重癥患者凝血功能障礙

1、重癥患者凝血功能障礙 --獲得性凝血病,寧醫(yī)大總院急診科 吳嘉荔,凝血的病理、生理學(xué),凝血病的臨床表現(xiàn)及診斷,,凝血病的治療,1,2,3,4,概述,凝血的病理、生理學(xué),凝血病的臨床表現(xiàn)及診斷,,凝血病的治療,1,2,3,4,概述,概述,重癥患者凝血系統(tǒng)紊亂的現(xiàn)象非常普遍，臨床上可以從僅有實驗室檢查異常的亞臨床表現(xiàn)的到嚴(yán)重的DIC，除非十分警覺，往往直到發(fā)生嚴(yán)重的出血傾向、休克或器官衰竭癥狀方會引起臨床注

2、意。目前，繼發(fā)于嚴(yán)重病癥的獲得性的凝血紊亂被統(tǒng)稱為“凝血病”。,概述,凝血病的發(fā)生機制十分復(fù)雜，倘若認(rèn)識不足或處理不當(dāng)，可以引發(fā)災(zāi)難性后果，故認(rèn)識并處理好重癥患者的凝血問題是重癥患者救治中十分的重要環(huán)節(jié)。,概述,發(fā)病率很高:10%~40%。存在問題：缺乏統(tǒng)一有效的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床表現(xiàn)，凝血全套。,凝血的病理、生理學(xué),凝血病的臨床表現(xiàn)及診斷,,凝血病的治療,1,2,3,4,概述,凝血功能基礎(chǔ),1,正常凝血過程,2,抗凝機制,3,

3、纖溶機制,4,內(nèi)皮細(xì)胞的作用,5,正反饋與負(fù)反饋,6,凝血功能基礎(chǔ),凝血功能基礎(chǔ)—血管壁,血管壁,基本作用：血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)，保持血管完整性。促凝作用內(nèi)皮素聚集和激活血小板物質(zhì)，vWF因子血小板活化因子組織因子抑制纖溶抗凝作用前列環(huán)素PGI2內(nèi)皮衍生松弛因子抗凝酶物質(zhì)，硫酸乙酰肝素，AT-Ⅲ，TMt-PA,凝血功能基礎(chǔ)--血小板,維持血管壁的完整性，毛細(xì)血管通透性 ,未血管壁損傷,血小板處于靜止?fàn)顟B(tài)血管破

4、損,血小板粘附因子、聚集糖蛋白Ⅱb/Ⅲa ，形成白色血栓 活化血小板， 釋放活性物質(zhì)(ADP,ATP,PF4 等) ，促進(jìn)血小板聚集，增強血管收縮（TXA2,5-HT等） 提供膜磷脂表面（PF3)，提供凝血反應(yīng)介質(zhì) 促使血塊收縮（血栓收縮蛋白），形成穩(wěn)固血栓,凝血功能基礎(chǔ)—凝血系統(tǒng),凝血功能基礎(chǔ)—凝血系統(tǒng),凝血功能基礎(chǔ)—凝血系統(tǒng),11個經(jīng)典因子I-XIII除（Ca++）外，均為蛋白質(zhì)。大多數(shù)由肝臟產(chǎn)生。II、VII、IX、

5、X 合成依賴于Vitk，稱Vitk依賴因子,正常凝血過程,正常的凝血過程,促凝機制凝血過程可以被分為兩個部分，即初步凝血（primary hemostasis）和繼發(fā)凝血（secondary hemostasis），它們也分別被稱作“止血”和“凝血”。初步凝血以初步止血為目的，主要是血管和血小板的功能，即通過血管收縮和血小板聚集形成血小板栓完成。繼發(fā)凝血是凝血因子的功能，涉及到一系列凝血因子活化，它們環(huán)環(huán)相扣，呈瀑布樣的級聯(lián)反應(yīng)，最

