2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、魚與熊掌可以兼得—多效性將成為抗高血壓藥物選擇的標(biāo)準(zhǔn),替代終點(diǎn),靶器官損害: LVH 血管結(jié)構(gòu)損害 收縮期高血壓 LV功能異常 腦小血管疾病 白蛋白尿/ GFR降低,代謝綜合征到糖尿病,硬終點(diǎn),治療指南,藥物治療,臨床試驗,心血管疾病風(fēng)險,,疾病進(jìn)展; 10-50 年,Williams B. Lancet. 2006; 368: 6-8,高血壓的進(jìn)展,抗高血壓治療的目的,After all, the purpose of

2、 treatment is to reduce the risk of stroke and CHD, not just blood pressure! This concept is important because many patients with elevated blood pressure exhibit features of the metabolic syndrome and dyslipidemia that m

3、agnify their risk of stroke and CHD, beyond that crudely attributed to blood pressure alone……,-----Bryan Williams. J Am Coll Cardiol 2005,Bryan Williams. J Am Coll Cardiol 2005; 45(6): 813-27.,抗高血壓治療策略的重要轉(zhuǎn)變,從診所血壓到ABPM從單

4、純降壓到高品質(zhì)降壓高SI,高T/P值不影響代謝能夠逆轉(zhuǎn)靶器官損害最終減少心血管事件,孫寧玲,第十次全國心血管年會,鄭州,2008,LIFE研究表明:科素亞®更可有效降低心血管事件,Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,發(fā)生首次事件的患者比例 (%),科素亞®是唯一有效降低腦卒中危險的ARB,氯沙坦,阿替洛爾,校正后危險性下降 24.9%, p=0

5、.001未校正危險性下降 25.8%, p=0.0006,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4

6、273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛爾 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897,致死性和非致死性腦卒中,發(fā)生首次事件的患者比例(%),,25%P=0.001,Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,JIKEI Heart研究顯示:纈沙

7、坦可降低心腦血管事件??,Mochizuki S, et al. Lancet. 2007; 369(9571): 1431-9.,???,在相同降壓的情況下??,???,12,9,6,3,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,15411540,15041502,14411447,12571262,10921075,855835,689657,368344,368343,事件發(fā)生率(%),纈沙坦組,非A

8、RB組,月,,非ARB治療組共149例事件,,纈沙坦治療組共92例事件,來自于同期Lancet雜志對JIKEI Heart研究結(jié)果的置疑,Jikei Heart 研究主要缺陷來自于研究者為了使研究可以進(jìn)行下去而作了多方面的妥協(xié)。PROBE是前瞻性開放標(biāo)記研究設(shè)計 – 患者選擇會存在偏差。在頭兩年里,纈沙坦的劑量增加遠(yuǎn)遠(yuǎn)超前與對照藥。纈沙坦和非ARB治療組在基線和治療6和12個月時,舒張壓和收縮壓均存在顯著差異腦卒中定義中包括

9、了暫時性缺血事件The Jikei trial ran at tertiary care referral centres. Its results cannot therefore be easily extrapolated to general practice.,Staessen JA, et al. Lancet. 2007; 369(9571): 1407-8.,與安慰劑對照,替米沙坦不能降低心腦血管事件(PRoFESS

10、),,,,,,,,,,,,,,15,12,9,6,3,0,發(fā)生率(%),卒中復(fù)發(fā),主要心血管事件,新發(fā)糖尿病,,,,替米沙坦組,安慰劑組,8.7%,9.2%,13.5%,14.4%,1.7%,2.1%,P=0.10,P=0.11,P=0.23,Salim Yusuf, et al. N Engl J Med 2008;359.,與安慰劑相比,厄貝沙坦不能改善心衰患者的終點(diǎn)事件,Massie BM, et al. N Engl J Med

11、 2008;359.,由于任何原因的死亡或因心血管疾病原因(心衰、心梗、不穩(wěn)定心絞痛、心律失常或卒中)住院,20672061,19291921,16401618,15691539,12911246,816776,厄貝沙坦組,對照組,隨機(jī)化月數(shù),0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,安慰劑,厄貝沙坦,60,18121808,17301715,15131466,10881051,496446,累積主

12、要結(jié)果*的發(fā)生率(%),0,10,20,30,40,坎地沙坦對于主要心腦血管事件終點(diǎn)*無特別益處(SCOPE研究),Lithella H, et al. J Hypertens. 2003; 21:875–886.,*心血管死亡率、非致死性心肌梗死和非致死性卒中,24772460,24542423,23712333,22622239,15871542,406401,坎地沙坦組,對照組,首發(fā)事件的患者比例(%),隨訪(月),對

