藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系

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3、你，只愿你永遠(yuǎn)的美麗快樂！你是我的唯一期望┄┄　　7. 圣誕是茫茫人海中知心的朋友在為誠摯的祝福守望愿所,第一章 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系,本章主要內(nèi)容：藥物的基本結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系藥物的理化性質(zhì)與藥效的關(guān)系藥物的結(jié)構(gòu)因素與藥效的關(guān)系結(jié)構(gòu)改造與藥效的關(guān)系,藥物的構(gòu)效關(guān)系,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性（包括藥理和毒理作用）之間的關(guān)系，簡稱構(gòu)效關(guān)系（structure-activity relationships SAR）研

4、究藥物的構(gòu)效關(guān)系是藥物化學(xué)的中心內(nèi)容之一。,藥物分類,根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對生物活性的影響程度作或作用方式不同分為：結(jié)構(gòu)特異性藥物結(jié)構(gòu)非特異性藥物,結(jié)構(gòu)非特異性藥物,藥效與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少主要受藥物的理化性質(zhì)影響全身麻醉藥從其化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，有氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等其作用主要受藥物的脂水（氣）分配系數(shù)的影響鎮(zhèn)靜催眠藥,結(jié)構(gòu)特異性藥物,與藥物結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)密切相關(guān)其作用與體內(nèi)特定的受體相互作用有關(guān)同一

5、藥理作用類型的藥物與某一特定的受體相結(jié)合，在結(jié)構(gòu)上往往具有某種相似性同類藥物中化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的部分稱為該類藥物的基本結(jié)構(gòu)（藥效結(jié)構(gòu)）,藥物和受體的相互作用,藥物效應(yīng)動力學(xué),,藥物的基本作用,1,,藥物的作用靶點,2,,藥物的作用機(jī)制,3,,藥物與受體,4,2,4,藥物效應(yīng)動力學(xué),,藥物的作用靶點,2,,藥物的作用機(jī)制,3,,藥物與受體,4,2,4,■作用性質(zhì)：興奮和抑制■作用方式：局部和全身■作用雙重性：防治和不良反應(yīng)（副反應(yīng)和毒

6、性反應(yīng)、停藥反應(yīng)等）,藥物效應(yīng)動力學(xué),,藥物的作用靶點,2,,藥物的作用機(jī)制,3,,藥物與受體,4,2,4,■以受體為靶點■以酶為靶點■以離子通道為靶點■以核酸為靶點,藥物效應(yīng)動力學(xué)-受體,常見與受體有關(guān)的藥物,,,酶的活性中心,常見與酶有關(guān)的藥物,,,離子通道( ion channel )　　絕大多數(shù)通道蛋白形成的與離子轉(zhuǎn)運有關(guān)的有選擇性開關(guān)的多次跨膜通道． 特點　一　具有離子選擇性，離子通道對被轉(zhuǎn)運離子的大小與電荷

7、都有高度選擇性，而且轉(zhuǎn)運速率高，其速率是已知任何一種載體蛋白的最快速率的1000倍以上．　二　離子通道是門控　離子通道的活性由通道開或關(guān)兩種構(gòu)象所調(diào)節(jié)，并通過通道開關(guān)應(yīng)答于適當(dāng)?shù)牡男盘枺鄶?shù)情況下離子通道呈關(guān)閉狀態(tài)，只有在膜電位變化，化學(xué)信號或壓力刺激后，才開啟形成跨膜的離子通道．,,離子通道的類型,,藥物效應(yīng)動力學(xué),,藥物的作用靶點,2,,藥物的作用機(jī)制,3,,藥物與受體,4,2,4,■非特異性作用機(jī)制（與分子整體表現(xiàn)的理化性質(zhì)

