治療充血性心衰的藥物七年制

1、治療充血性心衰的藥物 Drugs used for congestive heart failure,,醫(yī)學(xué)部藥理學(xué)系盛瑞,,高血壓,冠心病,擴張性心肌病,先天性心臟病,慢性心瓣膜病,,,,,缺血性心臟病,,,充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF）,美國：2003年全部心血管疾病中心衰的發(fā)病率達(dá)到13%，發(fā)病人數(shù)達(dá)到50萬人。中國：心衰發(fā)病率雖然略低，但是病死率很高。A highly let

2、hal condition with a 5-year mortality rate is about 50%.,心衰=沒有癌細(xì)胞的惡性腫瘤,充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF）,又叫慢性心力衰竭 (chronic heart failure)，指在充分靜脈回流的前提下，心臟排出量絕對或相對減少，不能滿足全身組織器官代謝需要的病理狀態(tài)。,心臟收縮?心臟舒張?,體循環(huán)淤血肺循環(huán)淤血,,,心

3、輸出量?,組織血液灌流不足,靜脈淤血,,,冠脈血流量??加重心衰心率??心肌耗氧量?腎血流量??水腫(尤其下肢),腎淤血：下肢水腫，頸V怒張肝淤血：肝靜脈腹水胃腸淤血：胃腸道癥狀,,,肺水腫，紫紺端坐呼吸，咳嗽,CHF臨床表現(xiàn),基本病理生理學(xué),神經(jīng)內(nèi)分泌變化交感神經(jīng)系統(tǒng)激活RAAS系統(tǒng)激活心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化心肌功能及結(jié)構(gòu)變化心臟構(gòu)型重建(remodeling),神經(jīng)內(nèi)分泌變化,交感神經(jīng)系統(tǒng)激活RAAS激

4、活其他神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)精氨酸加壓素(AVP)增多內(nèi)皮素( enclothelin,ET)增多腫瘤壞死因子(TNF-α)增多心房利鈉肽(ANP)和腦利鈉肽(BNP)增多EDRF(NO)減少            腎上腺髓質(zhì)(adrenomedullin, AM)增多,,Pathophysiology,心肌功能及結(jié)構(gòu)變化

5、,功能變化心臟收縮功能障礙?組織器官灌流不足心臟舒張功能障礙?體循環(huán)及肺循環(huán)淤血結(jié)構(gòu)變化心肌細(xì)胞凋亡心肌細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)堆積心肌肥厚與重構(gòu)（remodeling，心臟構(gòu)型重建）,心臟構(gòu)型重建（remodeling）,It is the most important intrinsic compensatory mechanism in CHF. It refers to the

6、slow dilation and structural changes occurred in the stressed myocardium, including myocytes hypertrophy, proliferation of connective tissue cells (fibroblasts) and myocardial fibrosis. After an initial beneficial effect

7、, myocardial remodeling can lead to ischemic changes, impairment of diastolic filling, and myocytes apoptosis. Angiotensin II and aldosterone can cause myocardial remodeling during CHF. CHF發(fā)病的內(nèi)源性機制,,,,ˊ,,,,Adr,,β,1,,R,,

8、,⊕,,,,Gs,,,⊕,,,,AC,,ATP,,cAMP,,5,-,AMP,,,,心肌,,,,ˊ,,,PDE,,心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo),促進Ca2+內(nèi)流,,正性肌力作用,,心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化,β1受體下調(diào)β1受體與興奮性Gs脫耦聯(lián)GRKs活性增加,基本病理生理學(xué),神經(jīng)內(nèi)分泌變化交感神經(jīng)系統(tǒng)激活RAAS系統(tǒng)激活心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化心肌功能及結(jié)構(gòu)變化心臟構(gòu)型重建(remodeling),,posit

9、ive inotropic agents:Cardiac glycosides,,RAASinhibitors,diuretics,,β- blockers,,,vasodilators,,RAASinhibitors,,β- blockers,,治療CHF藥物分類,RAAS抑制藥血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利血管緊張素Ⅱ（AT1）受體阻斷藥：氯沙坦酮固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯利尿藥：氫氯噻嗪，呋噻米β受體阻斷藥

