藥物不良反應(yīng)及藥源性疾病

1、藥物不良反應(yīng)及藥源性疾病,石景山醫(yī)院臨床藥理教研室 張燕娥,第一節(jié)藥物不良反應(yīng)的概念及分類,1、藥物不良反應(yīng)概念、內(nèi)容2、藥物不良反應(yīng)的影響因素3、藥物不良反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)和處理原則,藥物不良反應(yīng)（Adverse drug reaction，ADR）,是指上市藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異性遺傳素質(zhì)等。,WHO對(duì)藥物不良反應(yīng)的

2、定義為：為了防治、診斷、治療疾病或改變?nèi)梭w的生理功能，人在正常用法用量情況下服用藥品所出現(xiàn)的不期望的有害反應(yīng)。 不良反應(yīng)不等于藥品質(zhì)量事故和醫(yī)療事故。,藥品不良反應(yīng)分類,目前WHO將藥品不良反應(yīng)分為三種類型：A類不良反應(yīng)B類不良反應(yīng)C類不良反應(yīng),A類不良反應(yīng)特點(diǎn),可以預(yù)測與常規(guī)的藥理作用有關(guān)反應(yīng)的發(fā)生與劑量有關(guān)發(fā)生率高，死亡率低,A類不良反應(yīng),過度作用（over effect）副作用（side effect）毒性反

3、應(yīng)（toxic reaction）首劑效應(yīng)（first-dose response）繼發(fā)反應(yīng)（secondary reaction）停藥綜合癥（Withdrawal syndrome）,B類不良反應(yīng)特點(diǎn),難以預(yù)測，常規(guī)毒理學(xué)不能發(fā)現(xiàn)與常規(guī)的藥理作用無關(guān)反應(yīng)的發(fā)生與劑量無關(guān) 對(duì)不同的個(gè)體來說劑量與不良反應(yīng)的發(fā)生無關(guān) 對(duì)同一敏感個(gè)體來說藥物的量與反應(yīng)強(qiáng)度相關(guān)發(fā)生率低，死亡率高可分為藥物異

4、常性和病人異常性,C類不良反應(yīng),非特異性（指藥物）用藥與反應(yīng)發(fā)生沒有明確的時(shí)間關(guān)系潛伏期較長 如妊娠期服用己烯雌酚，子代女嬰至青春期后患陰道腺癌。反應(yīng)不可重現(xiàn) 如某些基因突變致癌,藥物不良反應(yīng)的種類及臨床表現(xiàn)形式,副作用（side effect） 當(dāng)一種藥具有多種作用時(shí)，除治療作用之外的其他作用可認(rèn)為是副作用。副作用在治療目的的需要時(shí)可以轉(zhuǎn)化為治療作用。毒性反應(yīng)（toxic reaction） 毒

5、性和副作用較難區(qū)別，習(xí)慣則按反應(yīng)程度的輕重不同而定，一 般情況下，毒性是指可造成某種功能或器質(zhì)性損害的反應(yīng)。 由于病人的個(gè)體差異，病理狀態(tài)或合用其它藥物引起敏感性增加，在治療量時(shí)可出現(xiàn)毒性反應(yīng)。毒性反應(yīng)在性質(zhì)上和程度上都與副作用不同，對(duì)病人的危害性也較大。,藥物不良反應(yīng)的種類及臨床表現(xiàn)形式,后遺效應(yīng)(after effect)：是指停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下，但生物效應(yīng)仍存在。如服用鎮(zhèn)靜催眠藥后，次晨仍有困倦

6、、頭昏、乏力等后遺效應(yīng)。變態(tài)反應(yīng)：藥物刺激機(jī)體而發(fā)生的不正常的免疫反應(yīng)。某些藥物本身不具有抗原性，但在體內(nèi)能與高分子載體蛋白結(jié)合形成抗原，某些生物制品本身就是完全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體，當(dāng)藥物再次進(jìn)入機(jī)體后，可發(fā)生抗原抗體反應(yīng)即變態(tài)反應(yīng)。這種反應(yīng)的發(fā)生與藥物劑量無關(guān)或關(guān)系甚少,治療量或極小量都可發(fā)生。,藥物不良反應(yīng)的種類及臨床表現(xiàn)形式,繼發(fā)反應(yīng)（secondary reaction） 由于藥物作用而誘發(fā)的反應(yīng)，如二重感染

