藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系

1、平安夜的鐘聲敲響的是我對(duì)你的祝愿，是我對(duì)你的思念，平安夜里的雪花是我對(duì)你漫天的愛(ài)戀，是我追求的爛漫，平安夜愿你我永相伴，平安到永遠(yuǎn)。下面是小編整理的圣誕節(jié)祝福語(yǔ)，歡迎查看！　　2016年圣誕節(jié)溫馨祝福語(yǔ)　　1. 有句話每年圣誕我都想說(shuō)，可是苦于沒(méi)有機(jī)會(huì)，現(xiàn)在我實(shí)在憋不住呢--請(qǐng)把你留在我床上的臭襪子拿走?！　?. 奉上一顆幸福的心，在這特別的日子里，愿幸福，如意，快樂(lè)，鮮花，一切美好的祝愿與你同在。圣誕快樂(lè)！　　

2、3. 您的平安是我的愿望，您的真心是我的幸福，而我給您的禮物是我一生的祝福！節(jié)日快樂(lè)?！　?. 星星地悄悄劃過(guò)就像我的淚水滴落！只想說(shuō)一句話：圣誕快樂(lè)！平安夜，舞翩阡。雪花飄，飛滿天。心與心，永相伴?！　?. 圣誕樹(shù)上耀眼的彩燈，祈禱你平安一生；圣誕夜里悠揚(yáng)的鐘聲，祝福你快樂(lè)一生日光從指間流走，雪花隨鈴聲飄落。圣誕的鐘聲聲聲響起，祝福的心思思思飄遠(yuǎn)……珍愛(ài)你的所有?！　?. 我將圣誕夜唯一的祝福送給你，將所有的祝福送給

3、你，只愿你永遠(yuǎn)的美麗快樂(lè)！你是我的唯一期望┄┄　　7. 圣誕是茫茫人海中知心的朋友在為誠(chéng)摯的祝福守望愿所,第一章 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系,本章主要內(nèi)容：藥物的基本結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系藥物的理化性質(zhì)與藥效的關(guān)系藥物的結(jié)構(gòu)因素與藥效的關(guān)系結(jié)構(gòu)改造與藥效的關(guān)系,藥物的構(gòu)效關(guān)系,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性（包括藥理和毒理作用）之間的關(guān)系，簡(jiǎn)稱構(gòu)效關(guān)系（structure-activity relationships SAR）研

4、究藥物的構(gòu)效關(guān)系是藥物化學(xué)的中心內(nèi)容之一。,藥物分類,根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性的影響程度作或作用方式不同分為：結(jié)構(gòu)特異性藥物結(jié)構(gòu)非特異性藥物,結(jié)構(gòu)非特異性藥物,藥效與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少主要受藥物的理化性質(zhì)影響全身麻醉藥從其化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，有氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等其作用主要受藥物的脂水（氣）分配系數(shù)的影響鎮(zhèn)靜催眠藥,結(jié)構(gòu)特異性藥物,與藥物結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)密切相關(guān)其作用與體內(nèi)特定的受體相互作用有關(guān)同一

5、藥理作用類型的藥物與某一特定的受體相結(jié)合，在結(jié)構(gòu)上往往具有某種相似性同類藥物中化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的部分稱為該類藥物的基本結(jié)構(gòu)（藥效結(jié)構(gòu)）,藥物和受體的相互作用,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),,藥物的基本作用,1,,藥物的作用靶點(diǎn),2,,藥物的作用機(jī)制,3,,藥物與受體,4,2,4,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),,藥物的作用靶點(diǎn),2,,藥物的作用機(jī)制,3,,藥物與受體,4,2,4,■作用性質(zhì)：興奮和抑制■作用方式：局部和全身■作用雙重性：防治和不良反應(yīng)（副反應(yīng)和毒