10、 ：美托洛爾，卡維地洛強心苷（甙）類：地高辛其他治療CHF的藥物擴血管藥：硝普鈉，硝酸異山梨醇酯，肼屈嗪，哌唑嗪鈣拮抗藥：氨氯地平非苷類正性肌力藥：多巴胺，米力農(nóng)，匹莫苯,強心苷類(cardiac glycosides),來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。,Discovery,a herbal remedy since ancient Roman t

11、ime 1775 mainly used for edema 1785 W.Withering Diuretic action and positive inotropic effect1875 Schmiedeberg first isolated pure digitoxin1957 digoxin was isolated,強心苷類(cardiac glycosides),,,內(nèi)酯環(huán),,,甾核,,,苷元,,,

12、Sugar,常用藥,洋地黃毒苷（digitoxin）慢效地高辛（digoxin）中效去乙酰毛花苷（deslanoside）毛花苷丙(cedilanide)速效毒毛花苷 K（strophanthin K） 脂溶性，口服吸收，血漿蛋白結(jié)合率，t1/2及消除不同,,d,藥理作用,對心臟的作用正性肌力作用減慢心率作用負(fù)性傳導(dǎo)作用利尿作用對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用治療量增強迷走，抑制交感大劑量激活交感直

13、接收縮血管作用，降低CHF外周阻力,,迷走作用,正性肌力作用特點,Positive inotropic action使心肌收縮增強而敏捷，舒張期相對延長增加衰竭心臟心輸出量，不增加正常人心輸出量降低衰竭心臟耗氧量,,,,,,,,,,,,,,,,0 50 100 150 200,16.013.310.78.005.332.67

14、,1,,2,,,,,3,4,5,左心室壓力(kPa),左 心 室 容 積(ml),強心苷對壓力容積環(huán)的影響,N正常心，F(xiàn)心衰，D給強心苷后1.舒張期，2. 心房收縮，3. 等容收縮，4.射血時，5. 等容舒張,N,D,F,Effects of digoxin on myocardial oxygen demand,正性肌力作用特點,Positive inotropic action使心肌收縮增強而敏捷，舒張期相對延長增加

15、衰竭心臟心輸出量，不增加正常人心輸出量降低衰竭心臟耗氧量,Molecular structure of Na+-K+ ATPase,,,,,,,,,,,,,,,,Na+-Ca2+ exchanger,,,,,,,,,,,SR,,,0,,,1,,,2,,,3,,,4,,,,,,,,3Na+,,,,,2K+,,,Na+,,Na+,Ca2+,contractility,,,[Ca2+]i,,[Na+]i,,[K+]i,,,(-),Digo

16、xin,Ca2+,,,,,,Mechanisms of action: Inhibition of Na+-K+- ATPase,Na+-K+ ATP ase,,[Ca2+]i,,,,總結(jié),digoxin,↓抑制,心肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP 酶(強心苷受體),↓,[Na+]i,,↓,Na+-Ca2+交換機制,↓,細(xì)胞內(nèi)可利用[Ca2+],,↓,心肌收縮力,,↓,[Ca2+]i,肌漿網(wǎng)釋放Ca2+ (以鈣釋鈣),,↓,,,負(fù)性心率作

17、用negative chronotropic action,降低交感神經(jīng)活性增強迷走神經(jīng)活性,,,心率?,有利于心臟休息延長舒張期，?CO冠脈血流量增多,,對傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響,增強迷走神經(jīng)活性—心房，房室結(jié)降低竇房結(jié)自律性減慢房室結(jié)傳導(dǎo)?負(fù)性傳導(dǎo)作用縮短心房ERP直接抑制 Na＋-K＋-ATP 酶—心室，浦肯野纖維提高浦肯野纖維自律性縮短浦肯野纖維 ERP,中毒時可引起各種心律失常,?DADs,,Me

18、chanisms digoxin ↓(-) Na+-K+-ATPase ↓ [Ca2+ ]i

19、,[K+]i 　　　　　　　　　 ↓ Ca overload, resting potential ↓ ventricular automaticity , ventricular ERP