6、后使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，以交織成網(wǎng)狀的結(jié)構(gòu)將血小板牢牢鎖住成堅固的血栓。繼發(fā)凝血過程十分復(fù)雜，上世紀(jì)60 年代MacFarland 等人提出凝血瀑布學(xué)說，并將其劃分為“內(nèi)源性途徑”和“外源性途徑”，是當(dāng)今凝血理論的經(jīng)典學(xué)說。,“內(nèi)源性”與“外源性”途徑,所謂內(nèi)源性途徑是指啟動凝血過程的因素只來自凝血因子，沒有外來成分的參與。始動因素為血管內(nèi)膜損傷。外源性凝血：由于組織損傷釋放因子Ⅲ啟動是指有外來成分參與凝血的啟動，這個外來成

7、分就是組織因子（TF）。TF 是一種存在于多種細(xì)胞膜中的跨膜蛋白，平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及血管外層細(xì)胞都可恒定地表達(dá)TF，以備在血管破損時迅速發(fā)揮作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等細(xì)胞在病理狀態(tài)下，也均有表達(dá)和釋放TF 的能力。正常時血液中并不存在TF，但如果發(fā)生組織、細(xì)胞損傷或全身炎癥反應(yīng)，TF 便可大量出現(xiàn)在血液中，并結(jié)合和激活Ⅶ因子，從而啟動外源性凝血過程。,“啟動”與“放大”雙階段論,上述凝血的雙途徑學(xué)說

8、在上世紀(jì)90 年代被Davie 等人重新解釋，并提出凝血過程實際上經(jīng)歷兩個階段，即啟動階段和放大階段理論。該理論的主要觀點是體內(nèi)凝血過程幾乎都是由外源性凝血途徑所啟動。其后通過內(nèi)在的“截短的內(nèi)在途徑” 產(chǎn)生放大效應(yīng)而產(chǎn)生大量的凝血酶，而內(nèi)源性凝血途徑則在放大效應(yīng)中發(fā)揮主要作用。目前還認(rèn)識到，凝血的啟動、放大和擴佈過程是在細(xì)胞表面進(jìn)行的。其中，生理性凝血主要發(fā)生在血小板表面，而血管內(nèi)凝血主要發(fā)生在單核細(xì)胞表面，這就是Hoffman

9、提出的所謂“細(xì)胞基地模式”。,“啟動”與“放大”雙階段論,抗凝機制,抗凝機制,在凝血啟動的同時，抗凝機制也迅速啟動，并幾乎涉及凝血過程的每一個步驟。在人體，最重要的抗凝物質(zhì)有抗凝血酶（AT，舊稱ATⅢ）、蛋白C（PC）和組織因子途徑抑制物（TFPI）。,抗凝血酶,一種主要由肝臟和內(nèi)皮細(xì)胞合成的糖蛋白，對絲氨酸蛋白酶有抑制作用，故對多數(shù)諸如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、凝血因子的激活具有抑制作用。但單獨AT的抑制活性很低，而與硫酸乙酰肝素（HS）或肝素結(jié)

10、合后其抑制速度可被提高達(dá)千倍以上。,蛋白C（PC）,由肝臟合成，被凝血酶或凝血酶/血栓調(diào)理素復(fù)合體激活為APC，并在蛋白S的輔助下滅活Ⅴa和Ⅷa。APC還具有抑制Ⅹa與血小板結(jié)合、滅活纖溶酶原激活抑制物、促進(jìn)纖溶酶原激活物釋放等其它作用。,組織因子途徑抑制物（TFPI）,由內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的一種糖蛋白，在血漿中以游離型和與脂蛋白結(jié)合型兩種形式存在，但發(fā)揮抗凝作用的是游離型。TFPI的抗凝作用的步驟是：先與Ⅹa結(jié)合形成Ⅹa-TFPI復(fù)合