6、性反應(yīng)、停藥反應(yīng)等）,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),,藥物的作用靶點(diǎn),2,,藥物的作用機(jī)制,3,,藥物與受體,4,2,4,■以受體為靶點(diǎn)■以酶為靶點(diǎn)■以離子通道為靶點(diǎn)■以核酸為靶點(diǎn),藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)-受體,常見(jiàn)與受體有關(guān)的藥物,,,酶的活性中心,常見(jiàn)與酶有關(guān)的藥物,,,離子通道( ion channel )　　絕大多數(shù)通道蛋白形成的與離子轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的有選擇性開(kāi)關(guān)的多次跨膜通道． 特點(diǎn)　一　具有離子選擇性，離子通道對(duì)被轉(zhuǎn)運(yùn)離子的大小與電荷

7、都有高度選擇性，而且轉(zhuǎn)運(yùn)速率高，其速率是已知任何一種載體蛋白的最快速率的1000倍以上．　二　離子通道是門控　離子通道的活性由通道開(kāi)或關(guān)兩種構(gòu)象所調(diào)節(jié)，并通過(guò)通道開(kāi)關(guān)應(yīng)答于適當(dāng)?shù)牡男盘?hào)．多數(shù)情況下離子通道呈關(guān)閉狀態(tài)，只有在膜電位變化，化學(xué)信號(hào)或壓力刺激后，才開(kāi)啟形成跨膜的離子通道．,,離子通道的類型,,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),,藥物的作用靶點(diǎn),2,,藥物的作用機(jī)制,3,,藥物與受體,4,2,4,■非特異性作用機(jī)制（與分子整體表現(xiàn)的理化性質(zhì)

8、有關(guān)■特異性作用機(jī)制（與分子的某部分結(jié)構(gòu)有關(guān)）,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),,藥物的作用靶點(diǎn),2,,藥物的作用機(jī)制,3,,藥物與受體,4,2,4,■受體有：特異性、靈敏性、飽和性、可逆性、可調(diào)節(jié)性■與受體結(jié)合的藥物按效應(yīng)可激動(dòng)藥和拮抗藥,,藥物的體內(nèi)過(guò)程,2,2,從細(xì)胞膜外轉(zhuǎn)到膜內(nèi)的過(guò)程■被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：由高濃度向低濃度方向轉(zhuǎn)運(yùn)（簡(jiǎn)單擴(kuò)散和易化擴(kuò)散）■主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：由低濃度向高濃度轉(zhuǎn)運(yùn)，需要消耗生物能■膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（胞飲和吞噬）,藥物代謝動(dòng)力學(xué),,藥

9、物的體內(nèi)過(guò)程,2,2,■吸收用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)■分布：通過(guò)血液循環(huán)分布到作用部位■生物轉(zhuǎn)化（肝）■排泄（腎）,藥物代謝動(dòng)力學(xué),單純擴(kuò)散,脂溶性小分子通過(guò)單純擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞（自由擴(kuò)散）,經(jīng)載體的易化擴(kuò)散,轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)：葡萄糖（GL），氨基酸（AA)等小分子親水物質(zhì),經(jīng)通道的易化擴(kuò)散,轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)：帶電離子,藥物的基本結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響,在構(gòu)效關(guān)系研究中，具有相同藥理作用的藥物，將其化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同或相似的部分，稱為基本結(jié)構(gòu)或 藥效結(jié)構(gòu)。

10、許多類藥物都可以找出其基本結(jié)構(gòu)，如,具有相同藥理作用的藥物，將其化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同的部分，稱為基本結(jié)構(gòu)或藥效結(jié)構(gòu),磺胺類藥物,青霉素類藥物,eg：局麻藥、喹諾酮類藥物,基本結(jié)構(gòu)可變部分的多少和可變性的大小各不相同，有其結(jié)構(gòu)的專屬性。各類藥物基本結(jié)構(gòu)的確定有助于結(jié)構(gòu)改造和新藥設(shè)計(jì)。,,,第二節(jié) 藥物的理化性質(zhì)與藥效的關(guān)系,對(duì)藥物的藥理活性影響較大的性質(zhì)有：藥物的溶解度、分配系數(shù)、解離度、表面活性……,一、溶解度、分配系數(shù)對(duì)藥效的影響,①水是