20、 ↓ delayed afterdepolarization ↓ ventricular arrhythmias,,,,,,地高辛對心肌電生理的作用,對心電圖影響,T波低平，倒置，S-T段呈魚鉤狀P-R間期延長Q-T間期縮短P-P間隔延長,利尿作用,間接作用

21、 正性肌力作用后腎血流量增加直接作用 抑制腎小管Na-K-ATPase,其他作用,對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用治療量增強迷走，抑制交感作用大劑量興奮交感神經(jīng)中樞?快速型心律失常對血管作用直接收縮血管平滑肌被抑制交感作用抵消，降低CHF外周阻力,藥理作用,對心臟的作用正性肌力作用減慢心率作用負(fù)性傳導(dǎo)作用利尿作用對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用增強迷走，抑制交感作用直接收縮血管作用，降低CHF外周阻力,,迷走作用,

22、臨床作用,慢性心功能不全某些心律失常心房顫動 心房撲動,慢性心功能不全,治療CHF機制正性肌力作用負(fù)性頻率作用療效評價首選用于伴房顫CHF瓣膜病，先心病，高心病，冠心病所致CHF療效較好對貧血，甲亢，VitB1缺乏，肺心病等能量產(chǎn)生障礙之CHF效差對嚴(yán)重二尖瓣狹窄，縮窄性心包炎等機械因素所致CHF無效,Atrial flutter: 240-430 bea

23、ts/min（F wave）,Atrial fibrillation: 350-600 beats/min（f wave）,治療心律失常,心房纖顫350-600次/分（f波） 強心苷→迷走興奮↑→房室傳導(dǎo)↓→心室率↓心房撲動240-430次/分（F波） 強心苷→↓心房ERP→撲動變顫動→心室率↓陣發(fā)性室上性心動過速（現(xiàn)已少用)禁用于室性心律失常,給藥方法,經(jīng)典給藥方法：臨床已少用第一步：全效量—洋地黃化第二步：維持量

24、每日維持量療法：有效安全無負(fù)荷量（no-loading dose)維持量法,不良反應(yīng),安全范圍窄，個體差異大胃腸道反應(yīng) 常見的最早的中毒癥狀惡心，嘔吐，腹瀉中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)視覺障礙是重要的中毒先兆癥狀色視癥，譫妄心臟毒性反應(yīng)最嚴(yán)重，危險的不良反應(yīng),心臟毒性反應(yīng)--各種心律失常,竇性心動過緩：中毒先兆癥狀房室傳導(dǎo)阻滯快速型心律失常室性早搏：中毒先兆癥狀二聯(lián)律，三聯(lián)律室速、室顫,中毒防治--預(yù)防,避免中毒誘發(fā)

25、因素低血鉀（排鉀性利尿藥)警惕中毒先兆癥狀，及時停藥停藥指征腹瀉色視，譫妄早搏心率<60次/min,中毒防治--治療,氯化鉀：ivgtt，po，預(yù)防低血鉀與強心苷競爭Na-K-ATPase禁用于并發(fā)傳導(dǎo)阻滯的中毒，導(dǎo)致心臟停搏阿托品：竇性心動過緩和房室傳導(dǎo)阻滯苯妥英鈉與強心苷競爭Na-K-ATPase利多卡因：室性心動過速，心室顫動地高辛抗體Fab片段： iv 搶救致死性中毒,藥物相互作用,奎尼丁使地高

26、辛濃度提高1倍胺碘酮、鈣拮抗藥等提高地高辛血藥濃度苯妥英鈉降低地高辛濃度,DIC（1997年）6801例 　平均隨訪37月（28-58月） 　竇性心律　心功能Ⅱ級（50%）；Ⅳ級（2％） ACEI+利尿劑/地高辛+ACEI+利尿劑加用地高辛組心衰住院率降低28% (P≦0.001)，改善運動耐量和左室功能，但二組死亡率均為30%,洋地黃治療CHF的應(yīng)用及評價,藥物發(fā)展史與治療史,1. 洋地黃時期 2.利尿藥時期3.血管舒張

