重癥患者的出血和凝血障礙

1、重癥患者的出血和凝血障礙,,中醫(yī)院SICU 李國輝 2012年3月14日,一、獲得性凝血病定義,傳統(tǒng)定義—（1995）是一種發(fā)生在許多疾病基礎(chǔ)上，由致病因素激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，引起全身出血的綜合征,新定義—（2001 DIC專業(yè)委員會）指不同原因所致局限性的血管內(nèi)凝血系統(tǒng)激活為特征的獲得性綜合癥，既可微血管體系損傷也可促進(jìn)微血管體系損傷，如損傷嚴(yán)重，可導(dǎo)致多臟器功能衰竭（MOF

2、F）,獲得性凝血?。豪^發(fā)于嚴(yán)重病癥的獲得性的凝血紊亂,二、獲得性凝血病主要病因,,功能性凝血?。旱蜏睾退嶂卸鞠男阅。―IC）：嚴(yán)重感染（30%）、惡性腫瘤（25%）病理產(chǎn)科（15%）、手術(shù)及創(chuàng)傷（15%）、全身系統(tǒng)疾?。?5%）醫(yī)源性疾病病理產(chǎn)科（15%）、 手術(shù)及創(chuàng)傷（15%）全身系統(tǒng)疾?。?5%）、醫(yī)源性疾病稀釋性凝血?。貉合♂?,,三 發(fā)病機制,1.內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（Ⅻ因子激活開始）2.外源性凝血系統(tǒng)

3、（TF入血開始）,1.完整的血管內(nèi)皮；,2.血流速度相對較快；,3.單核吞噬系統(tǒng)作用；,4.生理性抗凝物質(zhì)； ATⅢ、肝素、蛋白C、TFPI,5.纖溶系統(tǒng)。,DIC的發(fā)生是由于凝血力量超過抗凝血力量！,內(nèi)源性途徑,血管損傷暴露膠原,XII,XIIa,,,XI,,XIa,,IX,,IXa,,Ca2+,X,Xa,Ca2+PF3VIII:C,,,,,,,外源性途徑,血管損傷內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)TF,,VIIaTF,VIITF,,,,,,C

4、a2+,,,,,,,凝血酶原,,凝血酶,,V PF3Ca2+,,,,,纖維蛋白原,,纖維蛋白單體,,,肽A、B,,,XIII,,XIIIa,穩(wěn)定交聯(lián)纖維蛋白,,,,六十年代經(jīng)典凝血瀑布學(xué)說,抗凝機制,抗凝血酶III (AT-III): 凝血過程的主要抑制因子抑制凝血酶抑制活化的因子 IX, X, XI, and XII.肝素增強其活性.組織因子途徑抑制物 TFPI蛋白C被凝血酶/凝血酶調(diào)節(jié)蛋白

5、激活 抗凝和纖溶活性.Vit K 和蛋白 S 是輔因子蛋白S,纖溶酶抗纖溶酶迅速滅活纖溶酶.對纖維蛋白凝塊中的纖溶 酶作用緩慢緩慢滅活因子 XI and XII.纖溶酶原激活因子抑制物-1（Plasminogen -Activator Inhibitor-1(PAI-1)抑制 TPA的作用還有其他抑制作用，針對 尿激酶, 纖溶酶,凝血酶, 活化的蛋白 C, 因子 XII, 和激肽釋放酶,纖溶酶與抗纖溶系統(tǒng),,病理生理

6、學(xué),低血壓內(nèi)毒素中暑燒傷血管炎動脈瘤血管瘤,,內(nèi)毒素細(xì)菌感染抗原抗體復(fù)合物抗原,低血壓低氧酸中毒創(chuàng)傷白血病與癌癥產(chǎn)科事件腹水入血,單核-巨噬細(xì)胞,TNFIL-1,組織細(xì)胞或體液,血管內(nèi)皮細(xì)胞,中性粒細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,組織因子,,,,1、TF途徑為主的共同機制,絕大多數(shù)的DIC是由于多種因素使組織途徑激活,2、生理性抗凝作用減弱和細(xì)胞因子的作用持續(xù)凝血使體內(nèi)抗凝血因子AT（AT-

7、III）、PC、PS 的消耗TNF、IL-1抑制凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）和內(nèi)皮細(xì)胞 蛋白C受體的表達(dá)，消弱PC抗凝系統(tǒng),3、纖溶系統(tǒng)在DIC中的作用 TF表達(dá)增強及生理性抗凝活性降低促使纖維蛋白沉積大量炎癥因子（TNF）可促進(jìn)纖溶酶原激活劑抑制物（PAI）表達(dá),,全身凝血系統(tǒng)被激活,,,纖維蛋白在血管內(nèi)沉積,血小板和凝血因子的消耗,,小、中血管血栓形成,,出 血,器官功能衰竭,,死亡,,,稀釋性凝血?。簢?yán)重失

