藥物的化學結構與藥效的關系全解

1、第三章 藥物的化學結構與藥效的關系,第一節(jié) 藥物化學結構的改造,一、生物電子等排原理1．電子等排體在藥物結構改造和構效關系的研究中，把具有相同外層電子的原子和原子團稱為電子等排體。,2．生物電子等排體⑴定義：將凡具有相似的物理性質和化學性質，又能產生相似生物活性的基團或分子都稱為生物電子等排體。⑵類型：①經典生物電子等排體,意義：這些電子等排體常以等價交換形式相互替換，作用相似。,舉例：如苯妥英

2、 乙琥胺,舉例：如普魯卡因中酯鍵上的氧以NH取代，替換成普魯卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的強弱和穩(wěn)定性方面有差別。,-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-NH2,-SH,-CH3,CH=,-N=，-P=,舉例：如苯妥英 乙琥胺,舉例：如普魯卡因中酯鍵上的氧以NH取代，替換成普魯卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的強弱和穩(wěn)定性方面有差別。,②非經典生物電子等排體

3、a．常見可相互替代的非經典生物電子等排體，如—CH＝、—S—、—O—、—NH—、—CH2— b．在藥物結構中可以通過基團的倒轉、極性相似基團的替換、范德華半徑相似原子的替換、開鏈成環(huán)和分子相近似等進行電子等排體的相互替換。,3．生物電子等排原理利用藥物基本結構的可變部分，以生物電子等排體的相互替換，對藥物進行結構的改造，以提高藥物的療效，降低藥物的毒副作用的理論稱為藥物的生物電子等排原理。,二、前藥原理1．藥物結構修飾保持藥物

4、的基本結構，僅對結構中的官能團作一些修改，以克服藥物的缺點，這稱為藥物結構修飾。2．前藥結構修飾后的衍生物常失去原藥的生物活性，給藥后，可在體內經酶或非酶的作用（多為水解）又轉化為原藥，使藥效更好的發(fā)揮。這種無活性的衍生物稱為前藥。3．前藥原理采用這種方法來改造藥物的結構以獲得更好藥效的理論稱為前藥原理。,①改善藥物在體內的吸收②延長藥物的作用時間③提高藥物的組織選擇性④提高藥物的穩(wěn)定性⑤改善藥物的溶解性⑥消除藥物的苦

5、味,4．前藥原理的意義,第二節(jié),①改善藥物在體內的吸收,藥物的吸收與脂水分配系數(shù)有關。如林可霉素的脂溶性差，脂水分配系數(shù)小，吸收不好。丁?；挚擅顾氐闹峙湎禂?shù)增大，吸收也改善，而且在體內的酶催化水解快，能達到藥物修飾的效果。,林可霉素,返回,②延長藥物的作用時間,藥物的轉運和代謝快，作用時間較短。為了維持有效血濃度，必須反復給藥，給治療帶來諸多不便。如修飾結構，可使作用時間延長。如紅霉素堿作用時間短，6小時給藥一次，修飾為乳糖酸紅霉

6、素鹽，則作用時間延長，8～12小時給藥一次。作用時間短的藥物，制成大分子鹽，一般可使作用時間延長，而且對淋巴系統(tǒng)有高的親和力，濃度高，對治療有利。鏈霉素、新霉素、紫霉素的聚丙烯酸鹽、磺化或磷酸化多聚糖醛酸鹽等均有此效果。,紅霉素,返回,③提高藥物的組織選擇性,如癌細胞組織的特點是堿性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高，pH值低。利用這些特點，設計了抗癌藥的酯類和酰胺類前藥。又如己烯雌酚二磷酸酯是治療前列腺癌的效藥物，服用后，到達癌細胞組織時，

7、受酶分解為己烯雌酚，使癌細胞組織中的濃度高于正常細胞組織，有利于治療，較少影響正常細胞。,己烯雌酚,返回,④提高藥物的穩(wěn)定性,有的藥物還原性較強，貯存過程中不穩(wěn)定，易氧化分解失效。維生素C具烯二醇結構，還原性強，在存放過程中，極易受空氣氧化失效。經修飾為苯甲酸維生素C酯，活性與維生素C相等，穩(wěn)定性提高，其水溶液也相當穩(wěn)定。 一些藥物不經口服途徑給藥，療效顯著，但口服給藥時，則效果不好。原因之一是這些藥物對胃酸不穩(wěn)定，被其分解失效。如羧芐

8、青霉素口服效果差，其茚滿酯則對胃酸穩(wěn)定，可供口服，吸收性也改善。,維生素C,返回,⑤改善藥物的溶解性,多種酸性或堿性有機藥物在水中溶解度較低，溶解速度也較慢。將其制成適當?shù)乃苄喳}類，不僅溶度增大，溶解速度也相應提高，更能適應制劑要求。如苯妥英是一種弱酸性癲癇治療藥，一般是口服給藥。癲癇發(fā)作時，需注射給藥，但苯妥英水溶性低，其鈉鹽雖易溶于水，又堿性太強，易水解析出苯妥英使溶液混濁，而不適用于注射。將其分子引入N-磷酰氧甲基，作成磷酸3-