27、藥時期4.新的正性肌力藥時期,20世紀(jì)九十年代，CHF藥物治療的兩大里程碑,,angiotensinogen,,Ang I,Ang II,AT1-R,renin,,ACE,chymase,,,bradykinin,Inactive products,RAAS　inhibitors,Cell proliferation & hypertrophy,,NO?,PGI2 ?,Kinin B2-R,,,,,vasoconstric

28、tion,,,aldosterone,,,,Water and sodium retention,,,,,,,,,,,AT1-blockers,ACEI,,remikerin,,,spironolactone,,RAAS Inhibitors,Angiotensin Converting enzyme inhibitors (ACEI) Captopril, enalaprilAngII receptor(AT1)blockers

29、Losartan, valsartanAldosterone antagonistsSpironolacton,血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥,（angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI）卡托普利（captopril） 依那普利 (enalapril)雷米普利 (ramipril)賴諾普利 (lysinopril)培哚普利 (perindopril)貝那普利 (bena

30、zapril)西拉普利 (cilazapril)福辛普利 (fosinopril),治療CHF作用機制,抑制 ACE活性抑制心肌及血管重構(gòu)改善血流動力學(xué)抑制交感神經(jīng)活性作用保護血管內(nèi)皮細(xì)胞,對血流動力學(xué)的影響,降低后負(fù)荷、平均動脈壓降低前負(fù)荷，左心充盈壓降低腎血管阻力，增加腎血流量,增加心輸出量改善心臟舒張功能,,抑制交感神經(jīng)活性,AngⅡ,,交感神經(jīng)突觸前膜AT1,,NE釋放,,中樞神經(jīng)系統(tǒng)AT1,,交感沖動傳遞?,

31、(－),,AngI,ACEI,,ACEI治療CHF的臨床療效,治療CHF基礎(chǔ)藥，常與利尿藥，地高辛合用提高CHF病人的運動耐力和生活質(zhì)量逆轉(zhuǎn)和防止左心室肥厚提高CHF病人的生存率(輕、中、重),血管緊張素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥,常用藥物氯沙坦（losartan）纈沙坦（valsartan) 厄貝沙坦(irbesartan)作用特點：對緩激肽沒有影響,,治療前 (CVF = 8.65 %)

32、 治療后 (CVF = 3.52 %),治療前(CVF = 8.05 %) 治療后 (CVF = 3.29 %),,氯沙坦治療高血壓患者一年后減少心肌纖維化,Diez J, Circulation 2002;105:2512-7,CVF (Collagen volume fraction):膠元容積分?jǐn)?shù),醛固酮拮抗藥,醛固酮的作

33、用保鈉排鉀，水鈉貯留促生長，引起心肌和血管重構(gòu)阻止心肌再攝取NE，誘發(fā)心梗和心失,醛固酮拮抗藥,螺內(nèi)酯(spironalactone),依普利酮（eplerenone)抑制左室肥厚和心肌纖維化改善血流動力學(xué)降低死亡率目前常規(guī)治療CHF的措施ACEI+醛固酮拮抗藥+β受體阻斷藥,螺內(nèi)酯臨床試驗,RALES　1663例　隨訪24月　重度心衰　　　常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯（25mg/日）或安慰劑　總死亡率降低27%心衰

34、住院率降低36%任何原因的死亡或住院的復(fù)合終點降低22%P均＜0.0002僅約8-9%發(fā)生男性乳房增生癥,利尿藥,輕度CHF單獨應(yīng)用噻嗪類利尿藥（對伴水腫或明顯瘀血者）中度CHF口服強效利尿藥或與中效及保鉀利尿藥合用嚴(yán)重CHF及慢性CHF急性發(fā)作靜脈注射強效利尿藥使用方法：小劑量，合用ACEI，地高辛和β受體阻斷劑,β 腎上腺素受體阻斷藥卡維地洛(carvedilol),阻斷β，α1受體，抗氧化作用美國FDA第一

35、個批準(zhǔn)上市的用于治療CHF的β 受體阻斷藥,慢性心功能不全,RAAS激活,,交感神經(jīng)激活,β受體阻斷藥,,,,,,,,治療CHF的作用機制,對心臟功能和血流動力學(xué)的影響初期：可能導(dǎo)致心功能惡化長期：改善心功能，糾正血流動力學(xué)抑制交感神經(jīng)作用和上調(diào)β受體抗心律失常和抗心肌缺血作用抑制RAAS的激活,β 腎上腺素受體阻斷藥,臨床應(yīng)用擴張型心肌病伴缺血，心律失常CHF注意事項觀察時間長，＞3個月小劑量開始，逐漸加量合并使

