藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系分析

1、,第一章 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系structure–activity relationships of drugs,,本章要求1、掌握構(gòu)效關(guān)系、脂水分配系數(shù)。2、熟悉溶解度與分配系數(shù)、解離度對(duì)藥效的影響。3、了解基團(tuán)變化、立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響。,構(gòu)效關(guān)系（structure–activity relationships，SAR）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系據(jù)此將藥物分為兩類(lèi)：1.非特異性結(jié)構(gòu)藥物：藥理作用受理化性質(zhì)影

2、響 不直接與化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)2.特異性結(jié)構(gòu)藥物：藥理作用受化學(xué)結(jié)構(gòu)影響,大多數(shù)藥物為特異性結(jié)構(gòu)藥物，其結(jié)構(gòu)上細(xì)微的改變將會(huì)影響藥效。 而非特異性結(jié)構(gòu)藥物，其結(jié)構(gòu)上微小的改變將不會(huì)改變生物活性。例如吸入型麻醉藥，藥理活性主要與藥物在周?chē)諝庵械木植空魵鈮号c藥物本身的蒸氣壓比率有關(guān)。,,,,,決定藥效的主要因素,1、藥物必須以一定的濃度到達(dá)作用部位，并持續(xù)一定時(shí)間。2、藥物必須與體內(nèi)生物大分子（如

3、受體、酶等）發(fā)生作用。,第一節(jié) 藥物的基本結(jié)構(gòu),1909年，Ehrlich提出“藥效團(tuán)”概念。藥效團(tuán)：形成藥物的藥理作用或毒性的 某些特定的化學(xué)活性基團(tuán)。,一、常見(jiàn)藥物的基本結(jié)構(gòu),,1、局部麻醉藥,,普魯卡因的局麻作用似與分子極化有平行關(guān)系:◆供e基甲氧基、乙氧基、二甲氨基取代-NH2, ED50減小◆吸e基硝基取代-NH2，ED50增大◆在苯環(huán)和碳基間嵌入乙撐基, 共軛效應(yīng)被阻, ED50增大

4、◆在苯環(huán)和碳基間嵌入乙烯基, 共軛效應(yīng)不變, ED50不變,,2、嗎啡類(lèi)藥物,嗎啡的三點(diǎn)結(jié)合受體,,3.磺胺類(lèi)藥物,,4、擬腎上腺素藥物,,,5、組胺H1受體拮抗劑,,6、氮芥類(lèi)烷化劑,結(jié)構(gòu)變化帶來(lái)新的物理性質(zhì)，也改變了分子化學(xué)反應(yīng)性，可導(dǎo)致藥物在細(xì)胞與組織中分布的改變，進(jìn)而改變對(duì)酶及受體作用部位的結(jié)合，改變對(duì)這些部位的反應(yīng)速率及排泄方式。,二、結(jié)構(gòu)改造,即使在化學(xué)結(jié)構(gòu)上看來(lái)微小的改變，也可導(dǎo)致藥理作用方面

5、的明顯改變。Ex：擬腎上腺素藥N取代基的增大，?效應(yīng) ，β效應(yīng),,,將一個(gè)有希望的“首選”化合物的分子結(jié)構(gòu)加以改造，是尋找新藥的重要途徑。,,（一）生物電子等排原理,,,,2. 非經(jīng)典的電子等排體,一些原子或原子團(tuán)盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時(shí)同樣可產(chǎn)生相似或拮抗的活性。最常見(jiàn)的相互替代有相似活性的基團(tuán)有： -H、-F　-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-,雷尼替丁和法莫替丁,以呋喃和噻唑

6、置換西咪替丁的咪唑環(huán)得雷尼替丁和法莫替丁它們的H2受體拮抗作用均比西咪替丁強(qiáng),,,,,,,2、前藥原理(Principle of Prodrug),前藥（Prodrug）：經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后體外無(wú)活性或活性較低，進(jìn)入體內(nèi)釋放出原藥而顯示活性的化合物。,例：降低毒性和副作用,,,例：增加藥物的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性，可供口服,,,,雌二醇 雌二醇戊酸酯 苯甲酸雌二醇,例：增加藥物的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性，延長(zhǎng)作用時(shí)

7、間,例：提高藥物作用的選擇性及療效,氮芥 環(huán)磷酰胺,奎寧（quinine） 優(yōu)奎寧（equinine）,例：消除苦味,藥物能否到達(dá)作用部位是影響藥物活性因素之一藥物到達(dá)作用部位必須通過(guò)生物膜，影響因素有：1. 藥物分子因素：溶解度、分配系數(shù)、解離度等理化性質(zhì)2. 生物學(xué)因素：藥物的吸收、分布、代謝和排泄,第二節(jié) 理化性質(zhì)對(duì)藥效