11、生物系統(tǒng)的基本溶劑，體液、血液和細(xì)胞漿液的實(shí)質(zhì)都是水溶液 藥物要轉(zhuǎn)運(yùn)或擴(kuò)散至血液或體液，需要溶解在水中,即要求一定的水溶性（親水性）②藥物要通過(guò)生物膜需要一定的脂溶性（親脂性）,藥物口服吸收過(guò)程: 過(guò)大或過(guò)小的水溶性和脂溶性都可構(gòu)成吸收過(guò)程的限速步驟，不利于藥物的吸收,脂水分配系數(shù),脂溶性和水溶性的相對(duì)大小化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后　　　　　　　 P＝Co/CwP值通常較大，常用其

12、對(duì)數(shù)lgP藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性,,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需要通過(guò)血腦屏障，因此需要較大的脂水分配系數(shù)。,,脂水分配系數(shù)有一定的限度，即化合物要有一定的水溶性，才能顯示最好效用。lgP值0.5~2為好。,如：局麻藥 作用于局部，不需要透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，脂溶性要求與全麻藥不同，在穿透局部的神經(jīng)組織細(xì)胞膜時(shí)，須有一定的脂溶性才能穿透脂質(zhì)生物膜，使藥物在局部濃度高； 為保持合適的脂水分配系

13、數(shù)，產(chǎn)生較好的局麻作用，也要有較好的親脂性部分。,藥物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等極性基團(tuán)時(shí)?增強(qiáng)水溶性 如在藥物分子中引入-OH，可使脂水分配系數(shù)下降，-O-代替-CH2-成醚鍵，脂水分配系數(shù)下降。反之，在藥物中引入烴基、鹵素原子往往使脂溶性增高。,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性,,分子結(jié)構(gòu)的改變將對(duì)脂水分配系數(shù)發(fā)生顯著影響。主要取決于化學(xué)結(jié)構(gòu) 疏水性：芳香基、脂肪基、鹵素 親水性：氨基、羧

14、基、羥基如增加鹵素，lgP增加4~ 20倍； 增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍； 引入OH， lgP下降5~ 150倍。,引入下列基團(tuán)至脂烴化合物（R），其lgP的遞降順序大致為：C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 >

15、COOH > CONH2 引入下列基團(tuán)至芳烴化合物（Ar），其lgP的遞降順序大致為：C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥ COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2,2、解離度對(duì)藥效的影響,有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分

16、離解藥物的離子型和分子型在體液中同時(shí)存在通常藥物以分子型通過(guò)生物膜，進(jìn)入細(xì)胞后，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，以離子型起作用。故藥物應(yīng)有適宜的解離度,酸性藥物隨介質(zhì)PH增大，解離度增大，體內(nèi)吸收率較低；堿性藥物隨介質(zhì)PH增大，解離度減小，體內(nèi)吸收率較高。,弱酸性藥物在胃中吸收,在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收 苯巴比妥（pKa 7.4 )、阿司匹林（pKa 3.5 )弱堿性的咖啡因和茶堿，在酸性介質(zhì)中解離也很

17、少，在胃內(nèi)易吸收,弱堿性藥物在腸道中吸收,在胃液中幾乎全部呈離子型，很難吸收 在pH值較高的腸內(nèi)呈分子型才被吸收 奎寧 pKa （HB+) 4.2麻黃堿 pKa （HB+) 9.6,離子化藥物的吸收,完全離子化的季銨鹽類和磺酸類，脂溶性差消化道吸收差不容易通過(guò)血腦屏障達(dá)到腦部 如氫溴酸東莨菪堿，溴甲阿托品,思考？,阿司匹林和西咪替丁分別口服，主要在胃腸道的哪各部位吸收？,西咪替?。浊柽潆遥?第三節(jié) 藥物的結(jié)

