小兒心肌病的分類及病因研究

1、心肌病的分類及病因研究,鄭州大學第一附屬醫(yī)院兒科安金斗,內容,一、小兒心肌病的發(fā)病率二、心肌病的定義及分類三、小兒心肌病的定義及分類建議---馬沛然四、小兒心肌病類型的研究五、小兒心肌病的病因研究六、小兒遺傳代謝性心肌病的診斷線索及實驗室檢查七、基因突變所致小兒心肌病的診斷線索及基因檢測的建議,一、小兒心肌病的發(fā)病率,估計18歲及以下兒童心肌病的年發(fā)病率，美國為1.13/10萬,與來自芬蘭及澳大利亞的報道相似；Arola

2、 et al報道芬蘭兒童擴張型心肌病的年發(fā)病率為0.34/10萬，患病率為2.6/10萬；1996～2002年美國兩個地區(qū)的調查顯示，兒童擴張型心肌病的年發(fā)病率為0.57/10萬，澳大利亞為1.09/10萬；國內尚無該病發(fā)病率及患病率的報道。,二、心肌病的定義及分類,1. Goodwin分類（心肌病，1972年） 2. 世界衛(wèi)生組織及國際心臟病協(xié)會（WHO/ISFC）心肌病分類(1980)3. 世界衛(wèi)生組織及國際心臟病協(xié)會

3、（WHO/ISFC）心肌病分類(1995)4. 心肌病的定義和分類：AHA科學報告(2006)5.美國心臟病協(xié)會(2006)推出了新的心肌病定義和分類的專家共識。6.歐洲心臟病協(xié)會（ESC，2008年）提出新的心肌病定義和分類,1. Goodwin分類（心肌病，1972年）,根據心臟解剖、血流動力學及臨床表現(xiàn)將原發(fā)性（指病因不明）心肌病分為三型：充血型心肌病肥厚型心肌病限制型心肌病,2. 世界衛(wèi)生組織及國際心臟病協(xié)會（

4、WHO/ISFC）心肌病分類(1980),原發(fā)性心肌?。ㄖ覆∫虿幻鳎U張型心肌病肥厚型心肌病 肥厚型梗阻性心肌病 肥厚型非梗阻性心肌病限制型心肌病致心律失常性右心室心肌病未分類心肌病,2. 世界衛(wèi)生組織及國際心臟病協(xié)會（WHO/ISFC）心肌病分類(1980),特異性心肌疾病感染性心肌病代謝性心肌病全身系統(tǒng)性疾病家族遺傳性心肌病過敏性及毒性反應,3. 世界衛(wèi)生組織及國際心臟病協(xié)會（WH

5、O/ISFC）心肌病分類(1995),心肌病定義：指伴有心功能障礙的心肌疾病。分為原發(fā)性心肌病和特異性心肌病,3. 世界衛(wèi)生組織及國際心臟病協(xié)會（WHO/ISFC）心肌病分類(1995),以病理生理或病因學/發(fā)病機制為基礎，將原發(fā)性心肌病分為：擴張型心肌病(DCM)：左心室或雙心室擴張伴收縮功能障礙；肥厚型心肌病(HCM)：左心室或雙心室肥厚，常為非對稱性肥厚并累及室間隔，以心室順應性減低，心室充盈受阻為基本特征；限制型心肌

6、病(RCM)：單側或雙側心室充盈受限和舒張容量下降為特征，收縮功能正常；致心律失常型右室心肌病(ARVC )：右心室進行性纖維脂肪變；未分類心肌病(UCM)： 是指不符合上述各類型的心肌?。ㄈ缧膬饶椓w維增生癥、左室心肌致密化不全等）。,3. 世界衛(wèi)生組織及國際心臟病協(xié)會（WHO/ISFC）心肌病分類(1995),特異性心肌?。╓HO/ISFC,1995）定義：指病因明確或特異性系統(tǒng)疾病的心肌疾病。 包括缺血性心肌病、瓣膜

7、性心肌病、高血壓心肌病、炎癥性心肌病、代謝性心肌病、內分泌性心肌病、全身系統(tǒng)疾?。ńY締組織病等）、神經肌肉病變、過敏及中毒反應、圍產期心肌病等。,4. 心肌病的定義和分類：AHA科學報告(2006),心肌病是由各種不同原因引起的，伴有心肌機械和（或）心電活動障礙，常表現(xiàn)為不適當心室肥厚或擴張的一組異質性（heterogeneous）心肌疾病，該病可局限于心臟本身（原發(fā)性），亦可為全身系統(tǒng)性疾病的部分表現(xiàn)（繼發(fā)性）。 其他心血管疾病引