13、照組,坎地沙坦,危險降低=10.9%,P=0.19,科素亞更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù),,科素亞更多更強(qiáng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),科素亞的多效性最終帶來了心腦血管的益處,●24小時有效降壓 22%●獨(dú)特降低尿酸 29% ●逆轉(zhuǎn)左心室肥厚 29%●減少尿蛋白 20%,Kjeldsen S.E, et al. Blood Pressure. 2007; 16:344-34

14、6.,常規(guī)劑量的纈沙坦類安慰劑樣的療效進(jìn)食與否嚴(yán)重影響代文療效!,,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,安慰劑,纈沙坦80mg,N=,1154,781,纈沙坦80mg /HCTZ,纈沙坦160mg,纈沙坦160mg /HCTZ,纈沙坦320mg,纈沙坦320mg /HCTZ,96,907,355,646,335,

15、AJH. 2007; 20: 807-815.,2周,4周,8周,84.8,67.1,46.2,54.2,35.7,22.6,74.6,56.4,25.8,48.4,32.8,17.9,51.4,33.3,3.1,32.6,16.7,4.8,24.2,13.1,7.0,血壓達(dá)標(biāo)的患者比例(%),AT1 親和力,氯沙坦 EXP3179 EXP3174,,中 低

16、 很高,雙重阻斷,更強(qiáng)更久降壓,,,,,,,雙重阻斷,更強(qiáng)更久降壓,氯沙坦母體,EXP3174,AT1受體,氯沙坦與EXP3174均能阻斷AT1受體,且作用時間持久,,競爭性阻斷,其他ARB,競爭性或非競爭性阻斷,AT1受體,非競爭性阻斷,,,,Goa KL, Wagstaff AJ. Drugs. May 1996;51(5):820-845.,EXP3174,更長效的活性代謝產(chǎn)物,單次給予氯沙坦5

17、0mg,可見EXP-3174血漿水平持續(xù)長達(dá)36小時,Furtek CI, Lo MW. J Chromatogr. 1992; 573: 295-301.,0.1,10,1000,血漿濃度(ng/ml),活性母體(氯沙坦),活性代謝產(chǎn)物(E-3174),給藥后小時,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,科素亞?雙重阻斷保證真正24小時持續(xù)平穩(wěn)降壓,,,,氯沙坦 50mg/天(n=134),纈沙坦 80mg/天(n=13

18、0),厄貝沙坦 150mg/天(n=134),Smith DHG, et al. Am J CV Drugs. 2005; 5(1):41-50.,LIFE研究亞組分析顯示:科素亞?24小時持續(xù)降壓,Bang LE, et al. Blood Press. 2007; 16: 392-7.,基線(n=57),氯沙坦為基礎(chǔ)的治療(n=57),08:00,16:00,00:00,08:00,08:00,16:00,00:00,08:00,

19、收縮壓均值,mmHg,舒張壓均值,mmHg,110,120,130,140,150,160,170,100,90,80,70,一天中的時間,一天中的時間,科素亞?可長效平穩(wěn)控制中國人晝夜血壓,,,,,,24小時,日間,夜間,,-0,-5,-10,,,,-15,-20,,,-16.9,-11.6,,,-17.8,-11.2,,,-18.0,-9.8,治療后降壓效果(mmHg),,,收縮壓,舒張壓,施海明. 中華高血壓雜志. 2007; 1

20、5(suppl): 41-4.,科素亞? 具有更高的平滑指數(shù)(SI值),,,ABPM(mmHg),每天的時間,小時,收縮壓舒張壓,Monterroso V. H et al. Advances in Therapy 2000;17(2) 117-131,氯沙坦 50mg纈沙坦 80mg,收縮壓和舒張壓降低的平滑指數(shù)氯沙坦組(0.86和0.73)略優(yōu)于纈沙坦組(0.73和0.63),科素亞? 具有更高的谷峰比(T/P值)

21、,,收縮壓,,,,,0.8,1,0.6,0.4,,,0.2,0,,,0.64,0.55,0.62,血壓谷峰比值,Oparil S, et al. Journal of clinical hypertension. 2007; 3(5): 283-318.,,,舒張壓,,,,0.69,0.48,0.60,,,,氯沙坦 50mg/天(n=146),纈沙坦 80mg/天(n=142),厄貝沙坦 150mg/天(n=145),科素亞的多效性最終

22、帶來了心腦血管的益處,●24小時有效降壓 22%●獨(dú)特降低尿酸 29% ●逆轉(zhuǎn)左心室肥厚 29%●減少尿蛋白 20%,Kjeldsen S.E, et al. Blood Pressure. 2007; 16:344-346.,尿酸約占科素亞®治療心血管益處的29%,氯沙坦降低尿酸這一作用與其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)相關(guān),其他ARB類藥物無此作用…

