利尿等；對(duì)已發(fā)生BPD，存在氣道高反應(yīng)的患兒可以全身或局部應(yīng)用。,其它治療,最近一些新的治療措施，包括抗氧化劑、干細(xì)胞治療等在BPD的治療研究中顯示了良好的應(yīng)用前景，干細(xì)胞治療已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段。,韓國(guó)采用臍血來(lái)源MSCs氣道內(nèi)滴入治療BPD，發(fā)現(xiàn)可改善氣道分泌物中炎癥因子含量，降低BPD和ROP的嚴(yán)重程度。共9例早產(chǎn)兒（GA 25.3±0.9w，BW 793&#

33、177;127g）在生后早期接受了氣管內(nèi)滴入低劑量或高劑量的自體臍血MSCs，治療組BPD嚴(yán)重程度更低（6例輕度，3例中度），而對(duì)照組18例早產(chǎn)兒中，5例輕度，5例中度，8例重度。,Chang YS, Ahn SY, Yoo HS, et al. Mesenchymal stem cells for bronchopulmonary dysplasia: phase 1 dose-escalation clinical trial. J

34、 Pediatr, 2014,164(5):966-972.e6.,Chang YS, Ahn SY, Yoo HS, et al. Mesenchymal stem cells for bronchopulmonary dysplasia: phase 1 dose-escalation clinical trial. J Pediatr, 2014,164(5):966-972.e6.,Chang YS, Ahn SY, Yoo H

35、S, et al. Mesenchymal stem cells for bronchopulmonary dysplasia: phase 1 dose-escalation clinical trial. J Pediatr, 2014,164(5):966-972.e6.,,BPD合并肺動(dòng)脈高壓篩查,篩查心臟超聲 三尖瓣返流速率 肺心病如果沒(méi)有PH，每1-2個(gè)月篩查一次心臟超聲直至呼吸狀況明顯改善如果有PH和肺心病表現(xiàn)

36、 給予合適的呼吸支持，避免低氧血癥 給予20ppm NO吸入轉(zhuǎn)換至西地那非 初始 0.5mg/kg q8h，如無(wú)全身低血壓，可增加至2 mg/kg，q6h 撤離NO吸入如果不能撤離NO 繼續(xù)NO吸入和西地拉非或考慮內(nèi)皮素受體拮抗劑（ETRA）或前列腺素類(lèi)藥物心導(dǎo)管 評(píng)估肺動(dòng)脈壓和對(duì)肺血管擴(kuò)張劑反應(yīng)，以指導(dǎo)長(zhǎng)期的治療。,預(yù) 后,BPD的影響可延及終身高死亡率 高致殘率肺功能

37、受損生長(zhǎng)發(fā)育落后神經(jīng)系統(tǒng)損傷視聽(tīng)功能障礙腎臟鈣質(zhì)沉積骨骼發(fā)育影響反復(fù)感染遷延,預(yù)防重于治療！,24w超早產(chǎn)兒救治案例,Xx之子，胎齡24+W，第3胎第2產(chǎn)，因?qū)m縮不能抑制經(jīng)陰分娩，出生體重 750g。羊水3度，阿氏評(píng)分 4-5-7生后呼吸弱，皮膚青紫，心率慢，予以氣管插管，氣管內(nèi)滴入腎上腺素?fù)尵确€(wěn)定后轉(zhuǎn)入我院。入院后檢查wbc及CRP均明顯異常。入院后PS 120mg，逐步下調(diào)呼吸機(jī)參數(shù)，12h 后即改為nCPAP。

38、,枸櫞酸咖啡因預(yù)防呼吸暫停哌拉西林他唑巴坦抗感染，后升級(jí)為美平。1周后氟康唑預(yù)防真菌感染生后次日開(kāi)始藹爾蘇微量喂養(yǎng)，5d后逐漸增加喂養(yǎng)量。生后21d出現(xiàn)NEC，再次予以呼吸機(jī)輔助，加強(qiáng)抗感染，并于當(dāng)日手術(shù)切除5cm壞死腸管并造瘺。術(shù)后4d，再次撤機(jī)改nCPAP,術(shù)后7d重新開(kāi)始微量喂養(yǎng)生后45d時(shí)再次出現(xiàn)感染一次，表現(xiàn)為呼吸暫停，感染指標(biāo)升高，予美平治療后恢復(fù)生后50天撤離CPAP，53d（矯正胎齡32w）時(shí)脫氧生后57