重癥凝血問題

1、中日友好醫(yī)院急診科練睿,,重癥患者的凝血問題,主 要 內(nèi) 容,,診斷與治療,4,概 述,導(dǎo)入病例,,,DIC臨床特點,3,,3,概述-病因與分類,★ 在各類出血性疾病中血小板減少所致者最常見；其次為血管結(jié)構(gòu)及功能異常所致者；凝血因子缺陷所致者較少見，約占5%～15%。,,,凝血因素,患者基本情況,江湧波，89歲男性，2014年1月于佑安醫(yī)院診斷“膽管癌？”因膽道下段狹窄行消融手術(shù)，術(shù)后肝內(nèi)、肝周大出血，出血進入胸腔出現(xiàn)肺部感染行氣管

2、插管呼吸機輔助呼吸，后出現(xiàn)肝膿腫行引流術(shù)；并逐漸出現(xiàn)貧血、凝血功能障礙、血小板減少，反復(fù)輸注血制品。,,,,3-19,,,3-26,,,5-1,,,,,5-1,,,5-6,,,5-6,,,,,6-3,輸血漿400ml、紅細胞2U,,,,,,,,6-4血涂片,6-4,,6-9 血小板表面相關(guān)抗體,血小板聚集試驗,,,,,,5月1日,5月6日,相關(guān)治療,6-3開始：VitK1 10mg im qd 6-4~6-10：滅菌注射用水

3、100ml 人纖維蛋白原2.0g ivgtt qd,3 -2 開始輸注紅細胞 4 -7 開始輸注血漿 5-18 開始輸注血小板,病例特點,病程中，PT、APTT均延長,病程中后期，PLT明顯減少,病程中后期，D-D、FDP間斷明顯升高 TT間斷明顯延長,病程中，F(xiàn)ib逐漸降低,彌散性血管內(nèi)凝血（Dissemi

4、nated Intravascular Coagulation，DIC）,傳統(tǒng)定義—是一種發(fā)生在許多疾病基礎(chǔ)上，由致病因素激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并繼發(fā)纖溶亢進，引起全身出血的綜合征,新定義—指不同原因所致局限性的血管內(nèi)凝血系統(tǒng)激活為特征的獲得性綜合癥，可以來自或引起微血管體系損傷，如損傷嚴重，可導(dǎo)致多臟器功能衰竭（MODS）,▲強調(diào)了微血管體系，DIC即可由微血管體系損傷而引起，亦可導(dǎo)致微血管體系的損

5、傷,如何理解新的定義？,▲不同原因所致的DIC終末損害為MODS，DIC只是各種疾病處于危重狀態(tài)的一個中間病理環(huán)節(jié),▲未強調(diào)纖溶為DIC的必備條件，因纖溶屬繼發(fā)性，且DIC早期多無纖溶現(xiàn)象,DIC過程被啟動后，其所產(chǎn)生的凝血酶、FDP、D-二聚體可誘導(dǎo)單核-巨噬細胞進一步釋放IL-1、IL-6、TNFa、PAI-1等細胞因子，促進了凝血過程及微血栓形成　 促炎因素與機體相互作用產(chǎn)生細胞因子和炎癥介質(zhì)，使炎癥反應(yīng)加劇，稱系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)

6、綜合癥（SIRS）。炎癥與凝血相互作用及促進，構(gòu)成惡性循環(huán)，DIC是SIRS整個過程的一部分，當(dāng)發(fā)展到SIRS或MODS時均可誘發(fā)DIC,對DIC進展機制的新認識——多種細胞因子的參與SIRS,血小板和凝血因子消耗,DIC相關(guān)的基礎(chǔ)疾病,全身性凝血激活,廣泛性纖維蛋白沉積,微血管血栓,器官衰竭,血小板降低和凝血因子缺乏,出血,,,,,,,,分類—凝血異常,兩條途徑： 內(nèi)源性和外源性凝血途徑,三個階段： 凝血酶原酶復(fù)合物形成