23、… -------摘自朱嘉良.中華高血壓雜志. 在氯沙坦對于主要復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡、非致命和致命性心肌梗塞、非致命和致命性卒中)的治療效應(yīng)中,尿酸估計占29%(14%-107%, P = 0.004)。 -------摘自Høieggen A, et al.,朱嘉良. 中華高血壓雜志. 2007; 15(Suppl

24、0: 29-31.Høieggen A, et al. Kidney International. 2004; 65 : 1041–1049.,血清尿酸是心血管疾病的獨(dú)立標(biāo)記物,,Viazzi F, et al. Hypertension. 2005;45:991-996.,存在靶器官損害的患者血清尿酸水平顯著高于無靶器官損害者,,,,,,,,,,,,,,360,340,320,300,280,260,SUA mmol/L,

25、*,*,LVH(echo),頸動脈硬化,微量白蛋白尿,,,,無,有,*P<0.05,高尿酸與心血管死亡及所有原因死亡相關(guān),ALL:所有原因死亡率CVD:心血管疾病死亡率IHD:缺血性心臟病死亡率,血清尿酸水平每增高59.48µmol/L的危險比*,*校正年齡、膽固醇水平、種族、體重指數(shù)、吸煙狀況、飲酒情況、高血壓和糖尿病史,FangJ, et al. JAMA. 2000;283:2404-2410.,一項以人群為基

26、礎(chǔ)的橫斷面流行病學(xué)研究NHANES I,針對5926名受試者,平均隨訪16.4年,觀察尿酸和所有原因死亡、心血管疾病死亡以及缺血性心臟病死亡危險的關(guān)系,ALL CVD IHD 所有人群,ALL CVD IHD 男性,ALL CVD IHD 女性,只有科素亞®具有降低尿酸的作用,自基線的變化,µmol//L,,,0.040.020-0.02-0.04-0.06

27、-0.08,,,,,,,,,,,,,P<0.01,氯沙坦,纈沙坦,Rayner BL, et al.. AJH 2006; 19:208–213.,59例高血壓患者,入選時血尿酸水平≥7mg/dL,,隨機(jī)接受氯沙坦50-100mg或纈沙坦8-16mg治療24周,檢測兩種藥物對于血尿酸水平的影響,32例高血壓患者,隨機(jī)接受氯沙坦50mg或坎地沙坦8mg治療1個月,檢測兩種藥物對于血尿酸水平的影響,Hamada1 T, et a

28、l. Am J Hypertens 2008; xx:xxx–xxx.,自基線的變化,mg//dL,,,0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8,,,,,,,,,氯沙坦,坎地沙坦,科素亞®更可降低中國高血壓患者尿酸水平,Dang A, et al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50,8,,,氯沙坦 厄貝沙坦,,周,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,700,600,

29、500,400,300,200,0,基線,4,n=351, 伴高尿酸血癥的中國高血壓患者,血清尿酸(μmol/L),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,P<0.001,P<0.001,,,在日本人群中,使用科素亞治療可顯著降低尿酸水平,基線時血清尿酸高于7mg/dl的患者,即使未用降尿酸藥物,尿酸水平降低1.3mg/dl,Hiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2007;

30、 30: 807-814,?7.0,用藥,854,533,542,465,417,646,265,0,6,12,24,36,48,60,月,1310,711,729,581,514,646,317,<7.0,10524,5386,6015,5107,4613,646,2941,?7.0,不用藥,平均血清尿酸水平(mg/dL),0,2,4,6,8,10,,,,,,,,,基線時尿酸水平?7.0,且采用降低尿酸的藥物,<7.0,基

31、線時尿酸水平?7.0,且不用藥,基線時尿酸水平<7.0,科素亞®通過抑制URAT1降低尿酸,Burnie M, et al. Kidney International. 1996,49:1787-1 790.Hamada1 T, et al. Am J Hypertens 2008; xx:xxx–xxx.,,,尿酸鹽,,,,urate,,,重吸收,,X,,X,氯沙坦,尿酸鹽,,,URAT1=尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子1x=乳酸,

32、 a-酮戊二酸, 琥珀酸,β-羥丁酸, 乙酰乙酸, 煙酸鹽等,URAT1,科素亞的多效性最終帶來了心腦血管的益處,●24小時有效降壓 22%●獨(dú)特降低尿酸 29% ●逆轉(zhuǎn)左心室肥厚 29%●減少尿蛋白 20%,Kjeldsen S.E, et al. Blood Pressure. 2007; 16:344-346.,科素亞能更有效地逆轉(zhuǎn)LVH

33、 □ 心電圖 □ 超聲心動圖,,CV死亡,卒中以及MI復(fù)合終點(diǎn),,首次事件的患者比例 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,Adjusted Risk Reduction: 13.0%, P = 0.021,月,LIFE: LVH逆轉(zhuǎn)和主要終點(diǎn),自基線的變化 (%),,,,,,,,,,,,,,P < 0.0001,,P &