18、構(gòu)因素與藥效的關(guān)系,官能團(tuán)對(duì)藥效的影響,藥物的藥理作用主要依賴于其化學(xué)結(jié)構(gòu)的整體性，但某些特定官能團(tuán)的變化可使整個(gè)分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而改變理化性質(zhì)，進(jìn)一步影響藥物與受體的結(jié)合以及藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝，最終使藥物的生物活性改變。,如睪酮、雌二醇的C17位羥基在體內(nèi)易被代謝氧化，口服無(wú)效，,睪酮,雌二醇,,,甲睪酮,炔雌醇,位阻增加，不易代謝而口服有效,（一）烴基,（二）鹵素,鹵素是一強(qiáng)吸電子基團(tuán)，可影響分子間的電荷分布、脂溶性及藥物作

19、用時(shí)間。 如第三代喹諾酮類抗菌藥物諾氟沙星由于6位引入氟原子比氫原子的類似物抗菌活性增強(qiáng)。,,（三）羥基和巰基,引入羥基-OH可增加與受體的結(jié)合力；或可形成氫鍵，增加水溶性，改變生物活性。巰基-SH形成氫鍵能力比羥基低，引入巰基時(shí)，脂溶性比相應(yīng)的醇高，更易吸收。 例：硫噴妥鈉&異戊巴比妥,（四）醚和硫醚,醚類化合物由于醚中的氧原子有孤對(duì)電子，能吸引質(zhì)子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類化合物

20、在脂－水交界處定向排布，易于通過(guò)生物膜。硫氧鍵又使極性增大，一般使水溶性增大硫醚易被氧化成亞砜和砜。砜為對(duì)稱結(jié)構(gòu)，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜則為較穩(wěn)定的棱錐形結(jié)構(gòu)，形成新的手性中心，可拆分對(duì)映異構(gòu)體，,奧美拉唑,氧和亞甲基為電子等排體，互相替換對(duì)生物活性影響不大。,五、醚和硫醚,醚中氧的孤電子對(duì)能吸引質(zhì)子，有親水性，烴基則有親脂性，故醚類化合物能定向排列于脂水兩相之間，易于通過(guò)生物膜。 氧和亞甲基為電子等排體

21、，互相替換對(duì)生物活性影響不大。但氧的負(fù)電性如影響了分子近旁的正電性，則會(huì)對(duì)活性有一定影響。硫醚易被氧化成亞砜和砜。砜為對(duì)稱結(jié)構(gòu)，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜則為較穩(wěn)定的棱錐形結(jié)構(gòu)，形成新的手性中心，可拆分對(duì)映異構(gòu)體，硫氧鍵又使極性增大，一般使水溶性增大。,（五）磺酸、羧酸、酯,磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過(guò)生物膜，導(dǎo)致生物活性減弱，毒性降低。,硫酸分子式中失去一個(gè)羥基后剩余的部分叫做磺酸基，也稱為磺基，

22、分子式為HSO3,,羧酸水溶性及解離度均比磺酸小，羧酸成鹽可增加水溶性。解離度小的羧酸可與受體的堿性基團(tuán)結(jié)合，因而對(duì)增加活性有利。,[ R-COOH ],,羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂類化合物進(jìn)入人體內(nèi)后，易在體內(nèi)酶的作用下發(fā)生水解反應(yīng)生成羧酸，有時(shí)利用這一性質(zhì)，將羧酸制成酯的前藥，降低藥物的酸性，減少對(duì)胃腸道的刺激性。,,（六）酰胺,酰胺類藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強(qiáng)與受體的結(jié)合能力，常顯示結(jié)構(gòu)特異性。,,,β內(nèi)酰胺類藥