8、血的患者在進(jìn)行液體復(fù)蘇的同時沒有補充足夠的凝血物質(zhì)，導(dǎo)致血小板和凝血因子的嚴(yán)重稀釋和缺乏功能性凝血?。旱蜏睾退嶂卸?，花生四稀酸代謝的脂氧化酶和環(huán)氧化酶途徑受干擾，導(dǎo)致血小板釋放血栓素減少而致血管收縮無力；低溫還使蛋白激酶C 的活性降低而影響血小板聚集和黏附消耗性凝血?。―IC）：TNFα、IL-1、IL-6 等促炎細(xì)胞素可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞增強TF 的表達(dá)和釋放而激活凝血，還損害內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝功能，故使血液處于高凝狀態(tài)。,四、臨

9、床表現(xiàn),基本癥狀,出血（自發(fā)性、多部位性 ）低血壓或休克（頑固、不明性、休克程度與出血量不成比例）微血管栓塞（廣泛性、多臟器功能低下）溶血（微血管性） 進(jìn)行性貧血，程度與出血量不成比例,癥狀與體征具有高度可變性臨床表現(xiàn)與基礎(chǔ)病有關(guān)： 病理產(chǎn)科、白血病DIC： 出血重，器官損害輕 感染性DIC：器官功能衰竭比例高凝血和纖溶同時存在，看以何為主,器官 局部缺血

10、 出血,皮膚 爆發(fā)性紫癜 瘀點瘀斑 壞疽、肢端發(fā)紺中樞神經(jīng) 譫妄、昏迷、腦梗死 顱內(nèi)出血腎臟 少尿、氮質(zhì)血癥 血尿

11、 腎皮質(zhì)壞死心血管 心肌損傷肺 呼吸困難、缺氧 肺梗塞 肺出血胃腸 潰瘍、梗塞 便血內(nèi)分泌 腎上

12、腺梗塞 腎上腺出血 缺血是早期表現(xiàn) 出血是明顯 臨床表現(xiàn),,,,⑴急性型： 多見于擠壓綜合癥、廣泛外傷、病理產(chǎn)、G陰性桿菌敗血癥

13、等。以組織損傷為主，數(shù)小時至1~2天即突然發(fā)病，廣泛出血，頑固性休克，病情兇險，死亡率高。若及時解除病原，正確治療好轉(zhuǎn)也快。⑵亞急性型： 多見于癌轉(zhuǎn)移、白血?。∕3）、死胎滯留等，歷經(jīng)數(shù)日至數(shù)周，病情緩慢，栓塞出血為主，休克不重，病程可長，治療緩慢，預(yù)后差，需化驗監(jiān)測。⑶慢性型： 較少，見于血管瘤、SLE、慢性肝病等。歷時數(shù)月，以高凝狀態(tài)為主，常需化驗檢查確診。,DIC臨床分型,怎樣早期發(fā)現(xiàn)DIC,（1）原發(fā)病未

14、見惡化，但休克加重，療效不佳者。（2）感染性疾病，經(jīng)抗生素治療，療效反不佳者。（3）輸液的針頭或?qū)Ч芊磸?fù)的、無原因的堵塞或抽 血時極易凝固。（4）突然出現(xiàn)與原發(fā)病無關(guān)的癥狀。（5）出現(xiàn)貧血或原有貧血加重。（6）血片上出現(xiàn)紅細(xì)胞碎片或變形。（7）注射部位開始異常出血或流出的血液不易凝 固。,五、實驗室檢查,篩選實驗： Plt、 PT、APTT、Fib、FDP、D-dimer、紅細(xì)胞碎片

15、 Plt + 三個陽性 可診斷DIC,,,基礎(chǔ)病本身能影響實驗室檢查：肝病、白血病 Plt減少 妊娠時 凝血因子升高,1、消耗性凝血障礙（PLT及凝血因子↓）,1）PLT ↓2）PT、APTT延長3）Fib ↓4）AT-III含量及活性↓5）血漿因子VIII:C活性↓,2、繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn),