34、lt; 0.0001,4.4%,10.2%,15.3%,,9.0%,,,Dahlöf B et al. Lancet. 2002;359:995-1003.,Cornell Voltage-Duration Product,Sokolow-LyonVoltage,LIFE研究:科素亞更有效降低LVMI,LVMI自基線的變化 (g/m2),*p=0.021 LVMI:左室重量指數(shù),氯沙坦 (n=479)阿替洛爾 (n=4

35、81),,,–20,–15,–10,–5,0,–25,,,,,,,,,,,,,第1年,第2年,第3年,第4年,第5年,最后一次超聲心動圖檢查*,Devereux et al Circulation 2004;110(11):1456–1462.,,LVMI與基線的變化g/M2,科素亞(氯沙坦鉀)方案,(n=121),卡維地洛方案,(n=114),氨氯地平方案,(n=114),依那普利方案,(n=114),+,*,P<0.001

36、, + P<0.01,與基線相比,*,*,科素亞更有效降低LVMI,Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641,逆轉(zhuǎn)LVH為科素亞®減少房顫發(fā)生的重要機(jī)制,0,10,20,30,40,50,60,隨訪(月),0.00,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0.06,0.07,0.08,0.09,新發(fā)房顫發(fā)生率,<= 2440 (n=2931, 3950

37、, 3832),>2440 (n=5604, 4156, 3641),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*n=LIFE研究中基線、隨訪2年和4年的患者例數(shù),Okin et al. JAMA. 2006;296:1242-1248.,科素亞有效降低房顫的新發(fā)危險,HR = 危險比; CI = 可信區(qū)間; LIFE = 氯沙坦干預(yù)高血壓患者生存研究,,危險比: 0.67 [95% CI: 0.55–0.83], p<

38、0.001校正危險比: 0.67 [95% CI: 0.55–0.83], p<0.001,,,0,,6,,12,,18,,24,,30,,36,,42,,48,,54,,60,,66,,,0,,1,,2,,3,,4,,5,,6,,7,,8,時間 (月),首發(fā)事件的患者比例,(%),阿替洛爾,,,33%,,,Wachtell et al J Am Coll Cardiol 2005;45:712–719.,Fogari R, e

39、t al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:46–50,科素亞有效降低房顫復(fù)發(fā)危險,隨訪(周),科素亞的多效性最終帶來了心腦血管的益處,●24小時有效降壓 22%●獨(dú)特降低尿酸 29% ●逆轉(zhuǎn)左心室肥厚 29%●減少尿蛋白 20%,Kjeldsen S.E, et al. Blood Pressure. 2007; 16:344-346.,只

40、有科素亞具有全程腎臟保護(hù)作用,LIFE研究: 科素亞對高血壓患者蛋白尿的影響,*Wilcoxon 隊列均 P<0.001,事件 (年),相比于基線的中位數(shù)變化 (mg/mmol),*,*,*,*,*,Ibsen et al J. Hypertension 22: 1805-1811, 2004,蛋白尿以晨尿標(biāo)本的尿白蛋白:肌酐比率計算,科素亞顯著降低蛋白尿起效迅速持續(xù)有效,Brenner BM, et al. N Engl J

41、Med 2001;345(12):861–869.Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother 2006; 7(5): 623-630,月,蛋白尿與基線的變化%,0,12,24,36,48,–60,–40,–20,0,20,40,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,35%P<0.001,安慰劑+常規(guī)治療,科素亞+常規(guī)治療,在日本人群中,使用科素亞治療可顯著降低發(fā)生

42、蛋白尿的患者比例,*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 vs. ?參照組,糖尿病和非糖尿病患者治療后,發(fā)生蛋白尿的患者比例顯著降低,Hiroaki Naritomi, et al. Hypertens Res 2007; 30: 807-814,0,6,12,24,36,48,60,0,10,20,30,40,50,1,5767,357,8923,003,8873,720,7303,337

43、,6933,076,4141,977,102490,蛋白尿陽性的患者比例(%),非糖尿病患者,糖尿病患者,糖尿病患者,非糖尿病患者,月,AT1 親和力,氯沙坦 EXP3179 EXP3174,,中 低 很高,科素亞的多效性體現(xiàn)在分子結(jié)構(gòu)特異性,,,,,,科素亞綜合的藥理作用帶來了獨(dú)特的心腦血管益處,Uric aci

44、d excretion,PPAR gammaSNS inhibitonAnti-infl/Antiplatelet,AT1-blockadeAT2-stimulation,EXP 3179 EXP 3179,Losartan/Exp3174,,Losartan,科素亞多效性的臨床意義,● 科素亞的多效性協(xié)同作用有利于降壓治療中多種心血管危險因素的綜合控制,有助于保護(hù)靶器官和干預(yù)病理生理環(huán)節(jié),從而可能轉(zhuǎn)化為更大程度地降低心血管危

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