8、有關(guān)■特異性作用機(jī)制（與分子的某部分結(jié)構(gòu)有關(guān)）,藥物效應(yīng)動力學(xué),,藥物的作用靶點,2,,藥物的作用機(jī)制,3,,藥物與受體,4,2,4,■受體有：特異性、靈敏性、飽和性、可逆性、可調(diào)節(jié)性■與受體結(jié)合的藥物按效應(yīng)可激動藥和拮抗藥,,藥物的體內(nèi)過程,2,2,從細(xì)胞膜外轉(zhuǎn)到膜內(nèi)的過程■被動轉(zhuǎn)運：由高濃度向低濃度方向轉(zhuǎn)運（簡單擴(kuò)散和易化擴(kuò)散）■主動轉(zhuǎn)運：由低濃度向高濃度轉(zhuǎn)運，需要消耗生物能■膜動轉(zhuǎn)運（胞飲和吞噬）,藥物代謝動力學(xué),,藥

9、物的體內(nèi)過程,2,2,■吸收用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)■分布：通過血液循環(huán)分布到作用部位■生物轉(zhuǎn)化（肝）■排泄（腎）,藥物代謝動力學(xué),單純擴(kuò)散,脂溶性小分子通過單純擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞（自由擴(kuò)散）,經(jīng)載體的易化擴(kuò)散,轉(zhuǎn)運的物質(zhì)：葡萄糖（GL），氨基酸（AA)等小分子親水物質(zhì),經(jīng)通道的易化擴(kuò)散,轉(zhuǎn)運的物質(zhì)：帶電離子,藥物的基本結(jié)構(gòu)對藥效的影響,在構(gòu)效關(guān)系研究中，具有相同藥理作用的藥物，將其化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同或相似的部分，稱為基本結(jié)構(gòu)或 藥效結(jié)構(gòu)。

10、許多類藥物都可以找出其基本結(jié)構(gòu)，如,具有相同藥理作用的藥物，將其化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同的部分，稱為基本結(jié)構(gòu)或藥效結(jié)構(gòu),磺胺類藥物,青霉素類藥物,eg：局麻藥、喹諾酮類藥物,基本結(jié)構(gòu)可變部分的多少和可變性的大小各不相同，有其結(jié)構(gòu)的專屬性。各類藥物基本結(jié)構(gòu)的確定有助于結(jié)構(gòu)改造和新藥設(shè)計。,,,第二節(jié) 藥物的理化性質(zhì)與藥效的關(guān)系,對藥物的藥理活性影響較大的性質(zhì)有：藥物的溶解度、分配系數(shù)、解離度、表面活性……,一、溶解度、分配系數(shù)對藥效的影響,①水是

11、生物系統(tǒng)的基本溶劑，體液、血液和細(xì)胞漿液的實質(zhì)都是水溶液 藥物要轉(zhuǎn)運或擴(kuò)散至血液或體液，需要溶解在水中,即要求一定的水溶性（親水性）②藥物要通過生物膜需要一定的脂溶性（親脂性）,藥物口服吸收過程: 過大或過小的水溶性和脂溶性都可構(gòu)成吸收過程的限速步驟，不利于藥物的吸收,脂水分配系數(shù),脂溶性和水溶性的相對大小化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后　　　　　　　 P＝Co/CwP值通常較大，常用其

12、對數(shù)lgP藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性,,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需要通過血腦屏障，因此需要較大的脂水分配系數(shù)。,,脂水分配系數(shù)有一定的限度，即化合物要有一定的水溶性，才能顯示最好效用。lgP值0.5~2為好。,如：局麻藥 作用于局部，不需要透過血腦屏障進(jìn)入腦組織，脂溶性要求與全麻藥不同，在穿透局部的神經(jīng)組織細(xì)胞膜時，須有一定的脂溶性才能穿透脂質(zhì)生物膜，使藥物在局部濃度高； 為保持合適的脂水分配系

13、數(shù)，產(chǎn)生較好的局麻作用，也要有較好的親脂性部分。,藥物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等極性基團(tuán)時?增強水溶性 如在藥物分子中引入-OH，可使脂水分配系數(shù)下降，-O-代替-CH2-成醚鍵，脂水分配系數(shù)下降。反之，在藥物中引入烴基、鹵素原子往往使脂溶性增高。,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性,,分子結(jié)構(gòu)的改變將對脂水分配系數(shù)發(fā)生顯著影響。主要取決于化學(xué)結(jié)構(gòu) 疏水性：芳香基、脂肪基、鹵素 親水性：氨基、羧