8、起的心肌病理改變不包括在心肌病范疇，如心臟瓣膜病、高血壓性心臟病、先天性心臟病、冠心病等所致心肌病變，亦不包括心肌或心腔內腫瘤。,5.美國心臟病協(xié)會(2006)推出了新的心肌病定義和分類的專家共識。,心肌病是一組異質性心肌疾病伴心肌機械和/或原發(fā)性心電活動障礙；基于病變累及器官的不同，可分為： （1）原發(fā)性心肌病 指病變局限心肌或主要累及心肌。 由遺傳、非遺傳和獲得性病因單獨或混合引起的

9、心肌病變，常見的致病原因趨于明確。 （2）繼發(fā)性心肌病 指心肌病變是全身系統(tǒng)疾病的一部分，常有明確的病因，可以針對其原發(fā)病進行治療。,5.美國心臟病協(xié)會(2006)推出了新的心肌病定義和分類的專家共識。,（1）原發(fā)性心肌病遺傳性心肌病混合性心肌?。ㄟz傳性和非遺傳性因素）獲得性心肌病,5.美國心臟病協(xié)會(2006)推出了新的心肌病定義和分類的專家共識。,遺傳性心肌病包括：肥厚型心肌病致心律失常性右

10、室心肌病左室心肌致密化不全糖原貯積癥（Danon病，PRKAG2缺陷）線粒體心肌病傳導系統(tǒng)疾?。↙enegre?。┬呐K離子通道病,5.美國心臟病協(xié)會(2006)推出了新的心肌病定義和分類的專家共識。,混合性心肌?。ㄟz傳性和非遺傳性因素）包括：擴張性心肌病限制性心肌病,5.美國心臟病協(xié)會(2006)推出了新的心肌病定義和分類的專家共識。,獲得性心肌病炎癥性心肌?。ㄐ募⊙祝ば孕募〔a性心肌病心動過速性心肌病

11、酒精性心肌病胰島素依賴糖尿病母親的嬰兒,5.美國心臟病協(xié)會(2006)推出了新的心肌病定義和分類的專家共識。,（2）繼發(fā)性心肌病浸潤性心肌病貯積性疾病中毒性疾病心內膜疾病炎癥性疾病（肉芽腫性）內分泌疾病心面綜合征神經肌肉性/神經系統(tǒng)性疾病營養(yǎng)缺乏性疾病自身免疫性疾病/結締組織病電解質紊亂腫瘤治療并發(fā)癥,5.美國心臟病協(xié)會(2006)推出了新的心肌病定義和分類的專家共識。,浸潤性心肌病——心肌細胞間(細胞外)異常

12、物質沉積淀粉樣變性病Gaucher病(屬遺傳性)Hurler病(屬遺傳性)Hunter病(屬遺傳性),5.美國心臟病協(xié)會(2006)推出了新的心肌病定義和分類的專家共識。,貯積性疾病——心肌細胞內異常物質沉積血紅蛋白沉著病Fabry病(屬遺傳性)糖原貯積癥(II型，Pompe病)(屬遺傳性)Niemann-Pick病(屬遺傳性),5.美國心臟病協(xié)會(2006)推出了新的心肌病定義和分類的專家共識。,中毒性疾病藥物重金

13、屬化學物質,5.美國心臟病協(xié)會(2006)推出了新的心肌病定義和分類的專家共識。,心內膜疾病心內膜纖維化嗜酸性細胞增多癥（Loseffler心內膜炎）,5.美國心臟病協(xié)會(2006)推出了新的心肌病定義和分類的專家共識。,炎癥性疾?。ㄈ庋磕[性）肉瘤樣病,5.美國心臟病協(xié)會(2006)推出了新的心肌病定義和分類的專家共識。,內分泌疾病糖尿病(屬遺傳性)甲狀腺功能亢進甲狀腺功能減退甲狀旁腺功能亢進嗜鉻細胞瘤肢端肥大癥,5

14、.美國心臟病協(xié)會(2006)推出了新的心肌病定義和分類的專家共識。,心面綜合征(屬遺傳性)Noonan綜合征著色斑病,5.美國心臟病協(xié)會(2006)推出了新的心肌病定義和分類的專家共識。,神經肌肉性/神經系統(tǒng)性疾病(屬遺傳性)Friedreich遺傳性共濟失調進行性肌營養(yǎng)不良Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良強直性肌營養(yǎng)不良神經纖維瘤病結節(jié)性硬化癥,5.美國心臟病協(xié)會(2006)推出了新的心肌病定義和分類的專家共識。