23、物,鹽酸普魯卡因,鹽酸普魯卡因胺,（七）胺類,胺類藥物的氮原子上含有未共用電子對(duì)，一方面顯示堿性，易與核酸或蛋白質(zhì)的酸性基團(tuán)成鹽；另一方面含有未共用電子對(duì)的氮原子又是較好的氫鍵受體，能與多種受體結(jié)合，表現(xiàn)出多樣的生物活性。,去甲腎上腺素,麻黃堿,二、官能團(tuán)對(duì)藥效的影響,1、烴基（-R）的引入，增大脂溶性2、鹵素（-X）的引入，增大脂溶性3、羥基（-OH）的引入，增大水溶性 巰基（-SH）的引入，增大脂溶性4

24、、氧醚鍵（-O-）的影響，脂水兩相分布 硫醚鍵（-S-)的影響，增大水溶性 亞砜或砜增大酯溶性。,5、磺酸基（-SO3H-），增大水溶性 羧酸（-COOH），成鹽增大水溶性，生物活性下降。 酯（-COOR），脂溶性增大，易被吸收6、酰胺（-CONHR)的影響，穩(wěn)定性提高7、胺類（-NH2,-NHR,-NR2)的影響,三、立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響,藥物對(duì)受體的作用部位有

25、特殊的親和力，親和力來(lái)自相互間結(jié)構(gòu)上的互補(bǔ)性。藥物和受體的相互作用有兩個(gè)條件：電性的互補(bǔ)性、立體結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性。立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響主要體現(xiàn)在：光學(xué)（對(duì)映）異構(gòu)、幾何異構(gòu)和構(gòu)象異構(gòu)。,(一) 原子間距離對(duì)藥效的影響,,官能團(tuán)之間的距離對(duì)藥效的影響,雌二醇,反式己烯雌酚,順式己烯雌酚,(二)立體異構(gòu)對(duì)藥效的影響,1.幾何異構(gòu),若雙鍵的四個(gè)取代基不同 ，會(huì)使得分子產(chǎn)生順?lè)串悩?gòu)體。幾何異構(gòu)體的官能團(tuán)排列相差大，理化性質(zhì)和生物活性都會(huì)有差別

26、。,如鹽酸雷尼替丁的反式體具有抗?jié)冏饔茫樖襟w無(wú)活性。,鹽酸雷尼替丁的反式體,鹽酸雷尼替丁的順式體,2.光學(xué)異構(gòu) 具有手性中心的藥物 旋光性不同 物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)相同 生物活性有時(shí)存在很大差別，主要有：,（1）對(duì)映體具有等同的藥理活性和強(qiáng)度 例如抗組胺藥異丙嗪和局部麻醉藥丙胺卡因,（2） 對(duì)映體產(chǎn)生相同的藥理活性，但強(qiáng)弱不同 例如組胺類抗過(guò)敏藥氯苯那敏，其右

27、旋體的活性高于左旋體,右旋體,左旋體,（3） 對(duì)映體中一個(gè)有活性，一個(gè)沒(méi)有活性 例如抗高血壓藥物L(fēng)-甲基多巴和D-甲基多巴，僅L-構(gòu)型的化合物有效。,L-甲基多巴,D-甲基多巴,（4） 對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性如利尿藥依托咪唑的左旋體→利尿 右旋體→抗利尿,（5） 對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類型的藥理活性

28、 如丙氧酚，其右旋體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性，而左旋體則產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。,（6）旋光異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同的毒性反應(yīng)如四環(huán)素和差向四環(huán)素，后者的毒性是前者的幾百倍,3.構(gòu)象異構(gòu) 分子內(nèi)各原子和基團(tuán)的空間排列，因單鍵旋轉(zhuǎn)而發(fā)生動(dòng)態(tài)立體異構(gòu)現(xiàn)象。與受體結(jié)合的藥物構(gòu)象， 優(yōu)勢(shì)構(gòu)象：穩(wěn)定出現(xiàn)幾率高，自由能低的構(gòu)象。 藥效構(gòu)象：只有藥物與受體相互作用時(shí)的構(gòu)象 藥效構(gòu)象不一定是藥物的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象？,構(gòu)象異構(gòu),——由于C—C