14、基、羥基如增加鹵素，lgP增加4~ 20倍； 增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍； 引入OH， lgP下降5~ 150倍。,引入下列基團(tuán)至脂烴化合物（R），其lgP的遞降順序大致為：C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 >

15、COOH > CONH2 引入下列基團(tuán)至芳烴化合物（Ar），其lgP的遞降順序大致為：C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥ COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2,2、解離度對藥效的影響,有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分

16、離解藥物的離子型和分子型在體液中同時存在通常藥物以分子型通過生物膜，進(jìn)入細(xì)胞后，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，以離子型起作用。故藥物應(yīng)有適宜的解離度,酸性藥物隨介質(zhì)PH增大，解離度增大，體內(nèi)吸收率較低；堿性藥物隨介質(zhì)PH增大，解離度減小，體內(nèi)吸收率較高。,弱酸性藥物在胃中吸收,在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收 苯巴比妥（pKa 7.4 )、阿司匹林（pKa 3.5 )弱堿性的咖啡因和茶堿，在酸性介質(zhì)中解離也很

17、少，在胃內(nèi)易吸收,弱堿性藥物在腸道中吸收,在胃液中幾乎全部呈離子型，很難吸收 在pH值較高的腸內(nèi)呈分子型才被吸收 奎寧 pKa （HB+) 4.2麻黃堿 pKa （HB+) 9.6,離子化藥物的吸收,完全離子化的季銨鹽類和磺酸類，脂溶性差消化道吸收差不容易通過血腦屏障達(dá)到腦部 如氫溴酸東莨菪堿，溴甲阿托品,思考？,阿司匹林和西咪替丁分別口服，主要在胃腸道的哪各部位吸收？,西咪替?。浊柽潆遥?第三節(jié) 藥物的結(jié)

18、構(gòu)因素與藥效的關(guān)系,官能團(tuán)對藥效的影響,藥物的藥理作用主要依賴于其化學(xué)結(jié)構(gòu)的整體性，但某些特定官能團(tuán)的變化可使整個分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而改變理化性質(zhì)，進(jìn)一步影響藥物與受體的結(jié)合以及藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運、代謝，最終使藥物的生物活性改變。,如睪酮、雌二醇的C17位羥基在體內(nèi)易被代謝氧化，口服無效，,睪酮,雌二醇,,,甲睪酮,炔雌醇,位阻增加，不易代謝而口服有效,（一）烴基,（二）鹵素,鹵素是一強吸電子基團(tuán)，可影響分子間的電荷分布、脂溶性及藥物作

19、用時間。 如第三代喹諾酮類抗菌藥物諾氟沙星由于6位引入氟原子比氫原子的類似物抗菌活性增強。,,（三）羥基和巰基,引入羥基-OH可增加與受體的結(jié)合力；或可形成氫鍵，增加水溶性，改變生物活性。巰基-SH形成氫鍵能力比羥基低，引入巰基時，脂溶性比相應(yīng)的醇高，更易吸收。 例：硫噴妥鈉&異戊巴比妥,（四）醚和硫醚,醚類化合物由于醚中的氧原子有孤對電子，能吸引質(zhì)子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類化合物

20、在脂－水交界處定向排布，易于通過生物膜。硫氧鍵又使極性增大，一般使水溶性增大硫醚易被氧化成亞砜和砜。砜為對稱結(jié)構(gòu)，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜則為較穩(wěn)定的棱錐形結(jié)構(gòu)，形成新的手性中心，可拆分對映異構(gòu)體，,奧美拉唑,氧和亞甲基為電子等排體，互相替換對生物活性影響不大。,五、醚和硫醚,醚中氧的孤電子對能吸引質(zhì)子，有親水性，烴基則有親脂性，故醚類化合物能定向排列于脂水兩相之間，易于通過生物膜。 氧和亞甲基為電子等排體

21、，互相替換對生物活性影響不大。但氧的負(fù)電性如影響了分子近旁的正電性，則會對活性有一定影響。硫醚易被氧化成亞砜和砜。砜為對稱結(jié)構(gòu)，使分子極性減小，脂溶性增大。亞砜則為較穩(wěn)定的棱錐形結(jié)構(gòu)，形成新的手性中心，可拆分對映異構(gòu)體，硫氧鍵又使極性增大，一般使水溶性增大。,（五）磺酸、羧酸、酯,磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過生物膜，導(dǎo)致生物活性減弱，毒性降低。,硫酸分子式中失去一個羥基后剩余的部分叫做磺酸基，也稱為磺基，