15、,營養(yǎng)缺乏性疾病腳氣?。ňS生素B1缺乏）糙皮?。ňS生素PP缺乏）壞血病硒缺乏肉毒堿缺乏小兒惡性營養(yǎng)不良（因缺蛋白質所致）,5.美國心臟病協(xié)會(2006)推出了新的心肌病定義和分類的專家共識。,自身免疫性疾病/結締組織病系統(tǒng)性紅斑狼瘡皮肌炎類風濕性關節(jié)炎硬皮病結節(jié)性多動脈炎,5.美國心臟病協(xié)會(2006)推出了新的心肌病定義和分類的專家共識。,電解質紊亂,5.美國心臟病協(xié)會(2006)推出了新的心肌病定義和分類的專家共

16、識。,腫瘤治療并發(fā)癥 蒽環(huán)類抗生素：多柔比星、柔紅霉素環(huán)磷酰胺放射治療,6.歐洲心臟病協(xié)會（ESC，2008年）提出新的心肌病定義和分類,心肌病為心肌結構和功能異常的心肌疾病。在WHO/ISFC（1995年）分類的基礎上，進一步分為家族/遺傳性（包括未明確基因缺陷和明確基因突變的疾病亞型）和非家族非遺傳性（包括特發(fā)性和明確病因的疾病亞型）。該分類不采用原發(fā)性和繼發(fā)性心肌病兩類，不包括離子通道病和傳導性疾病。,6.歐洲心臟病協(xié)會

17、(ESC，2008年)提出新的心肌病定義和分類,,三、小兒心肌病的定義及分類建議---馬沛然,,EFE,,三、小兒心肌病的定義及分類建議---馬沛然,心肌病有5個同與不同(1)同一個基因突變可引起不同心肌病變;(2)同一種心肌病可有不同基因突變所引起;(3)同一種心肌病的心臟解剖改變不同;(4)同一種疾病可引起不同的心肌解剖改變;(5)同一種心臟解剖改變可由不同的疾病所引起。,四、小兒心肌病類型的研究,美國兩個地區(qū)的調查（&l

18、t;18歲，確診時間1996-1999年，467例）DCM 51%HCM 42%Other 3%Unspecified 4%,四、小兒心肌病的分類研究,澳大利亞的調查（≤10歲，調查時間1987-1996年，314例）DCM 58.6%HCM 25.5%RCM 2.5%Unclassified 13.4%,四、小兒心肌病的分類研究,芬蘭的調查（≤20歲，診斷時間1980-1991年，118例）DCM 52%HCM 3

19、7%RCM 5%ARVC 2.5%Unclassified 2.5%,四、小兒心肌病的分類研究,韓國的調查（≤15歲，診斷時間1998-2006年，277例）DCM 66.4%HCM 23.5%RCM 6.5%Other 3.6%(離子通道病、線粒體病各5例),四、小兒心肌病的分類研究,日本的調查（≤19歲，診斷時間1999年以前，277例）DCM 29.9%HCM 66.5%RCM 3.6%ARVC(未列入調查)

20、,五、小兒心肌病的病因研究,Jeffrey AT等對美國的新英格蘭及中西南地區(qū)的調查原發(fā)性擴張型心肌病只有34%患兒可以找到病因其中心肌炎占16%神經肌肉疾病占 9%家族性擴張型心肌病占5%先天性代謝紊亂占3%畸形綜合征占1%許多找不到病因的病例，實際上可能是由亞臨床性心肌炎所致,五、小兒心肌病的病因研究,Anna等報道39.5%能明確病因的DCM心肌炎占13%家族性心肌病、先天性代謝缺陷及基因異常導致的占26.5%

21、心肌病可以獨立發(fā)病，也可以是全身多器官受累的表現(xiàn)之一。,五、小兒心肌病的病因研究,Colan等對美國及加拿大的調查肥厚型心肌病原發(fā)性占74.2%神經肌肉疾病占7.5%先天性代謝缺陷占8.7%，畸形綜合征約占9.0%,五、小兒心肌病的病因研究,Susan W. Denfield,et all.Division of Pediatric Cardiology, Texas Children's Hospital.pa

22、tient records from 1967 to 1994.12 cases of restrictive cardiomyopathyhypertrophic cardiomyopathy in 3 patientscardiac hypertrophy with restrictive physiology in 3idiopathic in 2familial in 2 (twins)“chronic eosino