7、，缺乏維生素B引起口腔炎，缺乏維生素K易誘發(fā)出血，以及Reye綜合癥等 是由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾。如腸道內(nèi)有許多細(xì)菌生長，這些細(xì)菌群之間相互制約，維持著平衡的共生狀態(tài)。如長期服用廣譜抗生素，由于許多敏感菌株被抑制，而使腸道內(nèi)菌群間的相對(duì)平衡狀態(tài)受到破壞，以至于一些不敏感的細(xì)菌，如耐藥性葡萄球菌及白色念球菌等真菌大量繁殖，引起葡萄球菌偽膜性腸炎或白色念球菌病等繼發(fā)感染（霉菌感染），稱為二重感染。,藥物

8、不良反應(yīng)的種類及臨床表現(xiàn)形式,特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction)： 指少數(shù)人用藥后，發(fā)生與藥物本身藥理作用無關(guān)的反應(yīng)。多數(shù)與先天性遺傳異常有關(guān)，如缺乏某種藥物代謝酶所致,如:乙酰化酶缺乏患者服用肼苯達(dá)嗪時(shí)，容易引起紅斑狼瘡樣反應(yīng)；服用異煙肼后體內(nèi)代謝延緩血藥濃度偏高，易致多發(fā)性外周神經(jīng)炎；紅細(xì)胞內(nèi)缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的患者，體內(nèi)還原型谷胱甘肽不足，服用某些藥物如伯氨喹

9、，易引起溶血反應(yīng)。 這種遺傳性某些酶缺乏引起的不良反應(yīng)稱特異質(zhì)反應(yīng)。,藥物不良反應(yīng)的種類及臨床表現(xiàn)形式,藥物依賴性(dependence)： 連續(xù)使用一些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物后，用藥者為追求欣快感而要求定期連續(xù)地使用該藥（精神依賴性）一旦停藥會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的戒斷癥狀稱為（身體依賴性）。,藥品不良反應(yīng)的內(nèi)容,A型不良反應(yīng)藥物副作用 阿托品口干藥物的毒性作用 抗癌藥引起白細(xì)胞下降藥物繼發(fā)反應(yīng)

10、 菌群失調(diào)藥物的依賴性 嗎啡成癮,B類不良反應(yīng),遺傳藥理學(xué)不良反應(yīng)探討由于遺傳所致酶異常造成藥物代謝失常而致藥效變化變態(tài)反應(yīng)藥物作為抗原與體內(nèi)特殊抗體所起免疫反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體功能或組織受害。,藥物代謝的一般規(guī)律：,酶藥物（活性物） --------→ 代謝物（非或低活性物） 若由于遺傳原因的酶不足而影響了上述反應(yīng)，即導(dǎo)致藥物作用強(qiáng)度改變。,藥物的N-乙?；磻?yīng),,藥物的羥基化反應(yīng),相關(guān)藥物：苯乙雙胍、

11、哌克西林 Perhexiline)美托洛爾,,葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)異常 G6PD參與人體葡萄糖無氧酵解。在反應(yīng)中葡萄糖氧化為葡萄糖酸；體內(nèi)的一些生理性物質(zhì)被還原： C6H12O6（CHO） C6H12O7（COOH） G6PD

12、 GS-SG + H2O GSH + HSG 谷胱甘肽由氧化型（GSSG）轉(zhuǎn)化為還原型谷胱甘肽（GSH）在防止某些藥物引起的反應(yīng)上起重要作用。,,變態(tài)反應(yīng)的一般規(guī)律,一般不發(fā)生于首次用藥，機(jī)體接受抗原到抗體形成需要一定時(shí)間，即“潛伏期”。在抗體未充分形成前，重復(fù)用藥可不發(fā)生過敏。機(jī)體處于致敏狀態(tài)下，再次用藥可迅速發(fā)病，有時(shí)候則經(jīng)多次用藥