22、分子式為HSO3,,羧酸水溶性及解離度均比磺酸小，羧酸成鹽可增加水溶性。解離度小的羧酸可與受體的堿性基團(tuán)結(jié)合，因而對增加活性有利。,[ R-COOH ],,羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂類化合物進(jìn)入人體內(nèi)后，易在體內(nèi)酶的作用下發(fā)生水解反應(yīng)生成羧酸，有時利用這一性質(zhì)，將羧酸制成酯的前藥，降低藥物的酸性，減少對胃腸道的刺激性。,,（六）酰胺,酰胺類藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強與受體的結(jié)合能力，常顯示結(jié)構(gòu)特異性。,,,β內(nèi)酰胺類藥

23、物,鹽酸普魯卡因,鹽酸普魯卡因胺,（七）胺類,胺類藥物的氮原子上含有未共用電子對，一方面顯示堿性，易與核酸或蛋白質(zhì)的酸性基團(tuán)成鹽；另一方面含有未共用電子對的氮原子又是較好的氫鍵受體，能與多種受體結(jié)合，表現(xiàn)出多樣的生物活性。,去甲腎上腺素,麻黃堿,二、官能團(tuán)對藥效的影響,1、烴基（-R）的引入，增大脂溶性2、鹵素（-X）的引入，增大脂溶性3、羥基（-OH）的引入，增大水溶性 巰基（-SH）的引入，增大脂溶性4

24、、氧醚鍵（-O-）的影響，脂水兩相分布 硫醚鍵（-S-)的影響，增大水溶性 亞砜或砜增大酯溶性。,5、磺酸基（-SO3H-），增大水溶性 羧酸（-COOH），成鹽增大水溶性，生物活性下降。 酯（-COOR），脂溶性增大，易被吸收6、酰胺（-CONHR)的影響，穩(wěn)定性提高7、胺類（-NH2,-NHR,-NR2)的影響,三、立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響,藥物對受體的作用部位有

25、特殊的親和力，親和力來自相互間結(jié)構(gòu)上的互補性。藥物和受體的相互作用有兩個條件：電性的互補性、立體結(jié)構(gòu)的互補性。立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響主要體現(xiàn)在：光學(xué)（對映）異構(gòu)、幾何異構(gòu)和構(gòu)象異構(gòu)。,(一) 原子間距離對藥效的影響,,官能團(tuán)之間的距離對藥效的影響,雌二醇,反式己烯雌酚,順式己烯雌酚,(二)立體異構(gòu)對藥效的影響,1.幾何異構(gòu),若雙鍵的四個取代基不同 ，會使得分子產(chǎn)生順反異構(gòu)體。幾何異構(gòu)體的官能團(tuán)排列相差大，理化性質(zhì)和生物活性都會有差別

26、。,如鹽酸雷尼替丁的反式體具有抗?jié)冏饔?，而順式體無活性。,鹽酸雷尼替丁的反式體,鹽酸雷尼替丁的順式體,2.光學(xué)異構(gòu) 具有手性中心的藥物 旋光性不同 物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)相同 生物活性有時存在很大差別，主要有：,（1）對映體具有等同的藥理活性和強度 例如抗組胺藥異丙嗪和局部麻醉藥丙胺卡因,（2） 對映體產(chǎn)生相同的藥理活性，但強弱不同 例如組胺類抗過敏藥氯苯那敏，其右

27、旋體的活性高于左旋體,右旋體,左旋體,（3） 對映體中一個有活性，一個沒有活性 例如抗高血壓藥物L(fēng)-甲基多巴和D-甲基多巴，僅L-構(gòu)型的化合物有效。,L-甲基多巴,D-甲基多巴,（4） 對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性如利尿藥依托咪唑的左旋體→利尿 右旋體→抗利尿,（5） 對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類型的藥理活性