16、1）纖溶酶原含量及活性↓2）FDP明顯↑3）3P實驗+4）乙醇膠實驗+5）D-二聚體↑,3 反映微血管病性溶血的檢查 異型或破碎紅細(xì)胞增多（正常2%）,1 同時有下列3項以上實驗異常1）PLT4.0g/L（白血病20mg/L（肝病>60）/D-二聚體↑>正常4倍4）PT↑/↓>3S（肝病>5S）；APTT↑/↓>10S5）AT-III活性80ng/L/凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）>正常

17、2倍,七、鑒別診斷,▲臨床常需與重癥肝病所致凝血障礙及原發(fā)性纖溶癥鑒別,,,,,DIC,重癥肝病,原發(fā)性纖溶癥,易見,多見,罕見,發(fā)生率,PLT計數(shù),RBC形態(tài),出血時間,3P實驗,優(yōu)球蛋白溶解時間,↓↓,正?；颉?正常,棘狀、芒刺、碎片,正常,正常,延長,正?；蜓娱L,正常,+,-,+,輕度縮短,正常,明顯縮短,VIII :C,減少,正常或↓,正常,DIC與TTP鑒別,八、治療原則,,,稀釋性和功能性凝血病的治療1、對于稀釋性凝血

18、病，在液體復(fù)蘇的同時應(yīng)補充包括血小板、新鮮凍血漿、冷沉淀等在內(nèi)的凝血物質(zhì)。2、對于低溫引發(fā)的功能性凝血病，要采用復(fù)溫治療。3、糾正酸中毒。,消耗性凝血?。―IC）的治療1、去除誘因是最根本和有效的治療（即使病情已經(jīng)十分嚴(yán)重，也不應(yīng)該放棄用外科方法去除病灶的努力）2．輸注血小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原等被消耗的凝血物質(zhì)。3．抗凝治療,,抗凝治療,替代治療對于血小板（<20?109/L）和Fib

19、（<1.0g/L）過低、有出血的DIC患者替代治療十分必要。當(dāng)替代治療不能使實驗室指標(biāo)改善時、應(yīng)考慮同時給予肝素治療。,血小板及凝血因子補充用法：1.血小板懸液：血小板計數(shù)低于20×109／L，疑有顱內(nèi)出血或臨床有廣泛而嚴(yán)重的臟器出血的DIC 患者，需緊急輸入血小板懸液。血小板輸注要求足量，首次用量至少在4 個單位以上（每4 0 0m l 新鮮全血所分離出的血小板為一個單位）。欲使血小板達(dá)到有效止血水平，2 4

20、小時用量最好在1 0 個單位以上。從理論上講，患者血小板升至5 0 ×1 0 9 ／L 以上時，方可避免嚴(yán)重的出血。輸入血小板的有效作用時間，一般約4 8 小時，如DIC病情未予良好控制者，需1 ～3 天重復(fù)輸注一次血小板。,,2.新鮮血漿：10-15 ml/kg,新鮮血漿所含血小板和凝血因子與新鮮全血相似，并可減少輸入液體總量、避免紅細(xì)胞破壞產(chǎn)生膜磷脂等促凝因子進(jìn)入患者體內(nèi)，是DIC患者較理想的凝血因子和血小板的補充制劑。血

21、漿輸入還有助于糾正休克和微循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)，4 5 分鐘內(nèi)輸入1 0 0 0 m l 新鮮血漿，可使血小板升至約5 0 ×1 0 9／L ，因子Ⅷ濃度由20％提高至100％，纖維蛋白原提高至1.0 g/L 以上。,替代治療注意事項：可與小劑量肝素同時進(jìn)行，但對于有明顯出血表現(xiàn)者，即使不宜抗凝，也可補充血漿和血小板，否則不可能止血。輸血時不應(yīng)使用儲存血，因已無血小板與因子V、VIII，并有大量的促凝成分，大量使用可能促進(jìn)DI

22、C的發(fā)展。DIC時應(yīng)使用新鮮全血或新鮮血漿。病人無出血或原發(fā)病已控制，無必要預(yù)防性使用血產(chǎn)品校正沒有出血的實驗?zāi)∧蜃訚饪s物含對DIC病人有害的活化凝血因子，且只含選擇的凝血因子，不能滿足缺乏所有凝血因子DIC患者的需要，不提倡使用,肝素應(yīng)用指征,1、持續(xù)出血、經(jīng)替代治療血小板和凝血因子不上升。2、證實有纖維蛋白的沉積，如皮膚壞死、暴發(fā)性紫 癜、肢端壞死或靜脈血栓栓塞。3、對下列疾病一般一致認(rèn)為肝素治療有效：

