藥物不良反應(yīng)與藥疹

1、藥物不良反應(yīng)與藥疹,復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院皮膚科 王俠生 (2005年，上海),藥物不良反應(yīng)的概念藥物不良反應(yīng)(Adverse drug reactions)藥疹(Drug eruptions)或藥物性皮炎(Dermatitis medicamentosa)藥源性皮膚病(Drug-induced dermatoses),藥物不良反應(yīng)(Adverse drug eactions,ADR)　　　　在疾病的預(yù)防

2、、診斷、治療和機能恢復(fù)期，藥物在正常用量情況下發(fā)生的有害且非預(yù)期的反應(yīng)。,藥疹(Drug eruptions)或藥物性皮炎(Dermatitis medicamentosa)　　藥物通過各種途徑進入體內(nèi)后引起的以皮膚粘膜急性炎癥反應(yīng)表現(xiàn)為主的藥物不良反應(yīng)。,藥源性皮膚病(Drug-induced dermatoses) 因用藥而誘發(fā)的各種皮膚及其附屬器病變。,藥物反應(yīng)的分類正常素質(zhì)人體的藥物反應(yīng)　1.正常藥理反應(yīng)　起

3、治療作用(Efficacy)　2.過量藥物反應(yīng)　即毒性反應(yīng)(Toxic reaction),3.藥物副反應(yīng)　即副作用(Side effect)，與正常藥理反應(yīng)之間依治療目的的不同可互換其位　4.藥物繼發(fā)反應(yīng)或間接反應(yīng)　如藥物的耐藥反應(yīng)(Tolerance)、成癮反應(yīng)(Addiction)　5.藥物的配伍反應(yīng)　即相互作用(Interaction),藥物反應(yīng)的分類特異素質(zhì)人體的藥物反應(yīng)　1.藥物耐受不良(Intolerance)

4、　2.藥物特異質(zhì)反應(yīng)(Idiosyncrasy)　3.藥物變應(yīng)性或免疫性反應(yīng)(Allergic or Immunologic reaction) 少數(shù) “ 類過敏反應(yīng) ” （Anaphylactoid）或“ 假變態(tài)反應(yīng) ” （Pseudoallergy),藥疹發(fā)病情況上海地區(qū)：1949～1954 0.5%(20萬門診初診病例)1955～1958 1.2%(28萬門診初診病例)1

5、982～1986 2.4%(38萬門診初診病例),華山醫(yī)院皮膚科：1983～1990 5.28%(2160例住院病例)1991～1995 13.04%(1158例住院病例)1996～2000 17.29%(3164例住院病例)2001～2002 18.13%(1627例住院病例),致敏藥物的變遷　　種類繁多，變化極大。據(jù)誘發(fā)藥疹的前四類致敏藥物統(tǒng)計，在20世紀(jì)不同年代有下列變化：

6、 50年代　　 　90年代 　　磺胺類　　　　　抗生素類　 　解熱鎮(zhèn)痛類　　　解熱鎮(zhèn)痛類　 抗生素類　　 　抗痛風(fēng)類　　 鎮(zhèn)靜安眠類　　 　抗癲癇類各類藥物品種亦有變化藥物反應(yīng)在多數(shù)情況下被認(rèn)為是醫(yī)源性(Iatrogenic)，故密切注意藥物過敏的新動態(tài)非常必要。,藥物代謝異常是導(dǎo)致大多數(shù)藥物變態(tài)反應(yīng)的先決條件 穩(wěn)定性代謝物 藥物

7、 反應(yīng)性代謝物→解毒(生物滅活) ↓ (生物活化) 細(xì)胞毒作用 基因毒作用 共價結(jié)合 ↓ ↓ 與 壞死 致畸致癌 免疫原形成

8、 ↓ 致敏,ADR的變態(tài)反應(yīng)機制,,,,,,,,藥物致敏的基本條件1. 藥物必須經(jīng)過“ 生物活化 ” (bioactivated)或代謝成反應(yīng)性代謝物。2. 藥物或其代謝物能與蛋白質(zhì)組份共價結(jié)合，易于結(jié)合的藥物或代謝物方具較強的致敏性。3.藥物必須具有免疫原性(Immunogen