28、 如丙氧酚，其右旋體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性，而左旋體則產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。,（6）旋光異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同的毒性反應(yīng)如四環(huán)素和差向四環(huán)素，后者的毒性是前者的幾百倍,3.構(gòu)象異構(gòu) 分子內(nèi)各原子和基團(tuán)的空間排列，因單鍵旋轉(zhuǎn)而發(fā)生動態(tài)立體異構(gòu)現(xiàn)象。與受體結(jié)合的藥物構(gòu)象， 優(yōu)勢構(gòu)象：穩(wěn)定出現(xiàn)幾率高，自由能低的構(gòu)象。 藥效構(gòu)象：只有藥物與受體相互作用時的構(gòu)象 藥效構(gòu)象不一定是藥物的優(yōu)勢構(gòu)象？,構(gòu)象異構(gòu),——由于C—C

29、單鍵旋轉(zhuǎn)，引起的基團(tuán)之間空間相對位置的變化。,如乙烷的構(gòu)象,,重疊式,交叉式,透視式,紐曼投影式,視角：從C—C鍵軸斜方450角,視角：平行于C—C鍵軸,600,,,,,1.幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)各異，易于分離，均單獨擇優(yōu)使用。2.對映異構(gòu)由于理化性質(zhì)相同，需用特定的方法拆分3.構(gòu)象異構(gòu)除剛性結(jié)構(gòu)可分離外,第四節(jié)、結(jié)構(gòu)改造與藥效的關(guān)系,保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在結(jié)構(gòu)中的官能團(tuán)作一些修改，產(chǎn)生新的藥物結(jié)構(gòu)，以克服藥物的缺點，這一過程為

30、化學(xué)結(jié)構(gòu)改造或修飾。,（一）生物電子等排原理,電子等排體 元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等它們的理化性質(zhì)亦相似 擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子把具有外層電子相同的原子和原子團(tuán)稱為電子等排體。,生物電子等排,除具有相同總數(shù)的“外層電子”外， 還要在分子大小、形狀(包括鍵角和雜化度)、構(gòu)象、電子云分布、脂水分配系數(shù)、pKa、化學(xué)反應(yīng)性和氫鍵形成能力等方面存在相似性。,生物電子等排體,凡具有相似

31、的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì) ，又能產(chǎn)生相似生物活性的基團(tuán)或分子,經(jīng)典的電子等排體,一價電子等排體：如鹵素和XHn基團(tuán) X＝C、N、O、S (甲基、氨基、羥基、巰基）二價電子等排體：-O-、-NH-、 -CH2- 、-Si-三價電子等排體： -N＝、-CH＝四價電子等排體：　　　＝C＝、＝N＝、＝P＝,經(jīng)典生物電子等排體,eg2：抗腫瘤藥物5-FU，是將代謝物尿嘧啶結(jié)構(gòu)中第五位的氫原子置換得到的。,尿嘧啶

32、 5-FU,Eg3: 西咪替?。啄崽娑?（二）前藥原理,前藥是指用化學(xué)方法由有活性的原藥轉(zhuǎn)變成無活性的衍生物。它在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶解作用釋出原藥而發(fā)揮療效，并經(jīng)一系列的代謝轉(zhuǎn)化后排出體外。這樣的結(jié)構(gòu)修飾原理為前藥原理。,,對乙酰氨基酚的酚羥基用阿司匹林?；玫较祖?zhèn)痛藥貝諾酯口服后在體內(nèi)被水解為阿司匹林和對乙酰氨基酚產(chǎn)生治療作用，并能減少阿司匹林對胃腸道的刺激性,,對乙酰氨基酚,阿司匹

33、林,浙江一新制藥有限公司,（三）硬藥和軟藥設(shè)計,軟藥：設(shè)計出容易代謝失活的藥物，使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外，從而避免藥物的蓄積毒性。減少藥物的副作用,藥物結(jié)構(gòu)修飾的方法,（一）成鹽修飾（二）酯化和酰胺化修飾（三）成環(huán)和開環(huán)修飾,,（一）成鹽修飾,成鹽修飾在臨床上的主要作用有：1、有良好的溶解性利于注射劑的制備2、有適當(dāng)?shù)膒H值，可降低對機(jī)體的刺激性；可產(chǎn)生較理想的藥