29、單鍵旋轉(zhuǎn)，引起的基團(tuán)之間空間相對(duì)位置的變化。,如乙烷的構(gòu)象,,重疊式,交叉式,透視式,紐曼投影式,視角：從C—C鍵軸斜方450角,視角：平行于C—C鍵軸,600,,,,,1.幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)各異，易于分離，均單獨(dú)擇優(yōu)使用。2.對(duì)映異構(gòu)由于理化性質(zhì)相同，需用特定的方法拆分3.構(gòu)象異構(gòu)除剛性結(jié)構(gòu)可分離外,第四節(jié)、結(jié)構(gòu)改造與藥效的關(guān)系,保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在結(jié)構(gòu)中的官能團(tuán)作一些修改，產(chǎn)生新的藥物結(jié)構(gòu)，以克服藥物的缺點(diǎn)，這一過(guò)程為

30、化學(xué)結(jié)構(gòu)改造或修飾。,（一）生物電子等排原理,電子等排體 元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等它們的理化性質(zhì)亦相似 擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子把具有外層電子相同的原子和原子團(tuán)稱為電子等排體。,生物電子等排,除具有相同總數(shù)的“外層電子”外， 還要在分子大小、形狀(包括鍵角和雜化度)、構(gòu)象、電子云分布、脂水分配系數(shù)、pKa、化學(xué)反應(yīng)性和氫鍵形成能力等方面存在相似性。,生物電子等排體,凡具有相似

31、的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì) ，又能產(chǎn)生相似生物活性的基團(tuán)或分子,經(jīng)典的電子等排體,一價(jià)電子等排體：如鹵素和XHn基團(tuán) X＝C、N、O、S (甲基、氨基、羥基、巰基）二價(jià)電子等排體：-O-、-NH-、 -CH2- 、-Si-三價(jià)電子等排體： -N＝、-CH＝四價(jià)電子等排體：　　?。紺＝、＝N＝、＝P＝,經(jīng)典生物電子等排體,eg2：抗腫瘤藥物5-FU，是將代謝物尿嘧啶結(jié)構(gòu)中第五位的氫原子置換得到的。,尿嘧啶

32、 5-FU,Eg3: 西咪替?。啄崽娑?（二）前藥原理,前藥是指用化學(xué)方法由有活性的原藥轉(zhuǎn)變成無(wú)活性的衍生物。它在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶解作用釋出原藥而發(fā)揮療效，并經(jīng)一系列的代謝轉(zhuǎn)化后排出體外。這樣的結(jié)構(gòu)修飾原理為前藥原理。,,對(duì)乙酰氨基酚的酚羥基用阿司匹林?；玫较祖?zhèn)痛藥貝諾酯口服后在體內(nèi)被水解為阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)生治療作用，并能減少阿司匹林對(duì)胃腸道的刺激性,,對(duì)乙酰氨基酚,阿司匹

33、林,浙江一新制藥有限公司,（三）硬藥和軟藥設(shè)計(jì),軟藥：設(shè)計(jì)出容易代謝失活的藥物，使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外，從而避免藥物的蓄積毒性。減少藥物的副作用,藥物結(jié)構(gòu)修飾的方法,（一）成鹽修飾（二）酯化和酰胺化修飾（三）成環(huán)和開(kāi)環(huán)修飾,,（一）成鹽修飾,成鹽修飾在臨床上的主要作用有：1、有良好的溶解性利于注射劑的制備2、有適當(dāng)?shù)膒H值，可降低對(duì)機(jī)體的刺激性；可產(chǎn)生較理想的藥

34、理作用；3、可延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間。,溶解度,,刺激性,,維持時(shí)間,,1．酸性藥物的成鹽修飾,（1）羧酸類藥物：常與鉀、鈉、鈣等離子形成鹽，也可與有機(jī)堿或堿性氨基酸形成鹽。,,,有機(jī)堿,羧酸類藥物,（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亞胺類藥物,常與堿金屬離子形成鹽,磺胺醋酰鈉,磺胺嘧啶鈉,,酸性,,磺胺嘧啶銀,磺胺嘧啶鋅,與Ag或Zn離子成鹽，除控制感染外，還可促使創(chuàng)面干燥、 結(jié)痂和促進(jìn)愈合。,,,（3）酰亞胺和酰脲類藥物,常制成鈉鹽使用，制備