13、或用藥幾天后發(fā)病。,過敏反應(yīng)發(fā)生后停用致敏藥物，輕則迅速消退一般愈后良好（使用抗過敏藥可加速消退）；重則可遺留后遺癥或救治不及致死。致敏性可終身不退。重復(fù)用藥可重現(xiàn)原來癥狀或加重。接觸變應(yīng)原次數(shù)越多，反應(yīng)越重。,相同結(jié)構(gòu)的化合物可出現(xiàn)交叉或不完全交叉過敏。藥物的過敏反應(yīng)?？捎善ぴ嚪y知（在機(jī)體內(nèi)已形成充分抗體條件下）但也有時(shí)不符。,藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因和影響因素,藥物方面的因素機(jī)體方面的因素,藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因和影響因素

14、,藥物方面的因素 藥物理化性質(zhì):氯化鉀引起靜脈刺激藥物劑量:用藥量過大,可發(fā)生中毒反應(yīng),甚至死亡。劑型的影響:同一藥物劑型不同，由于制造工藝和用藥方法不同,往往影響藥物的吸收與血藥濃度,如不注意掌握,即會(huì)引起不良反應(yīng)。,藥物方面的因素,給藥途徑：注射藥物直接入血---ADR發(fā)生較快，口服在胃腸道吸收---ADR發(fā)生較慢。藥物的雜質(zhì)、賦型劑: 藥物生產(chǎn)過程中有可能混入微量高分子雜質(zhì),亦常滲入賦型劑等,如膠囊的染料可引起固

15、定性藥疹。青霉素過敏反應(yīng)是因制品中含微量青霉烯酸、青霉噻唑酸及青霉素聚合物等物質(zhì)而引起的。,機(jī)體方面的因素,性別： 許多藥物對(duì)雌雄間的毒性有明顯差別。在藥物性皮炎中，男性發(fā)病者多于女性，洋地黃、灰黃霉素等可引起男性乳房發(fā)育。保泰松和氯霉素導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥，女性比男性高三倍,氯霉素引起的再生障礙性貧血?jiǎng)t為兩倍。種族: 對(duì)藥物毒性的敏感程度,可因人種的不同而已，白色人種與有色人種之間對(duì)藥物的感受性也有相當(dāng)?shù)膮^(qū)別.,機(jī)

16、體方面的因素----B型不良反應(yīng),病理狀態(tài)： 病理狀態(tài)能影響機(jī)體各種功能，因而也能影響藥物作用，例如腹瀉時(shí)，口服藥的吸收差、作用小，肝腎功能減退時(shí)，可以顯著延長或加強(qiáng)許多藥的作用，甚至引起中毒。,機(jī)體方面的因素,年齡： 老年人、少年、兒童對(duì)藥物反應(yīng)與成年人不同。例如青霉素，成年人的半衰期為0.55小時(shí)，而老年人則為1小時(shí)，老年人由于血漿蛋白濃度減少，與藥物結(jié)合能力也降低；小兒對(duì)中樞抑制藥、影響水鹽代謝及酸堿平衡的藥物均

17、較敏感。一般說，嬰兒因臟器功能發(fā)育不全，故存在對(duì)藥物的敏感性高、藥物代謝速度較成年人慢、腎排泄較差，且易進(jìn)入血腦屏障等。,營養(yǎng)狀況和飲食對(duì)ADR的影響,營養(yǎng)不良時(shí)，患者對(duì)藥物作用較敏感，對(duì)ADR的耐受性也差。長期的低蛋白飲食或營養(yǎng)不良時(shí)，可使肝細(xì)胞微粒體酶活性下降，藥物代謝速度減慢，易引起不良反應(yīng)。當(dāng)維生素B6缺乏時(shí)，會(huì)加重異煙肼對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害。富含脂肪的食物，能增加機(jī)體對(duì)脂溶性藥物的吸收，如可使地西泮在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高血濃度而引

18、起藥物不良反應(yīng)。用某些飲料送服藥物可引起不良反應(yīng)，如柚子汁可使特非那定的血濃度成倍增長而引起心、腦等臟器損害。茶中含有大量鞣酸，能與多種藥物如硫酸亞鐵、維生素B12中的金屬離子結(jié)合，影響其治療效果而產(chǎn)生不良反應(yīng),A類不良反應(yīng)的預(yù)防,1.藥物選擇妊娠哺乳及兒童用藥的特殊性 氨基糖苷的耳毒性：國內(nèi)50%以上的聾啞兒童有母親懷孕期或出生后使用本類藥物史。本類藥物不可用于滴耳。,對(duì)胚胎有強(qiáng)烈毒害作用的藥物應(yīng)禁用。 有的藥物