7、 凝血酶形成 纖維蛋白形成,XIIa,凝血途徑,TF,VIIa,IX,XI,IXa VIIIaFP3Ca++,X,IIFibrinogen,Fibrin,Sub endotheliumXII,XIa,XaCa++,VaFP3,IIa = Thrombin,XIIa,凝血途徑 （簡化）TFVIIaIXa VIIIa,Fibrinoge

8、n,Fibrin,XIa,Xa,Va,IIa = Thrombin,凝血途徑 （再簡化）,7,12,9,8,纖維蛋白原：1,Fibrin,2,11,10+5,凝血酶原,3 組織因子,凝血途徑 （記憶版）,3,7,12,9,8,纖維蛋白原：1,Fibrin,2,11,10+5,凝血酶原,山雞：呵呵！,小心被我咬傷了！（十五的）月亮,鱷魚（21）：我也,學(xué)天狗吃月亮！,嬰兒（12）筷子（11）酒

9、吧（98）,一個嬰兒在地上撿了一雙筷子，爬到酒吧里找吃的。,,山雞：呵呵！小心被我咬傷了！,外凝途徑（PT),嬰兒（12）筷子（11）酒吧,凝血途徑 （記憶版）內(nèi)凝途徑（APTT),（98）月亮（15）共同途徑鱷魚（21）：月亮的味道不錯！,與DIC相關(guān)的疾病,血管畸形大的血管瘤動脈瘤毒性和免疫損害蛇咬傷吸食毒品ABO血型不合輸血

10、移植排斥反應(yīng)嚴重肝功能衰竭,敗血癥及嚴重感染創(chuàng)傷器官損傷 如：胰腺炎惡性腫瘤實體腫瘤白血病產(chǎn)科羊水栓塞胎盤早剝子癇前期,感染性疾病 217 36.84%,惡性腫瘤 166 28.18%,產(chǎn)科意外 101

11、 17.15%,創(chuàng)傷及手術(shù) 42 7.13%,,病因 DIC發(fā)病數(shù) 占DIC發(fā)病總數(shù)百分率,,,589例DIC患者的病因分析,醫(yī)源性因素 36 6.11%,其 它

12、 27 4.58%,華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院血液病研究所,DIC的分期,高凝期血液處于高凝狀態(tài)，各臟器微循環(huán)內(nèi)有不同程度的微血栓形成.消耗性低凝血期有出血癥狀，也可有休克或某些臟器功能障礙的表現(xiàn)繼發(fā)性纖維蛋白溶解期出血十分明顯，重者有多器官功能衰竭和休克的臨床癥狀.,DIC的中心環(huán)節(jié)是凝血酶生成過多,DIC的基本特點,血液凝固性先升高微血栓形成高凝期再

13、轉(zhuǎn)變?yōu)檠耗绦越档捅憩F(xiàn)為出血消耗性低凝纖溶亢進,DIC特殊體征,,,出血點,紫癜,血泡,周圍性紫癜,爆發(fā)性壞疽,外科傷口出血,外傷傷口出血,靜脈穿刺部位出血,動脈滲血,皮下血腫,臨床特點-出血,皮膚粘膜出血,臨床特點-出血,深部組織出血,臨床特點-出血,眼底及漿膜腔出血,臨床特點-貧血,可有乏力、頭昏、活動后氣促、面色蒼白等表現(xiàn),,DIC微血栓所致的終末器官功能紊亂,,,皮膚 70肺

14、 50腎 50垂體后葉 50肝臟 35腎上腺 30心臟 20,器官系統(tǒng) 發(fā)病率（%）,,,,DIC的診斷,DIC的診斷不能依靠單一的實驗室檢測指標，需密切觀察臨床表現(xiàn)，結(jié)合并分析實驗室檢測結(jié)果加以綜合判斷。DIC是一