11、物，然后再與Ⅶa-TF復(fù)合物結(jié)合為Xa-TFPI-Ⅶa-TF四合體，從而使Ⅶa-TF失去活性。,纖溶機制,纖溶機制,纖溶系統(tǒng)的功能是裂解纖維蛋白，使其在完成使命以后能被及時清除。纖溶酶原在肝臟、骨髓等器官合成并經(jīng)內(nèi)源性途徑和外源性途徑被激活。,內(nèi)皮細(xì)胞的作用,內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用--對維護(hù)正常止凝血功能的重要性,正反饋與負(fù)反饋,促凝/抗凝平衡維持機體穩(wěn)定,凝血系統(tǒng)的實驗室檢查,凝血全套+D2聚體,凝血酶原時間（PT）,凝血酶原時間(pro

12、thrombin time, PT)，簡稱PT，是指在缺乏血小板的血漿中加入過量的組織因子（兔腦滲出液）后，凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，導(dǎo)致血漿凝固所需的時間。PT超過正常對照3秒以上者有臨床意義。凝血酶原時間是外源凝血系統(tǒng)較為敏感和最為常用的篩選試驗，主要反映外源性凝血是否正常。臨床意義凝血酶原時間延長見于：先天性凝血因子缺乏，如凝血酶原（因子Ⅱ）、因子Ⅴ、因子Ⅶ、因子Ⅹ及纖維蛋白原缺乏。獲得性凝血因子缺乏：如繼發(fā)性/原發(fā)性纖維

13、蛋白溶解功能亢進(jìn)、嚴(yán)重肝病等；使用肝素，血循環(huán)中存在凝血酶原、因子Ⅴ、因子Ⅶ、因子Ⅹ及纖維蛋白原的抗體，可以造成凝血酶原時間延長。凝血酶原時間縮短見于：婦女口服避孕藥、血栓栓塞性疾病及高凝狀態(tài)等。凝血酶原時間（prothrombintime，PT）是反映肝臟合成功能、儲備功能、病變嚴(yán)重程度及預(yù)后的一個非常重要的指標(biāo)。,凝血酶原活動度（PTA）,凝血酶原活動度（prothrombin-activity， PTA）：凝血酶原是血液

14、凝固因子之一，凝血酶原是由肝臟合成的維生素K依賴因子之一，PTA是肝病嚴(yán)重程度及預(yù)后判斷的最主要指標(biāo)?！陡嗡ソ咴\治指南》（2012年版） 中以PTA≤40％作為肝衰竭臨床診斷及分期的主要指標(biāo)。,PTR和INR,為使結(jié)果更準(zhǔn)確，采用受檢者PT與正常對照PT的比值，稱為PTR，正常參考值為0.85～1.15。為進(jìn)一步達(dá)到國際統(tǒng)一，又引入國際敏感度指數(shù)（ISI）對PTR進(jìn)行修正，即INR=PTRISI，正常參考值與PTR接近。凝血因子減

15、少或抗凝物質(zhì)增加可導(dǎo)致上述三項試驗延長，而高凝則導(dǎo)致縮短；INR的值越高，血液凝固所需的時間越長。INR可有效監(jiān)測使用抗凝藥物的效果，例如華法林。,活化部分凝血酶原時間（APTT）,正常參考值23～25s，為反映內(nèi)源性凝血途徑的試驗。凝血因子減少或抗凝物質(zhì)增加導(dǎo)致APTT延長；縮短可見于高凝早期； 活化部分凝血活酶時間延長見于：　血漿因子Ⅷ、因子Ⅸ和因子XI水平減低：如血友病A、血友病B及因子XI缺乏癥；　嚴(yán)重的凝血酶原(因子