9、羥基甲苯妥英酯，其二鈉鹽的水溶性比苯妥英高4500倍，能滿足注射要求。,返回,⑥消除藥物的苦味,不少抗生素類藥物有很強的苦味，用制劑學的矯味方法很難奏效。氯霉素、紅霉素均有苦味，經成酯修飾為氯霉素棕櫚酸酯、紅霉素丙酸酯則不再有苦味?？汞懰幙鼘幰灿锌辔叮甚バ揎棡樘妓嵋阴タ鼘?，則苦味消除。,返回,氯霉素,第二節(jié) 藥物的理化性質與藥效的關系,根據(jù)藥物作用方式的不同，藥物可分為結構非特異性藥物和結構特異性藥物。結構非特異性藥物的藥理作用

10、與化學結構關系較少，主要受理化性質的影響；而結構特異性藥物的藥理作用與化學結構相互關聯(lián)，并與特定受體的相互作用有關。,常見的結構特異性藥物,1．脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)P是藥物在非水相中的平衡濃度C0和水相中的中性形式平衡濃度CW之比值。2．脂水分配系數(shù)表示方法P值LgP （因P數(shù)值較大）3．數(shù)學表達式為：,一、溶解度和分配系數(shù),4．意義,P值表示藥物的脂溶性的大小。藥物分子結構的改變對脂水分配系數(shù)發(fā)生顯著的影響；不同類型

11、的藥物對脂水分配系數(shù)的要求不同，只有適合的脂水分配系數(shù)，才能充分發(fā)揮藥物的療效。,二、解離度,藥物多為弱酸性或弱堿性化合物，在體液中部分解離。藥物的解離度增加，會使藥物離子濃度上升，不易透過生物膜，難于被吸收；而解離度過小，離子濃度下降，也不利于藥物的轉運。所以藥物需要有合適的解離度，才能使藥物有最大的活性。,1．酸性藥物：隨介質pH增大，解離度增大，體內吸收率降低。2．堿性藥物隨介質pH增大，解離度減小，體內吸收率升高。,解離度對

12、吸收的影響,胃中pH為1~1.5，故多數(shù)弱酸性藥物（pKa3 ~ 7.5）在胃中以分子態(tài)存在，易于吸收。如阿司匹林（pKa 3.5）為弱酸，在胃中99%以分子態(tài)存在，故只在胃中吸收；腸道pH為7~8，故多數(shù)弱堿性藥物（pKa7.5 ~ 10）在腸道易吸收。如可待因（ pKa 8.0），胃中多以離子態(tài)存在而不吸收，只在腸道吸收；酸堿性很弱的藥物或中性分子，在體內多以非離子型存在，故易吸收而產生全身作用；而季銨堿或兩性藥物，在胃腸道不易

13、吸收，故一般作為胃腸道用藥或外用。,解離度對分布、排泄的影響,生理情況下，細胞內外液pH稍有差別，細胞內液pH 7.0，細胞外液pH 7.4，因此弱酸性藥物在細胞外液解離增多，易導致自細胞內向細胞外轉運。弱堿性藥物則相反。臨床上有利用此性質促使某些弱酸性藥物加速排泄。如巴比妥類藥物中毒，可口服NaHCO3 使血液和體液堿化，可加速巴比妥類由腦細胞向血漿轉運，進而自尿液排泄。,第三節(jié) 藥物化學結構對藥效的影響,一、基本結構對藥效的影響

14、①定義在藥物結構與藥效的關系研究中，將具有相同藥理作用的藥物的化學結構中相同部分，稱為基本結構。②舉例：如局部麻醉藥的基本結構為，磺胺類藥物的基本結構為，擬腎上腺素類藥物的基本結構為：,③意義具有相同藥理作用的類似物，一般都有其基本結構④應用基本結構的確定有助于結構改造和新藥的設計。,二、官能團對藥效的影響1．烴基 2．鹵素 3．羥基和巰基 4．醚和硫醚鍵 5．磺酸、羧酸、酯 6．酰胺

15、7．胺類,,三、立體結構對藥效的影響1．原子間距離對藥效的影響2．立體異構對藥效的影響,幾何異構 舉例：如反式己烯雌酚的活性比順式異構體約強14倍；抑制纖維蛋白溶解酶原激活因子的氨甲環(huán)酸的反式異構體的止血作用比順式強。,光學異構 舉例：如維生素C的L（+）-異構體的活性為D（-）-異構體的20倍；D（-）-腎上腺素的血管收縮作用較L（+）-腎上腺素異構體強12-15倍；D（-）-異丙腎上腺素的支氣管擴張作用為