35、成粉針劑；,苯巴比妥鈉,苯巴比妥,,Na,,,,,,,,,丙二酰脲結(jié)構(gòu),,,酰亞胺類藥物還可以與強(qiáng)堿性的有機(jī)堿結(jié)合成鹽使用,氨茶堿,2．堿性藥物的成鹽修飾,結(jié)構(gòu)中含堿性N原子，可與酸成鹽。常用的無(wú)機(jī)酸：鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；常用的有機(jī)酸：乙酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。,,磷酸可待因,馬來(lái)酸氯苯那敏,,,（二）酯化和酰胺化修飾,主要用于含有羥基、羧酸基、氨基等基團(tuán)藥物的修飾酯化和酰胺化修飾的目的是：降低藥物的極性、

36、解離度或酸堿性增加藥物的穩(wěn)定性減少藥物的刺激性改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等。,1．具有羧基藥物的修飾,主要是酯化。最常見(jiàn)形成的酯為甲醇酯和乙醇酯。,,潑尼松龍單琥珀酸酯,琥珀酸,2．具有羥基藥物的修飾,主要是酯化修飾 與羥基生成的無(wú)機(jī)酸酯主要是硫酸酯和磷酸酯，脂肪酸酯種類較多，以乙酸酯最為常見(jiàn) 修飾的目的：為了增強(qiáng)含羥基藥物的穩(wěn)定性，改變其溶解性,3．具有氨基藥物的修飾,含有氨基藥物的修飾可以增加藥物的組織選擇性降低毒副

37、作用延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間增加穩(wěn)定性等。氨基的修飾可用氨基酸、脂肪酸及芳香酸進(jìn)行酰胺化。,,,對(duì)氨基水楊酸,苯甲酰氨基水楊酸,,穩(wěn)定性,,（三）成環(huán)和開(kāi)環(huán)修飾,,在腸道中重新環(huán)合,阿普唑侖,在胃酸中水解開(kāi)環(huán),,,三、結(jié)構(gòu)修飾的目的,（一）提高藥物的選擇性（二）增加藥物的穩(wěn)定性（三）延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間（四）改善藥物的吸收，提高生物利用度（五）改善藥物的溶解性（六）降低藥物的毒副作用（七）消除藥物的不良臭味（八）發(fā)揮藥物

38、的配伍作用,1、提高藥物的組織選擇性,eg1:己烯雌酚脂溶性大，不易分布到前列腺組織；將其酯化后，提高在前列腺中的濃度，用于治療前列腺癌。 eg2:腸道用藥 瀉藥羥苯吲哚酮是直腸給藥，口服時(shí)達(dá)不到腸道下段，不能發(fā)揮作用。 乙酰化產(chǎn)物則可口服，在腸道堿性水解生成母體藥物發(fā)揮作用。,2、增加藥物的穩(wěn)定性 易水解、氧化的藥物采用適當(dāng)?shù)男揎棻Ｗo(hù)，增加其穩(wěn)定性。維生素A

39、 維生素A醋酸酯,藥物的吸收、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、排泄，因藥物的結(jié)構(gòu)不同有差異。將藥物酯化或成酰胺，被機(jī)體吸收后，在血液中酯酶或酰胺酶的作用下，緩慢水解放出原藥，延長(zhǎng)了原藥在體內(nèi)留存時(shí)間，使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。,3、延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間,,氟奮乃靜鹽酸鹽肌內(nèi)注射給藥，吸收代謝快，藥效只能維持一天。氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯分別可保持藥效兩周和四周。,庚酸酯,癸酸酯,雌二醇,天然的雌激素在體內(nèi)迅速代謝，作用時(shí)間短暫與長(zhǎng)鏈