23、死胎滯留并伴有低纖維蛋白原血癥誘導(dǎo)分娩前 流產(chǎn)、急性白血病和其他腫瘤、血型不合輸血、 中暑、亞急性和慢性DIC、（羊水栓塞）,1、既往有嚴(yán)重遺傳性或獲得性出血性疾病，如血友病等2、有明顯的出血傾向或潛在性出血性疾病3、近期有咯血、嘔血或黑便、腦出血或高血壓腦病等4、手術(shù)后短期內(nèi)或有巨大的出血創(chuàng)面未完全止血者5、嚴(yán)重肝病，多種凝血因子合成障礙者6、蛇毒所致DIC無效,肝素治療禁忌癥,肝素治療幾點原則,1、嚴(yán)格掌握

24、適應(yīng)癥和禁忌癥2、經(jīng)常查血PH，及時糾正酸中毒。補充葉酸及VitK3、嚴(yán)密觀察肝素出血的副作用（特別腎臟和消化道）4、監(jiān)測肝素血中濃度,劑量盡量個體化5、臨床常以APTT(正常值40±5S)和CT為監(jiān)護指標(biāo), 以使APTT延長60-100%, CT<30分為最適劑量,肝素用法與用量,,,用法,用量,微劑量,小劑量,中劑量,大劑量,超劑量,,,10~25mg/d,50~120mg/d,121~300m

25、g/d,> 300mg/d,>500mg/d,肝素的用法與用量,常規(guī)劑量肝素：急性DIC：▲小劑量肝素應(yīng)用（50~120mg/d）是當(dāng)前DIC治療 新觀點，可間歇靜脈給藥或靜點 ●可較長時間給藥 ●不需實驗室監(jiān)測 ●可防止輸液過多和出血的副作用 ●對內(nèi)外科疾病并發(fā)的DIC效果好,▲ 低分子量肝素（ 分子量< 10000）抗凝作用弱而抗栓作用強（抗Fxa為主），用于預(yù)防和治療慢性或代償性D

26、IC（75U/Kg.d)；急性或爆發(fā)性DIC因已有大量凝血酶形成，仍選普通肝素（抗 FII為主）,如何判定肝素療效？,,,項目,有效判定,出血傾向和一般情況,FiB,PLT,FDP,PT,FPA,AT III,,改善,較治療前↑ >400mg/L,較治療前↑ >50 ×109/L,較治療前↓ 1/4,較治療前縮短5S以上,轉(zhuǎn)為正常,回升,溶栓治療 適應(yīng)征：1 以血栓形成為主的DIC，經(jīng)上述治療未能有效糾正者；

27、2 DIC后期，凝血及纖溶過程已基本終止，而臟器功能 恢復(fù)緩慢或欠佳者；3 有明顯血栓栓塞臨床及輔助檢查證據(jù)者。方法：如尿激酶（UK），4000u/Kg靜注，隨后4000u/h維持滴注×3-5d；組織型纖溶酶原活化劑（t-PA），90-150萬u（或100mg），30-60min內(nèi)靜注或5000u/Kg（或50mh/h）持續(xù)靜滴×2h，第2-3d可重復(fù)。,纖溶抑制劑除早幼粒細(xì)胞白血病、前列腺癌外，一

28、般不主張使用纖溶抑制劑，有延長微血管血栓存在危險。在DIC晚期，纖溶亢進(jìn)成為出血主要原因，凝血過程確已停止時，可用抗纖溶藥。一般尚需在抗凝基礎(chǔ)上使用，否則可使DIC進(jìn)一步惡化。,腎上腺糖皮質(zhì)激素——不做常規(guī)應(yīng)用適應(yīng)癥：原發(fā)病需用激素，如感染性休克、變態(tài)反應(yīng) 性疾病、結(jié)締組織病、溶血反應(yīng)2 血小板重度減少而嚴(yán)重出血者3 明顯纖溶亢進(jìn)時4 伴腎上腺皮質(zhì)功能不全時,新藥應(yīng)用,特殊情況下使用，無特效。 1. A

29、T-III(抗凝血酶III） 2. APC (蛋白C) 3. TFPI(組織因子途徑抑制物),結(jié)語1． DIC 發(fā)生要比明確診斷多，DIC發(fā)展到出血多 已屬中、晚期，特別是以微血栓形成為主的 感染性DIC更是如此。2． 早期診斷DIC是及時治療的關(guān)鍵。 3． 沒有充分證據(jù)表明DIC一定使用肝素。 DIC治療中補充血小板、凝血因子似乎更重要。4． 應(yīng)慎重使用