9、ic)藥物性半抗原與蛋白質(zhì)組份相結(jié)合，形成抗原一載體復(fù)合物。,,致敏藥物的抗原性1.全抗原性藥物　多為生物性物質(zhì)，如血清制品、疫苗、菌苗、酶制劑等，在致敏藥物中占少數(shù)。2.半抗原性藥物　多為非生物性化學(xué)性藥物，結(jié)構(gòu)較簡單，分子量較低，不具抗原性，在致敏藥物中占多數(shù)。,,藥物致敏的影響因素,1.體質(zhì)因素：個人有過敏病史者，藥物過敏發(fā)生率較無過敏史者高4～10倍；親代有過敏史者，藥物過敏發(fā)生率較親代無過敏史者高一倍。2.藥物特性：

10、　含蛋白質(zhì)藥物＞非蛋白質(zhì)藥物　有機化學(xué)藥物＞無機化學(xué)藥物　人工合成藥物＞天然藥物　重金屬鹽類藥物＞輕金屬鹽類藥物 鹵素化合藥物中，碘＞溴＞氯。 賦形劑、矯味劑、著色劑、雜質(zhì)、劑型。,,3.藥物結(jié)構(gòu)：　抗原決定簇(Determinant)導(dǎo)致過敏　交叉敏感(Cross-sensitivity)　例：磺胺與普魯卡因　　　氯丙嗪與非乃根 　多元敏感(Multiple-sensitivity),,4.接觸頻度：接觸

11、愈久，誘發(fā)過敏的可能性愈大。5.給藥途徑：　　　外用>口服(如磺胺類、抗組胺藥)　　　注射>口服(如抗生素)6.環(huán)境因素：病毒感染　　　　　 紫外線(光毒與光敏),,藥物變態(tài)反應(yīng)的基本特點　1.絕大多數(shù)為后天獲得；　2.僅發(fā)生于少數(shù)人；　3.發(fā)病與個人過敏性素質(zhì)有關(guān)；　4.患者往往對一種(少數(shù)對幾種)藥物產(chǎn)生特異性過敏；　5.反應(yīng)均發(fā)生于多次藥物接觸后；　6.首次或再次發(fā)病常具一定潛伏期；　7.患

12、者一旦致敏，其再次發(fā)病的誘發(fā)劑量均較低；　8.發(fā)病均具較典型的過敏性癥狀和體征(I～I(xiàn)V型)。,皮膚是ADR最常累及的部位,1.表皮的角質(zhì)形成細(xì)胞、真皮中的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞均含有參與藥物代謝的酶。2.皮膚中的Langerhans細(xì)胞及樹枝狀細(xì)胞起到藥物抗原決定簇的抗原遞呈作用；3.藥物的代謝活性與免疫反應(yīng)的結(jié)合在皮膚中充分體現(xiàn)。4.皮膚藥物反應(yīng)(Cutaneaus drug reactions)占ADR的1/3～1/4。,皮

13、膚藥物反應(yīng)(CDR)的類型　　甚多。幾無特異性，同一種藥物可致不同表現(xiàn)，同一型表現(xiàn)可因不同藥物所致。 CDR的類型眾多，比較常見或重要的列表如下：,CDR（1）,固定性紅斑麻疹樣 / 猩紅熱樣疹 蕁麻疹/ 血管性水腫多形紅斑環(huán)形紅斑結(jié)節(jié)紅斑紫癜玫瑰糠疹樣疹濕疹樣疹,重癥多形紅斑 / StevensJohnson綜合征大皰性表皮壞死松解（BENL,TEN）剝脫性皮炎 / 紅皮病光敏性藥疹苔蘚樣疹,CDR（2

14、）,痤瘡樣疹溴疹碘疹膿皰疹（AGEP）血管炎血清病型反應(yīng)過敏綜合征嗜酸粒細(xì)胞增高 肌痛綜合征注射局部反應(yīng)藥物性色素異常藥物性毛發(fā)變化藥物性甲變化,皮質(zhì)激素反應(yīng)細(xì)胞因子反應(yīng)治療休克型反應(yīng)治療矛盾型反應(yīng)藥物誘發(fā)某些皮膚病樣反應(yīng)（SLE、SD、天皰瘡及類天皰瘡、假性淋巴瘤、假性卟啉?。┛谇徽衬げ∽?發(fā)疹型藥疹臨床特點　1.發(fā)疹前有近期用藥史。　2.有一定規(guī)律性潛伏期：　　初次用藥4～20日，平均8