15、個動態(tài)的過程，檢測結(jié)果只反映這一過程的某一瞬間，而且臨床狀況會影響檢測結(jié)果,DIC指標異常的概率,通過薈萃分析5個獨立的臨床研究、共超過900例DIC患者的實驗室診斷指標，結(jié)論指出診斷項目出現(xiàn)異常的概率由高至低分別為血小板減少、纖維蛋白降解產(chǎn)物增加、PT延長、APTT延長和纖維蛋白原降低,DIC診斷標準——,▲ 存在易致DIC的基礎(chǔ)疾病如感染、惡性腫瘤、病 理產(chǎn)科、大型手術(shù)及創(chuàng)傷等,

16、▲ 有下列2項以上臨床表現(xiàn),1）嚴重或多發(fā)性出血傾向,2）不能用原發(fā)病解釋的微循環(huán)障礙或休克,3）廣泛性皮膚和粘膜栓塞、灶性缺血性壞死、脫落及潰 瘍形成或不明原因的肺、腎、腦等重要臟器功能衰竭,4）抗凝治療有效,第六屆全國血栓與止血學(xué)術(shù)會議制訂標準,1）PLT<100×109/L（白血病、肝病<50×109/L）或進行性↓或下列2項以上PLT活化分子標志物血漿水平↑①β–TG ②PF4 ③TXB2

17、④GMP-140,2）Fib 4.0）,3）3P+/FDP>20mg/L（肝病>60）/D-二聚體↑>正常4倍,4）PT↑/↓>3S（肝病>5S）；APTT↑/↓>10S,5）AT-III活性<60%或蛋白C活性↓（不適用于肝病）,1 同時有下列3項以上實驗異常,6）血漿纖溶酶原抗原（PLg：Ag<200mg/L）,7）因子VIII：C<50%（肝病必備）,8）FT-1>80n

18、g/L/凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）>正常2倍,2 疑難或特殊病例應(yīng)有下列2項以上異常,1） 血漿凝血酶原碎片1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶 復(fù)合物（TAT）或纖維蛋白肽A（FPA）水平↑,2） 血漿可溶性纖維蛋白單體（SFM）水平↑,3） 血漿纖溶酶-纖溶酶抑制物復(fù)合物（PIC）水平↑,4） 血漿組織因子（TF）水平增高（陽性）或組織因 子途徑抑制物（TFPI）水平↓,治療原則,1、原發(fā)病治療、抗感染、休克、補充

19、血容量、維持血壓,2、抗血小板聚集及疏通微循環(huán),3、抗凝治療,8、其它非抗凝療法,4、凝血因子補充,6、促纖溶藥物（溶栓劑）應(yīng)用,5、抗纖溶治療,7、皮質(zhì)激素的應(yīng)用,指南推薦：治療方面,對于有出血的DIC患者，可給予新鮮冷凍血漿。輸注指征不應(yīng)單純依據(jù)實驗室檢查結(jié)果，而應(yīng)考慮到患者是否存在活動性出血和需要接受有創(chuàng)性診療。并沒有證據(jù)證實輸注血漿會導(dǎo)致凝血活化。 (Ⅳ級，C級) 如果因限制液體入量而無法給出血的患者輸注新鮮冷凍血漿時，可考慮

20、用凝血因子濃縮物比如凝血酶原復(fù)合物濃縮劑。DIC是全部凝血因子的缺乏，而凝血酶原復(fù)合物濃縮劑僅包含部分凝血因子，因此該制劑僅能部分糾正凝血因子缺失。(IV級，C級) 新鮮冷凍血漿替代治療若無法糾正嚴重的低纖維蛋白癥血癥(<1g／L)，可考慮使用纖維蛋白原濃縮物或冷沉淀。(IV級，C級),指南推薦：治療方面,對于危重非出血DIC患者，推薦使用預(yù)防劑量的肝素或低分子量肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞。(I b級，A 級)一般而言，DIC患者不