36、用ACEI，利尿藥，地高辛嚴(yán)重心動過緩、左心功能減退、明顯房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘者慎用或禁用。,其他治療CHF的藥物,擴血管藥硝普鈉，硝酸異山梨醇酯，肼屈嗪，哌唑嗪鈣拮抗藥氨氯地平非苷類正性肌力藥多巴胺，米力農(nóng)，匹莫苯,擴血管藥,硝酸酯類硝酸異山梨醇酯硝酸甘油肼屈嗪硝普鈉哌唑嗪,,擴血管藥,外周阻力?,血壓?,交感活性?,腎素活性?,,擴血管藥,,,,,擴張靜脈,回心血量?,前負(fù)荷?,擴張動脈,后負(fù)荷?,

37、,,,,,,,,治療CHF,缺點,血管舒張在CHF治療中的評價,肼屈嗪和硝酸酯類聯(lián)合應(yīng)用可以提高生存率,但比ACEI差;（心絞痛時）目前尚無資料顯示血管舒張藥與ACE抑制藥聯(lián)合應(yīng)用能提高療效,降低死亡率反射性增加交感神經(jīng)的張力病人易產(chǎn)生快速耐受性,,鈣拮抗藥,不是常規(guī)用藥，適用于繼發(fā)于冠心病、高血壓和舒張功能障礙的心衰常用藥非洛地平、氨氯地平,非苷類正性肌力藥,β受體激動藥多巴胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)依諾昔

38、酮維司力農(nóng)匹莫苯,鈣增敏劑,,ATP,cAMP,5’-AMP,,,,AC,β受體激動藥,PDEI,抑制,PDE,,促進Ca2+內(nèi)流,,,副作用多，易使病情惡化，僅供短期靜脈給藥用,正性肌力藥物的臨床試驗,PROMISE trial　1088例?、?Ⅳ級NYHA 米力農(nóng)PRIME Ⅱ 1906例　 Ⅱ-Ⅳ級NYHA 　異布帕明均因治療組死亡率顯著增加而提前中止試驗,正在開發(fā)和評價的藥物,腎素抑制藥AVP拮抗藥內(nèi)皮素

39、受體拮抗藥中性內(nèi)肽酶抑制藥人重組B-型利鈉肽代謝治療輔酶Q10,心衰治療模式的轉(zhuǎn)變,長期的、修復(fù)性的策略,改變衰竭心臟的生物學(xué)特性改善長期預(yù)后,,,短期血流動力學(xué)效應(yīng),心力衰竭治療的新的常規(guī)治療原則,ACEI、利尿劑、β受體阻滯劑的聯(lián)合應(yīng)用重度心衰者加用醛固酮拮抗劑癥狀不能控制者加用地高辛,,,,權(quán)威性教科書，對照病例報告?zhèn)€人經(jīng)驗,以科學(xué)為本的病因?qū)W病例對照研究臨床試驗,以證據(jù)為本的臨床用藥臨床終點研究+ 臨床經(jīng)驗,

40、臨床治療策略的演變,1900’s,1970’s,1995,,,Summary,Pathophysiological mechanismsNeurohormonal response: sympathetic and RAAS activation Down-regulation of β1-Gs systemMyocardial remodelingCardiac glycosidesTypical positive inot

41、ropic agentsInhibiting Na-K-ATPaseRAAS inhibitorsNeurohormonal, hemodynamics, remodelingACEI the first line therapy of CHFAT1 blockers and spironolatone,Summary,DiureticsReduce sodium and water retentionLow effica

42、cy diuretics: Counteract K+ lossβ- receptor blockersInitiated with low dosesVasodilators, calcium channel blockers, untypical positive inotropic agentsNot routine use for treating CHF,思考題,心臟構(gòu)型重建治療CHF的藥物有哪幾類？主要代表藥？