15、～9日；　　再次用藥(已致敏)，<24小時?！?.起病突然或有前驅(qū)癥狀。,4.皮疹呈泛發(fā)、對稱分布(固定性紅斑例外)，其數(shù)量及色澤較被模擬皮病為多及鮮艷?！?.不同程度的局部及全身癥狀?！?.自限性病程，一般不超過4周?！?.實驗室檢查多無特異性，皮試價值有限，再暴露試驗危險。,蕁麻疹/血管性水腫型藥疹臨床特點1.分變應(yīng)性及非變應(yīng)性兩類：變應(yīng)性：青霉素、β－內(nèi)酰胺類抗生素、普魯卡因、痢特靈、血清生物制品等。特異性I

16、gE抗體介導(dǎo)（Ⅰ型）或免疫復(fù)合物引起（Ⅲ型）；非變應(yīng)性：NSAIDS、阿斯匹林、放射顯影劑、鴉片制劑等。改變前列腺素代謝，促進肥大細(xì)胞脫顆粒。2.皮疹以風(fēng)團樣損害為主，量多色紅，可持續(xù)數(shù)小時或24小時以上。3.常伴發(fā)熱等全身癥狀。4.挑刺或劃痕試驗對某些變應(yīng)性患者有一定診斷價值。,剝脫性皮炎型藥疹臨床特點　1.發(fā)疹前有近期用藥史。　2.潛伏期長，多在20日以上?！?.起病呈進行性加劇?！?.皮損全身性，前期以彌漫性紅腫、

17、滲出為主；后期以反復(fù)脫屑為主。,5.常伴發(fā)熱、淺表淋巴結(jié)腫大及內(nèi)臟損害。6.病程遷延，多在1～3月或更長。7.致敏藥物以青霉素、頭孢菌素、別嘌呤醇、氯丙嗪、巴比妥類、保太松、對氨基水楊酸等多見。,重癥多形紅斑/Stevens-Johnson綜合征型藥疹臨床特點以往多將二者看作是同義名，現(xiàn)主張二者系各自獨立病癥（Bastuji-Garin等，1993；M.Mockenhaupt等，2002）,重癥多形紅斑,1.藥物引起占10％，多與

18、皰疹病毒或支原體感染有關(guān)。2.中青年易罹患；男>女。3.皮損具典型靶樣皮疹或高起的非典型靶樣皮疹。4.肢端>軀干。5.伴眼、口腔及/或外生殖器粘膜損害。6.病理示真皮炎癥顯著，表皮壞死(+)。,Stevens-Johnson綜合征,1.藥物性占50％以上。2.中年以上易患；女>男。3.皮損以紫癜性斑疹及/或扁平的非典型靶樣皮疹為主；表皮剝脫面肢端。5.伴腔口粘膜損害。6.病理示表皮下皰，表皮壞死(++

19、)。7.病死率5～6％。,大皰性表皮壞死松解型（BENL）藥疹臨床特點,1.藥物性因素占90％以上。2.中年以上患者占75％；女>男。3.皮損以彌漫性紫癜性斑片及松弛性大皰為主；Nikolsky征陽性；表皮剝脫面>30％BSA。伴灼痛及觸痛。4.皮損分布泛發(fā)全身。5.腔口粘膜受累占90％。6.常伴發(fā)熱（100％）及內(nèi)臟（腎、肝、心）損害。7.病理示表皮下皰，表皮全層壞死(+++)。8.病死率25～40％。,