16、Ⅱ)、因子Ⅴ、因子Ⅹ和纖維蛋白原缺乏：肝臟疾病、阻塞性黃疽、新生兒出血癥。腸道滅菌綜合征、吸收不良綜合征、口服抗凝劑及低(無)纖維蛋白血癥等；纖維蛋白溶解活力增強：如繼發(fā)性、原發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn)等；　血液循環(huán)中有抗凝物質(zhì)：如抗凝因子Ⅷ或因子Ⅸ抗體等；　系統(tǒng)性紅斑狼瘡及一些免疫性疾病?；罨糠帜蠲笗r間縮短見于：高凝狀態(tài)：如促凝物質(zhì)進(jìn)人血液及凝血因子的活性增高等情況；　血栓性疾?。喝缧募」Ｋ馈⒉环€(wěn)定型心絞痛、腦血管病變

17、、糖尿病伴血管病變、肺梗死、深靜脈血栓形成；妊娠高血壓綜合征和腎病綜合征等。,纖維蛋白原定量（FIB）,纖維蛋白原一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì)。正常參考值為2.0～4.0g/L，下降提示消耗增加。敏感性較低，較嚴(yán)重的消耗方導(dǎo)致其下降；增高：常見于腦血栓、腦梗死、心肌梗死、冠心病、腎病綜合征、糖尿病、惡性腫瘤及各種感染等疾病。,凝血酶原時間（TT）,是測定凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的時間，正常參考值為13～25s。纖維

18、蛋白原含量不足（＜100mg/dl）或有抗凝物質(zhì)，如肝素、纖維蛋白裂解產(chǎn)物存在下，可使TT延長；,D2-聚體及3p實驗,D-二聚體只來自纖維蛋白降解產(chǎn)物，對診斷繼發(fā)性纖溶疾病有特異性高，并對鑒別原發(fā)性纖溶有重要價值；血漿魚精蛋白副凝試驗（3P試驗）：魚精蛋白能夠使纖維蛋白單體聚合成膠狀或條狀物。3P試驗可檢出＞50μg/ml的纖維蛋白單體，故具有較高的敏感性。,凝血的病理、生理學(xué),凝血病的臨床表現(xiàn)及診斷,,凝血病的治療,1,2,3,4

19、,概述,獲得性凝血病的定義及意義,定義：繼發(fā)于其它病癥的凝血紊亂獲得性凝血病的臨床意義凝血病伴隨許多病理過程，成為影響重癥病人預(yù)后潛在的，甚至決定性的因素；目前已知，凝血系統(tǒng)與炎癥反應(yīng)系統(tǒng)在基因上具有同源性。由于炎癥反應(yīng)是機體抗病的基本反應(yīng)，故凝血系統(tǒng)激活幾乎存在于所有病癥，但其臨床意義則取決于不同病癥和病況。,獲得性凝血病的分類,稀釋性凝血病 因血液被嚴(yán)重稀釋而導(dǎo)致，主要由于嚴(yán)重失血而未補充足夠的凝血物質(zhì)功能性凝血

20、病 因凝血物質(zhì)功能受損而導(dǎo)致，主要見于合并低溫和酸中毒的重癥病人消耗性凝血病 因血液高凝而引發(fā)，主要見于特殊組織損傷或炎癥反應(yīng)性疾病,稀釋性凝血病,在嚴(yán)重失血的病人，如果僅給予普通液體和紅細(xì)胞復(fù)蘇，而沒有給予足夠的凝血物質(zhì)，便可發(fā)生稀釋性凝血病。凝血障礙的表現(xiàn)取決于凝血物質(zhì)缺乏的嚴(yán)重程度，并與相關(guān)檢查呈線性關(guān)系： ▲ 血小板﹤100×109，出血時間延長； ﹤30×