34、理作用；3、可延長藥物的作用時間。,溶解度,,刺激性,,維持時間,,1．酸性藥物的成鹽修飾,（1）羧酸類藥物：常與鉀、鈉、鈣等離子形成鹽，也可與有機(jī)堿或堿性氨基酸形成鹽。,,,有機(jī)堿,羧酸類藥物,（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亞胺類藥物,常與堿金屬離子形成鹽,磺胺醋酰鈉,磺胺嘧啶鈉,,酸性,,磺胺嘧啶銀,磺胺嘧啶鋅,與Ag或Zn離子成鹽，除控制感染外，還可促使創(chuàng)面干燥、 結(jié)痂和促進(jìn)愈合。,,,（3）酰亞胺和酰脲類藥物,常制成鈉鹽使用，制備

35、成粉針劑；,苯巴比妥鈉,苯巴比妥,,Na,,,,,,,,,丙二酰脲結(jié)構(gòu),,,酰亞胺類藥物還可以與強堿性的有機(jī)堿結(jié)合成鹽使用,氨茶堿,2．堿性藥物的成鹽修飾,結(jié)構(gòu)中含堿性N原子，可與酸成鹽。常用的無機(jī)酸：鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；常用的有機(jī)酸：乙酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。,,磷酸可待因,馬來酸氯苯那敏,,,（二）酯化和酰胺化修飾,主要用于含有羥基、羧酸基、氨基等基團(tuán)藥物的修飾酯化和酰胺化修飾的目的是：降低藥物的極性、

36、解離度或酸堿性增加藥物的穩(wěn)定性減少藥物的刺激性改變藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)等。,1．具有羧基藥物的修飾,主要是酯化。最常見形成的酯為甲醇酯和乙醇酯。,,潑尼松龍單琥珀酸酯,琥珀酸,2．具有羥基藥物的修飾,主要是酯化修飾 與羥基生成的無機(jī)酸酯主要是硫酸酯和磷酸酯，脂肪酸酯種類較多，以乙酸酯最為常見 修飾的目的：為了增強含羥基藥物的穩(wěn)定性，改變其溶解性,3．具有氨基藥物的修飾,含有氨基藥物的修飾可以增加藥物的組織選擇性降低毒副

37、作用延長藥物的作用時間增加穩(wěn)定性等。氨基的修飾可用氨基酸、脂肪酸及芳香酸進(jìn)行酰胺化。,,,對氨基水楊酸,苯甲酰氨基水楊酸,,穩(wěn)定性,,（三）成環(huán)和開環(huán)修飾,,在腸道中重新環(huán)合,阿普唑侖,在胃酸中水解開環(huán),,,三、結(jié)構(gòu)修飾的目的,（一）提高藥物的選擇性（二）增加藥物的穩(wěn)定性（三）延長藥物作用時間（四）改善藥物的吸收，提高生物利用度（五）改善藥物的溶解性（六）降低藥物的毒副作用（七）消除藥物的不良臭味（八）發(fā)揮藥物

38、的配伍作用,1、提高藥物的組織選擇性,eg1:己烯雌酚脂溶性大，不易分布到前列腺組織；將其酯化后，提高在前列腺中的濃度，用于治療前列腺癌。 eg2:腸道用藥 瀉藥羥苯吲哚酮是直腸給藥，口服時達(dá)不到腸道下段，不能發(fā)揮作用。 乙?；a(chǎn)物則可口服，在腸道堿性水解生成母體藥物發(fā)揮作用。,2、增加藥物的穩(wěn)定性 易水解、氧化的藥物采用適當(dāng)?shù)男揎棻Ｗo(hù)，增加其穩(wěn)定性。維生素A

39、 維生素A醋酸酯,藥物的吸收、代謝、轉(zhuǎn)運、排泄，因藥物的結(jié)構(gòu)不同有差異。將藥物酯化或成酰胺，被機(jī)體吸收后，在血液中酯酶或酰胺酶的作用下，緩慢水解放出原藥，延長了原藥在體內(nèi)留存時間，使藥物作用時間延長。,3、延長藥物的作用時間,,氟奮乃靜鹽酸鹽肌內(nèi)注射給藥，吸收代謝快，藥效只能維持一天。氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯分別可保持藥效兩周和四周。,庚酸酯,癸酸酯,雌二醇,天然的雌激素在體內(nèi)迅速代謝，作用時間短暫與長鏈