40、脂肪酯形成酯類不溶于水而成為延效制劑如：雌二醇的二丙酸酯、庚酸酯、戊酸酯以及苯甲酸酯等在體內(nèi)緩慢水解，釋放母體藥物而延長(zhǎng)療效作用時(shí)間可持續(xù)數(shù)周,增加藥物結(jié)構(gòu)中的脂溶性基團(tuán)，可以改善藥物在體內(nèi)的吸收，增加血藥濃度。如：氨芐西林——匹氨西林,4、改善藥物的吸收,,,,一些藥物注射給藥時(shí)，療效顯著，但口服給藥則效果不好。是這些藥物對(duì)胃酸不穩(wěn)定，易分解失效。如羧芐西林口服時(shí)效果差。將側(cè)鏈上的羧基酯化為茚滿酯，得卡茚西林，則對(duì)酸穩(wěn)定，

41、可供口服，而且吸收性也得到改善。,,5、改善藥物的溶解性能,藥物的溶解度是藥物發(fā)揮藥效的前提水中溶解度小的藥物，溶解速度慢，不能很好的發(fā)揮藥效。將其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，制成水溶性的前藥，增加其溶解度。一般是在結(jié)構(gòu)中引入極性基團(tuán) 如：氯霉素——氯霉素丁二酸單酯鈉鹽,如抗腫瘤藥物中的氮芥類藥物，細(xì)胞毒作用強(qiáng)；制成環(huán)磷酰胺后，毒性降低。,6、降低藥物的毒副作用,在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織，于是合成了一些含磷酰胺基的前體藥物

42、。此類藥物在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化產(chǎn)生活性物質(zhì)而發(fā)揮作 用。由于磷?；娮踊鶊F(tuán)的存在，使氮原子上的電子云密度降低，氮原子的親核性降低則烷基化能力也降低，毒性亦降低。環(huán)磷酰胺在體外無(wú)效，在體內(nèi)肝臟經(jīng)活化后才有作用。,1．酸性藥物的成鹽修飾,（1）羧酸類藥物：常與鉀、鈉、鈣等離子形成鹽，也可與有機(jī)堿或堿性氨基酸形成鹽。,,,有機(jī)堿,羧酸類藥物,（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亞胺類藥物,常與堿金屬離子形成鹽,磺胺醋酰鈉,磺胺嘧啶鈉,,酸性

43、,,磺胺嘧啶銀,磺胺嘧啶鋅,與Ag或Zn離子成鹽，除控制感染外，還可促使創(chuàng)面干燥、 結(jié)痂和促進(jìn)愈合。,,,（3）酰亞胺和酰脲類藥物,常制成鈉鹽使用，制備成粉針劑；,苯巴比妥鈉,苯巴比妥,,Na,,,,,,,,,丙二酰脲結(jié)構(gòu),,2．堿性藥物的成鹽修飾,結(jié)構(gòu)中含堿性N原子，可與酸成鹽。常用的無(wú)機(jī)酸：鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；常用的有機(jī)酸：乙酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。,7、配伍增效,兩個(gè)藥物在人體中起協(xié)同作用，利用“拼合原理”

44、將二者的結(jié)構(gòu)合在一起，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)酶解分為兩個(gè)成分，起協(xié)同作用。如：貝諾酯和茶苯拉明,如：氨芐西林、舒巴坦結(jié)合成具有雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物。具有抗菌和抑制β-內(nèi)酰胺酶雙重作用，起到協(xié)同抗菌的作用,制劑學(xué)：加矯味劑、制成膠囊、包衣片藥物化學(xué)：在藥物結(jié)構(gòu)中引入適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)進(jìn)行修飾制成前藥，改變藥物的味覺(jué)。eg:氯霉素進(jìn)行酯化得到棕櫚氯霉素（無(wú)味氯霉素）,8、消除藥物的苦味,無(wú)味奎寧,利用奎寧分子中的羥基使其成為碳酸乙酯，由于水溶性下降而