21、109，出血時間將無限延長，并可發(fā)生自發(fā)性 出血； ▲ 凝血因子﹤正常30%，導(dǎo)致凝血時間延長,功能性凝血病,凝血物質(zhì)數(shù)量和質(zhì)量基本正常，但特殊的病理環(huán)境導(dǎo)致血小板和凝血因子功能障礙。作為酶觸反應(yīng)，血小板和凝血因子行使正常功能需要有適宜的環(huán)境（溫度、酸堿度），故引發(fā)功能性凝血病的主要原因有：低溫（＜35℃ ）：見于長時間暴露在低溫環(huán)境下、休克、輸入大量低溫液體；酸中毒：見于休克和大量輸血。,消耗性凝血病

22、,與彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）為同義語由血液高凝所引發(fā)，從而造成凝血物質(zhì)的耗竭國際血栓止血學(xué)會DIC專業(yè)委員會將DIC定義為： DIC是不同原因所造成的，以血管內(nèi)凝血激活并喪失局限性為特征的獲得性的綜合征。它來自或引發(fā)微血管損傷，嚴(yán)重時將導(dǎo)致器官衰竭。該定義強調(diào)了三個要點：彌漫性的凝血、微血管損傷和器官衰竭，而出血、繼發(fā)纖溶均未提及。,引發(fā)DIC的常見原因,任何使血液處于持續(xù)高凝狀態(tài)的病癥均具有引發(fā)DIC的風(fēng)險，包括：

23、組織損傷：如肺挫裂傷、腦損傷、羊水栓塞、死胎滯留等惡性腫瘤：急性白血病、腫瘤播散等嚴(yán)重創(chuàng)傷休克大量輸血嚴(yán)重感染炎癥反應(yīng)性疾病,獲得性凝血病的診斷,病史　 ▲ 稀釋性凝血病有嚴(yán)重的失血性休克且沒有補充足夠凝血物 　 質(zhì)的病史　 ▲ 低溫性凝血病有暴露于低溫環(huán)境、休克、大量輸注低溫液 體病史 ▲ 消耗性凝血病有引發(fā) DIC 的多種因素臨床表現(xiàn) 出血傾向，消耗性凝血病早期可有高凝表現(xiàn)

24、，器官衰竭實驗室檢查,49,獲得性凝血病可以同時存在,,,,,酸中毒,,低溫,凝血病,死亡三角,血液學(xué)的實驗室診斷,稀釋性凝血病的各項指標(biāo)均異常低溫性凝血病以PT、APTT正常為特征DIC診斷指標(biāo)的篩選（美國麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)中心） ▲ 敏感性（%）：血小板計數(shù)（97）、FDP（100）、 D-二聚體（91） ▲ 特異性（%）：Fbg（100）、SC（73）、D-二聚體 （68）

25、 ▲ 診斷效率（%）：FDP（87）、D-二聚體（80）、AT （70）,DIC實驗診斷指標(biāo)的評價,DIC實驗室診斷主要在兩個方面：凝血物質(zhì)減少、繼發(fā)性纖溶。凝血因子的檢查價值不大，主要用于抗凝治療監(jiān)測和指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致Fig增加而掩蓋被消耗真相，故敏感性差但特異性很高。FDP敏感高但特異性差，D-二聚體較敏感且特異性高。血小板和D-二聚體是診斷DIC最重要的指標(biāo)。,凝血的病理、生理學(xué),凝血病的臨

26、床表現(xiàn)及診斷,,凝血病的治療,1,2,3,4,概述,稀釋性和酸中毒性凝血病的治療,對稀釋性凝血病的治療是補充血小板和凝血因子迄今沒有普遍接受的補充方法，主要基于個人經(jīng)驗對酸中毒性凝血病的治療是糾正酸中毒SSC指南的糾酸閾值是7.15~7.20，但如果出現(xiàn)凝血病，可以適當(dāng)提高pH。,低溫性凝血病的治療,研究顯示：快速復(fù)溫優(yōu)于緩慢復(fù)溫，但并發(fā)癥來勢更猛、更兇險。有效控制并發(fā)癥是成功復(fù)溫的關(guān)鍵,DIC的治療,去除引發(fā)DIC的誘因是最根