21、推薦使用抗纖溶治療。(IV 級，C級),,,肝素應(yīng)用指征,1、病因能及時去除，或疾病短暫自限，不需用或短期用.,2、擬手術(shù)去除病因、防術(shù)中/后促凝物質(zhì)入血，可短期用,3、DIC高凝狀態(tài)、多發(fā)栓塞、多部位出血、頑固性休克、常規(guī)治療無效,4、擬抗纖溶或補充凝血物質(zhì)前,5、亞急性/慢性較安全，急性DIC伴血管破損或新創(chuàng)慎用.,6、促凝因素消除，凝血因子未再消耗，可不用,1、既往有嚴重遺傳性或獲得性出血性疾病，如血友病等,肝素治療禁忌癥,2、有

22、明顯的出血傾向或潛在性出血性疾病,3、近期有咯血、嘔血或黑便、腦出血或高血壓腦病等,4、手術(shù)后短期內(nèi)或有巨大的出血創(chuàng)面未完全止血者,5、嚴重肝病，多種凝血因子合成障礙者,獲得性血友病A (AH）,非血友病患者體內(nèi)自發(fā)性產(chǎn)生針對FVIII的特異性自身免疫性抗體， 中和或滅活FⅧ活性，引起FⅧ水平降低，導(dǎo)致臨床嚴重，甚至威脅 生命的出血。 發(fā)病率約1.1～1.35/105年，男：女發(fā)病率45%：55% 可見于任何年齡（2~8

23、9歲），多成年發(fā)?。?0~80歲）， 兒童期少見。,手臂皮下血腫,性別：女性年齡：60歲無明顯基礎(chǔ)疾病FVIII:C ：16%抗體滴度：10BU,獲得性血友病典型病例,嚴重的皮下血腫,危及生命的腹腔出血和腹膜后出血,男性，74歲，胃癌， FVIII 1.4%，抗體19 BU,獲得性血友病,肝素治療幾點原則,1、嚴格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥,2、經(jīng)常查血PH，及時糾正酸中毒。補充葉酸及VitK,3、嚴密觀察肝素出血的副作用（特別腎臟和消

24、化道）,4、監(jiān)測肝素血中濃度,劑量盡量個體化,5、臨床常以APTT(正常值40±5S)和CT為監(jiān)護指標,以使前者延長60-100%,后者<30分為最適劑量,肝素用法與用量,,,用法,用量,微劑量,小劑量,中劑量,大劑量,超劑量,,,10~25mg/d,50~120mg/d,121~300mg/d,> 300mg/d,>500mg/d,肝素的用法與用量,▲小劑量肝素應(yīng)用（1~2.5萬U/d）是當(dāng)前DIC治療新觀

25、點50~100U/h，可間歇靜脈給藥或靜點,●可較長時間給藥,●可防止輸液過多和出血的副作用,●不需實驗室監(jiān)測,●對內(nèi)外科疾病并發(fā)的DIC效果好,▲近年有人采用微量肝素治療DIC取得較好療效，方法：250~750U，q6h，試管法凝血時間> 20分則停藥,▲有作者主張采用皮下注射小劑量肝素（80U/Kg，q4~6h）安全有效，可減少出血危險性，無反應(yīng)時仍可大劑量,▲低分子量肝素（ 分子量< 10000）抗凝作用弱而抗栓作用

26、強（抗Fxa為主），用于預(yù)防和治療慢性或代償性DIC（75U/Kg.d)；急性或爆發(fā)性DIC因已有大量凝血酶形成，仍選普通肝素（抗 FII為主）,如何判定肝素療效？,,,項目,有效判定,出血傾向和一般情況,FiB,PLT,FDP,PT,FPA,AT III,,改善,較治療前↑ >400mg/L,較治療前↑ >50 ×109/L,較治療前↓ 1/4,較治療前縮短5S以上,轉(zhuǎn)為正常,回升,停用肝素指征,▲誘發(fā)DIC的原