40、脂肪酯形成酯類不溶于水而成為延效制劑如：雌二醇的二丙酸酯、庚酸酯、戊酸酯以及苯甲酸酯等在體內(nèi)緩慢水解，釋放母體藥物而延長療效作用時間可持續(xù)數(shù)周,增加藥物結(jié)構(gòu)中的脂溶性基團(tuán)，可以改善藥物在體內(nèi)的吸收，增加血藥濃度。如：氨芐西林——匹氨西林,4、改善藥物的吸收,,,,一些藥物注射給藥時，療效顯著，但口服給藥則效果不好。是這些藥物對胃酸不穩(wěn)定，易分解失效。如羧芐西林口服時效果差。將側(cè)鏈上的羧基酯化為茚滿酯，得卡茚西林，則對酸穩(wěn)定，

41、可供口服，而且吸收性也得到改善。,,5、改善藥物的溶解性能,藥物的溶解度是藥物發(fā)揮藥效的前提水中溶解度小的藥物，溶解速度慢，不能很好的發(fā)揮藥效。將其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，制成水溶性的前藥，增加其溶解度。一般是在結(jié)構(gòu)中引入極性基團(tuán) 如：氯霉素——氯霉素丁二酸單酯鈉鹽,如抗腫瘤藥物中的氮芥類藥物，細(xì)胞毒作用強；制成環(huán)磷酰胺后，毒性降低。,6、降低藥物的毒副作用,在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織，于是合成了一些含磷酰胺基的前體藥物

42、。此類藥物在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化產(chǎn)生活性物質(zhì)而發(fā)揮作 用。由于磷?；娮踊鶊F(tuán)的存在，使氮原子上的電子云密度降低，氮原子的親核性降低則烷基化能力也降低，毒性亦降低。環(huán)磷酰胺在體外無效，在體內(nèi)肝臟經(jīng)活化后才有作用。,1．酸性藥物的成鹽修飾,（1）羧酸類藥物：常與鉀、鈉、鈣等離子形成鹽，也可與有機(jī)堿或堿性氨基酸形成鹽。,,,有機(jī)堿,羧酸類藥物,（2）磺酸、磺酰胺和磺酰亞胺類藥物,常與堿金屬離子形成鹽,磺胺醋酰鈉,磺胺嘧啶鈉,,酸性

43、,,磺胺嘧啶銀,磺胺嘧啶鋅,與Ag或Zn離子成鹽，除控制感染外，還可促使創(chuàng)面干燥、 結(jié)痂和促進(jìn)愈合。,,,（3）酰亞胺和酰脲類藥物,常制成鈉鹽使用，制備成粉針劑；,苯巴比妥鈉,苯巴比妥,,Na,,,,,,,,,丙二酰脲結(jié)構(gòu),,2．堿性藥物的成鹽修飾,結(jié)構(gòu)中含堿性N原子，可與酸成鹽。常用的無機(jī)酸：鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；常用的有機(jī)酸：乙酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。,7、配伍增效,兩個藥物在人體中起協(xié)同作用，利用“拼合原理”

44、將二者的結(jié)構(gòu)合在一起，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)酶解分為兩個成分，起協(xié)同作用。如：貝諾酯和茶苯拉明,如：氨芐西林、舒巴坦結(jié)合成具有雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物。具有抗菌和抑制β-內(nèi)酰胺酶雙重作用，起到協(xié)同抗菌的作用,制劑學(xué)：加矯味劑、制成膠囊、包衣片藥物化學(xué)：在藥物結(jié)構(gòu)中引入適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)進(jìn)行修飾制成前藥，改變藥物的味覺。eg:氯霉素進(jìn)行酯化得到棕櫚氯霉素（無味氯霉素）,8、消除藥物的苦味,無味奎寧,利用奎寧分子中的羥基使其成為碳酸乙酯，由于水溶性下降而