27、本和有效的治療，即使病情已經(jīng)十分嚴(yán)重，也不應(yīng)該放棄有可能用外科方法去除病灶的努力；輸注血小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原等被消耗的凝血物質(zhì)，但這些補充治療應(yīng)該在抗凝治療開始后進(jìn)行；全身及器官支持；抗凝治療。,DIC的抗凝治療,肝素仍是抗凝藥物的首選；原則是早用、療程足，約1周左右，取決于病情控制情況；近年較主張使用低劑量，推薦的劑量是，成人約6000～12000μ/d，或300～600μ/h，連續(xù)靜滴；

28、可以靜脈或皮下，連續(xù)或間斷給藥，使用靜脈途徑時推薦連續(xù)給藥；應(yīng)常規(guī)監(jiān)測APTT,以按照維持其在正常對照的1.5～2.5倍的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整肝素劑量；每8小時復(fù)測實驗室指標(biāo)，評估療效并調(diào)整治療方案。,DIC的抗凝治療,重癥DIC或合并酸中毒者應(yīng)適當(dāng)增加肝素用量；而合并肝、腎損害應(yīng)減少用量；大手術(shù)后和血小板＜30Х109/L不是抗凝的絕對禁忌癥，顱出血和尚未控制的嚴(yán)重出血是絕對禁忌癥；不主張進(jìn)行抗纖溶的治療；對激素治療存在爭議；其它抗凝

29、藥物可在發(fā)生HIT時使用；有用低分子肝素取代普通肝素的趨勢。,重點總結(jié),生理凝血過程有經(jīng)典的“內(nèi)源性和外源性”雙途徑理論和現(xiàn)代的“啟動和擴大”雙階段理論。后一理論認(rèn)為，幾乎所有凝血過程都是由外源凝血啟動，而通過內(nèi)源凝血擴大。細(xì)胞表面模式理論認(rèn)為凝血擴抪是在細(xì)胞表面進(jìn)行的，生理凝血在血小板表面，病理凝血在單核細(xì)胞表面。促凝/抗凝、纖溶/抗纖溶的平衡維持著血液正常功能。生理狀態(tài)下，抗凝功能居優(yōu)勢；病理狀態(tài)下，促凝功能占優(yōu)勢。內(nèi)皮細(xì)胞

30、在維持凝血生理狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。,重點總結(jié),繼發(fā)于其它病癥的凝血紊亂稱作“獲得性凝血病”。獲得性凝血病包括“稀釋性凝血病”、“功能性凝血病”和“消耗性凝血?。―IC）”。稀釋性凝血病是由于嚴(yán)重失血，而復(fù)蘇中沒有補充足夠的凝血物質(zhì)。功能性凝血病是由于低溫、酸中毒導(dǎo)致凝血物質(zhì)功能抑制。消耗性凝血病是由于血液高凝導(dǎo)致凝血物質(zhì)嚴(yán)重耗竭。新的DIC定義更強調(diào)微血管的損害和器官衰竭，而沒有提到出血和繼發(fā)性纖溶問題。,59,重點總結(jié),所有

31、的獲得性凝血病都以出血傾向為主要表現(xiàn)，但消耗性凝血病早期可以出現(xiàn)高凝現(xiàn)象。所有的獲得性凝血病的實驗室檢查均可呈現(xiàn)異常，但消耗性凝血病早期可以正常。有出凝血障礙，但PT、APTT正常是低溫凝血病的特征。DIC最重要的診斷指標(biāo)是血小板和D-二聚體。所有的獲得性凝血病的治療均以去除病因為首要。稀釋性凝血病的補充治療尚無統(tǒng)一方法，仍為經(jīng)驗性治療。,60,重點總結(jié),低溫凝血病主張快速復(fù)溫，最嚴(yán)重的挑戰(zhàn)是來自嚴(yán)重并發(fā)癥。在DIC，補充凝