19、在體內(nèi)滯留期很長： 利巴韋林>1月 維A酸：1～2年 普萘洛爾：50天 有些藥物男方也需禁用：氯丙咪嗪禁忌癥：慎用、注意事項(xiàng)不良反應(yīng)史,,2.用法劑量：劑量降低可避免或減輕ADR。途徑： 禁止靜脈小壺給藥的藥物有氨基糖苷、林可霉素類等（可肌注和靜滴） Vit B12不可靜脈給藥。 按照說明書用藥的必要性 根據(jù)血藥濃度監(jiān)測（TDM）作劑量調(diào)整,3.藥物相互作用阿司咪唑（

20、息斯敏；A）、特非那定（敏迪；B）,在體內(nèi)經(jīng)肝藥酶代謝,并用酶抑制劑（紅霉素，酮康唑、依曲康唑、環(huán)丙沙星等）可使它們的血藥濃度異常升高而致毒性反應(yīng)——尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常。 措施： 降低劑量 A.一次3～6mg（不可超過10mg）, B.30～60mg 禁與酶抑制劑聯(lián)用西沙必利：與上兩藥相同。,B類變態(tài)反應(yīng)的預(yù)防,是由藥物引起的與抗原—抗體結(jié)合有關(guān)的不良反應(yīng)，體內(nèi)是否有足夠的相應(yīng)抗體是發(fā)生反應(yīng)的必要條件。體

21、內(nèi)的抗體由抗原刺激生成（不斷刺激下可增多）,前次用藥未發(fā)生反應(yīng)（但生成了抗體），下次用藥即刻產(chǎn)生反應(yīng)。 用藥前體內(nèi)無抗體，但在用藥過程中由于藥物（抗原）的不斷刺激，生成抗體而發(fā)生反應(yīng)（甚至在停藥之后若干時(shí)間發(fā)生反應(yīng)） 因此，認(rèn)為曾經(jīng)用過此藥不發(fā)生反應(yīng)而本次也不會(huì)發(fā)生反應(yīng)的認(rèn)識(shí)不完全可靠。,過敏反應(yīng)表現(xiàn)不一，輕重差別很大，與進(jìn)入機(jī)體抗原的量和抗體水平有關(guān)。增加抗原用量或體內(nèi)抗體增多，都會(huì)加重反應(yīng)。劑量不相

22、關(guān)性是指與常用劑量的大小不相關(guān)，而與抗原的數(shù)量則顯示密切相關(guān)。多種藥物聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)注意鑒別。,過敏反應(yīng)的預(yù)防（具體措施）,過敏反應(yīng)的發(fā)生與治療劑量無關(guān)（與過敏原的用量相關(guān) 問清過敏史很重要 交叉過敏反應(yīng)常見 皮試的價(jià)值 體內(nèi)有致敏抗體者：皮試（+） 體內(nèi)無致敏抗體者：皮試（-），但如為特異體質(zhì)，皮試本身即已使機(jī)體致敏,藥物不良反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)與處理原則,藥物不良反應(yīng)的機(jī)制和影響因素錯(cuò)綜復(fù)雜，遇有可疑不

23、良反應(yīng)要進(jìn)行因果關(guān)系分析評(píng)價(jià)。,藥物不良反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)與處理原則,我國ADR評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：開始用藥時(shí)間與不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間有無合理的先后關(guān)系可疑藥物不良反應(yīng)是否符合藥品已知的不良反應(yīng)類型停用或降低劑量后,可疑藥物的不良反應(yīng)是否消退或減輕再次接觸可疑藥物是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)可疑藥物的不良反應(yīng)是否可用患者的病理狀態(tài)、并用藥、并用療法的影響來解釋根據(jù)以上五條原則分四個(gè)級(jí)別來判斷不良反應(yīng)1.肯定 2. 很可能