23、philia(嗜酸粒細胞)" in 1"post inflammatory" with no definitive causes in 1.,五、小兒心肌病的病因研究,劉穎，袁越，張永蘭。首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院內科總結我院11 年來30 例小兒RCMRCM 的病因尚不十分明確,可能與心內膜感染病毒和自身免疫有關,六、小兒遺傳代謝性心肌病的診斷線索及實驗室檢查,病史中有多系統(tǒng)功能障礙癥狀，如昏迷

24、、驚厥、發(fā)育遲緩、喂養(yǎng)困難、肌病、肝病、反復感染等，要懷疑代謝性缺陷；小兒心肌病伴肌無力是骨骼肌受累的重要線索，常伴有運動發(fā)育延緩，肌張力減低，年長兒童尚可有肌痛、橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿等；,六、小兒遺傳代謝性心肌病的診斷線索及實驗室檢查,小兒心肌病伴有肝臟腫大和肝酶升高，常是糖原累積病或脂肪酸代謝異常的重要線索；小兒心肌病伴有神經系統(tǒng)異常（智力發(fā)育落后、矮小、驚厥、共濟失調或急慢性腦?。┮紤]線粒體病；,六、小兒遺傳代謝性心肌病的

25、診斷線索及實驗室檢查,小兒心肌病伴有明顯肝脾腫大需考慮戈謝病；若伴有特殊面容（粗陋、角膜混濁）和骨骼系統(tǒng)（關節(jié)僵硬/活動受限）需考慮粘多糖病。,六、小兒遺傳代謝性心肌病的診斷線索及實驗室檢查,基礎性實驗室檢查 血糖 血乳酸 血氨 血氣分析 酮體 肝腎功能 心肌酶譜等。,六、小兒遺傳代謝性心肌病的診斷線索及實驗室檢查,若發(fā)現(xiàn)低血糖、陰離子間隙升高的酸中毒、高血氨、酮癥、肝酶升高或CK升高等；應

26、高度懷疑代謝性缺陷疾病。,六、小兒遺傳代謝性心肌病的診斷線索及實驗室檢查,特異性檢查血串聯(lián)質譜(MSMS)檢查（血游離肉堿、血氨基酸和?；鈮A譜）尿氣相質譜(GCMS)檢查（尿有機酸分析）尿粘多糖和寡糖分析血涂片有無白細胞空泡變性血糖基化蛋白分析等酶活性測定，或組織活檢，或基因突變分析是確診依據。,,,1,1,1,1,七、基因突變所致小兒心肌病的診斷線索及基因檢測的建議,家族史是遺傳病因的重要線索遺傳性心肌病外顯率較低，應

27、詳細詢問至少三代家族史，家族成員中有無相關心肌病患者；或曾發(fā)生心力衰竭、心律失常、猝死等心臟事件者。,七、基因突變所致小兒心肌病的診斷線索及基因檢測的建議,家族性心肌病定義為先證者的三代親屬中有二個或以上的相同臨床表型，或與先證者有相同基因同一位點突變而無心臟表現(xiàn)的家庭成員。根據家族史可以確定是否為家族性心肌病，并了解遺傳方式。,七、基因突變所致小兒心肌病的診斷線索及基因檢測的建議,由于一些心肌病患者起病較晚，或無明顯臨床癥狀(如肥

28、厚型心肌病)，因此對臨床新發(fā)現(xiàn)的心肌病患者的一級親屬均應進行心電圖和心臟超聲檢查。某些家族性肥厚型心肌病的外顯率變異較大，心肌肥厚大多在青春期后進展較快，因此對家族中即使心電圖、心臟超聲篩查“正?！钡某蓡T也應定期復查。,七、基因突變所致小兒心肌病的診斷線索及基因檢測的建議,考慮到絕大多數心肌病是單基因病，對家族成員進行遺傳檢測具有重要意義。從家族史中可以了解遺傳方式（如性聯(lián)遺傳），對選擇檢測候選基因有幫助。其次根據文獻資料不同類型心

29、肌病突變率較高的相關基因，或根據臨床特點（如合并傳導障礙等）選擇相關候選基因。,七、基因突變所致小兒心肌病的診斷線索及基因檢測的建議,多種相關基因同時檢測可得到更多信息。如懷疑其他遺傳病因，有些遺傳代謝病、遺傳綜合征也涉及基因缺陷，如Barth綜合征(TAZ/G4.5基因）、Fabry 病（GLA基因）、糖原代謝異常（PRKAG2基因, LAMP2基因）及Noonan綜合征( PTPNII基因)等，也可以選擇同時進行檢測。,,謝謝