20、BENL回顧和新認(rèn)識,Lyell(1956) 首次報告“ 中毒性表皮壞死松解癥(TEN)”Yang,KL(1962)首次報告“ 大皰性表皮松解萎縮型藥疹”國內(nèi)近40年以TEN或BENL報告的病例數(shù)約在200例以上。據(jù)考證，二者實為同一病癥。我們主張以采用BENL名稱為妥。,,EMm、 SJS及TEN三者，Bastuji-Garin等(1993)根據(jù)單一損害特征及表皮剝脫范圍進行區(qū)分。表皮細(xì)胞壞死是細(xì)胞凋亡所致。細(xì)胞毒T細(xì)

21、胞特異性殺傷作用在 TNF-α等細(xì)胞因子作用下可促發(fā)細(xì)胞凋亡（Paul等，1996）。,影響B(tài)ENL預(yù)后的多因素分析1.年齡： 51歲 6/12死亡(50%)。　　　　 　治愈組32例，平均35.6歲；　　　　 　病死組11例，平均59.8歲。 2.皮損范圍：病死組幾均為全身性，伴粘膜損害；治愈組8/32為非全身性，4例無粘膜損害。,3.血漿尿素氮：　　病死組10/11增高(>8.9mmol/L ); 　　治愈組無

22、一例增高。　4.激素起用時間：　　病后4日內(nèi)起用，3/31(9.7%)病死；　　病后5～25日起用，8/12(66.7%)病死?！?.并發(fā)感染：　　病死組均伴一種以上感染；　　治愈組7/32伴感染?！家酝鮽b生等：大皰性表皮壞死松解型藥疹－43例回顧性研究。臨床皮膚科雜志，1994；23：311〗,別嘌呤醇藥疹臨床特點　1.多見：26例，占住院藥疹的17.2%(1985～1991)?！?.潛伏期長：14～36日，平均

23、24.9日?！?.皮疹重：剝脫性皮炎、大皰性表皮壞死松解、重癥多形紅斑(77%)。 4.全身癥狀重：內(nèi)臟(肝、腎)損害多(70%)以上。,5.病程長，易反復(fù)：治愈的18例平均2月；病死者中有2例分別達(dá)480及1493日。　6.中、老年男性絕大多數(shù)：男24，女2，年齡44-82歲，平均62.3歲?！家酝鮽b生等：別嘌呤醇藥疹26例臨床分析。 臨床皮膚科雜志，1992；21：301〗,藥疹變態(tài)反應(yīng)的特異性診斷　旨

24、在明確患者的致敏藥物。診斷技術(shù)不少，但準(zhǔn)確率不高(25～50%)，病史與實驗結(jié)果符合率不到50%。常用方法有：　1.皮膚斑貼試驗(Patch test)；　2.皮膚劃痕試驗(Scratch test)；　3.皮膚點刺試驗(Prick test)；　4.皮內(nèi)試驗(Intradermal test)；　5.眼結(jié)膜試驗(Conjunctival test)；,6.舌下試驗(Sublingual test)；　7.皮窗試驗(Skin

25、 Window test)；　8.再暴露或激惹試驗(Re-exposure of Provocation test)?！∑ぴ噷︻A(yù)防過敏性休克有意義，但對預(yù)防藥疹價值有限。,藥疹預(yù)防原則　1.詳詢過敏史?！?.掌握用藥指征，切忌濫用藥物?！?.熟悉藥物結(jié)構(gòu)，以防交叉致敏?！?.注意藥物反應(yīng)的先兆表現(xiàn)?！?.發(fā)現(xiàn)反應(yīng)跡象，立即停用一切可疑致病藥物。,藥疹治療原則　1.支持療法：適當(dāng)飲食、適宜室溫、消毒隔離、清潔衛(wèi)生、防止感染

26、、加強排泄?！?.非特異性抗過敏療法：抗組胺藥物、維生素C、鈣劑等。,3.皮質(zhì)激素：(1)強的松，每日20～ 40mg，口服。(2)氫化考的松，每日200～400mg或甲基強的松龍，每日40～120mg，靜滴?！∫啦∏樽们檫x用。對重癥患者，宜及早、足量采用?！∽⒁恻c：a.連續(xù)、緩滴；b.勿隨意更換制劑品種；c.勿隨意改變給藥途徑；d.緩慢減量；e.酌用維持量；f.注意副反應(yīng)。,4.抗生素：酌情采用安全、廣譜抗生素?！?.補液及電