8、的影響,1．溶解度、分配系數(shù)對(duì)藥效的影響,脂水分配系數(shù)（lipid-water partition coefficient，P ）是藥物在正辛醇中和水中分配達(dá)到平衡時(shí)濃度之比值，即P＝CO /CW，常用logP表示。 P值越大，則藥物的親脂性越高。對(duì)于作用于不同系統(tǒng)的藥物，對(duì)親脂性的要求不同。一般來(lái)說(shuō)，脂水分配系數(shù)應(yīng)有一個(gè)適當(dāng)?shù)姆秶?，才能顯示最好的藥效。例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物需要穿過(guò)血腦屏障，適當(dāng)增加藥物親脂性可增強(qiáng)活性，但藥物

9、隨血液循環(huán)運(yùn)送到作用部位，還應(yīng)具有一定的親水性。因此，其適宜的分配系數(shù)logP在2左右。,,2．解離度對(duì)藥效的影響,藥物應(yīng)以分子型通過(guò)生物膜，進(jìn)入細(xì)胞后，在細(xì)胞內(nèi)的水介質(zhì)中以離子型發(fā)揮作用，因此，藥物應(yīng)有適宜的解離度。藥物解離后以部分離子型和部分分子型兩種形式存在，其比率（解離度）由解離常數(shù)pKa和介質(zhì)的pH決定。例如，巴比妥酸（barbital acid）的pKa為4.12，在pH 7.4時(shí)，99%以上解離，以離子狀態(tài)存在，不能透

10、過(guò)細(xì)胞膜和血腦屏障，故無(wú)鎮(zhèn)靜作用。異戊巴比妥（amobarbital）的pKa 為8.0，在pH為7.4時(shí)未解離占79.9%，離子化占20.1%，可透過(guò)血腦屏障，具有較好的鎮(zhèn)靜作用。,,第三節(jié) 基團(tuán)變化對(duì)藥效的影響,第四節(jié) 立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響,,,,二、立體異構(gòu)對(duì)藥效的影響,立體異構(gòu)主要包括：幾何異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu),1. 幾何異構(gòu)：當(dāng)藥物分子中含有雙鍵，或有剛性或半剛性

11、的環(huán)狀結(jié)構(gòu)時(shí)，可產(chǎn)生幾何異構(gòu)體。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生物活性都有較大的差異。,Z-己烯雌酚 E-己烯雌酚 雌二醇,,2. 光學(xué)異構(gòu)：光學(xué)異構(gòu)分子中存在手性中心，兩個(gè)對(duì) 映體互為實(shí)物和鏡像，又稱(chēng)對(duì)映異構(gòu)。有些光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。但很多藥物的左旋體和右旋體生物活性并不相同，如D-(－)-腎上腺素的血管

12、收縮作用比L-(+)-腎上腺素強(qiáng)12~20倍。,有些藥物的左旋體和右旋體的生物活性類(lèi)型不一樣，如扎考必利的R-異構(gòu)體為5-HT3受體的拮抗劑，而S-異構(gòu)體則為5-HT3受體的激動(dòng)劑；又如S-(－)-依托唑啉具有利尿作用，R-(+)-依托唑啉則有抗利尿作用。,,,R-(+)-扎考必利 S-(－)-依托唑啉,3. 構(gòu)象異構(gòu)：分子中原子或基團(tuán)的空間排列因碳

13、碳單鍵旋轉(zhuǎn)或扭曲（鍵不斷開(kāi)）而 發(fā)生的動(dòng)態(tài)立體異構(gòu)現(xiàn)象。優(yōu)勢(shì)構(gòu)象：分子勢(shì)能最低、最穩(wěn)定的構(gòu)象。藥效構(gòu)象：能被受體識(shí)別并與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)、產(chǎn) 生特定的藥理效應(yīng)的構(gòu)象。藥效構(gòu)象不一定是藥物的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，藥物與受體間作用力可以補(bǔ)償由優(yōu)勢(shì)構(gòu)象轉(zhuǎn)為藥效構(gòu)象時(shí)分子內(nèi)能的增加所需的能量，即維持藥效構(gòu)象所需的能量。,,組 胺,小 結(jié)1、構(gòu)效關(guān)系，決定藥效的因素