daa藥物選擇路徑

1、當(dāng)前已批DAA藥物的,優(yōu)選方案,HCV確診患者的治療評估,WHO. GUIDELINES ON HEPATITIS B AND C TESTING. FEB 2017. P27.2017 AASLD. IDSA. HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. P52.,2017年WHO HBV/HCV檢驗(yàn)指南和2017年AA

2、SLD/IDSA HCV指南指出：選擇HCV抗病毒方案之前要評估基因型、肝病分期、DDI等多方面因素的影響1-2,,血清學(xué)檢測（抗-HCV抗體）,確診病毒感染（HCV RNA）,治療前評估,基因型,肝腎功能,RAVs2,潛在DDIs等,選擇抗病毒方案,療效監(jiān)測,SVR,HCC,,圖表改編自2017 WHO 和 AASLD/IDSA指南1-2,基因型肝功能分期RAVs檢測合并治療,索華迪®獲批適應(yīng)癥,索磷布韋片（索華迪&

3、#174;）說明書,,索華迪® 聯(lián)合治療成人推薦的同服藥品和治療療程,* 包括合并感染人類免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者。a. 對于先前接受過治療的 HCV 基因型1感染患者，尚無海外 3 期數(shù)據(jù)。對于接受 Sovaldi®、利巴韋林和聚乙二醇干擾素 α 聯(lián)合治療的中國受試者，已獲得相關(guān)數(shù)據(jù)（請參見【注意事項(xiàng)】和【臨床研究】，在存在慢性基因型 1、2、3 或 6 HCV 感染的中國成年患者中的臨床療效和安全性章節(jié)

4、）。b. 應(yīng)考慮到治療持續(xù)時間有可能延長而超過 12 周，最長達(dá) 24 周；尤其是對于那些具有一種或多種曾與基于干擾素的治療應(yīng)答率較低相關(guān)的因素（例如，晚期纖維化/肝硬化、基線病毒濃度高、黑色人種、IL28B 非 CC 基因型以及先前對聚乙二醇干擾素 α 和利巴韋林治療無反應(yīng)）的人群。c. 請參閱下面的特殊患者人群－等待肝移植的患者。,對于具有一種或多種與干擾素的治療應(yīng)答率較低相關(guān)的因素（例如，晚期纖維化/肝硬化、基線病毒載量高、黑

5、色人種、IL28B 非 CC 基因型以及先前對聚乙二醇干擾素 α 和利巴韋林治療無反應(yīng)）的人群，治療持續(xù)時間有可能延長而超過12周，最長達(dá) 24 周,奧比帕利+達(dá)塞布韋鈉獲批適應(yīng)癥,奧比帕利片（維建樂®）說明書,達(dá)拉他韋＋阿舒瑞韋；達(dá)拉他韋＋索華迪®獲批適應(yīng)癥,鹽酸達(dá)拉他韋片（百立澤®）說明書,達(dá)拉他韋＋阿舒瑞韋；達(dá)拉他韋＋索華迪®獲批適應(yīng)癥,鹽酸達(dá)拉他韋片（百立澤®）說明書,索華

6、迪®聯(lián)合利巴韋林對基因1,2,3,6型 HCV均有高治愈率,Wei L, et. APASL 2017 OP-242,誤差線代表的是95%置信區(qū)間,索磷布韋+利巴韋林 顯示了對基因型1, 2, 3, 6的廣譜有效性,索磷布韋的臨床試驗(yàn)入組條件接近真實(shí)世界。亞洲國家的真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，其高治愈率（SVR12）與臨床試驗(yàn)一致,數(shù)據(jù)來源1. Lai WEI, AASLD, 2016, Abstract #8732. Soval

7、di clinical study protocol 3. Fanpu Ji, AASLD, 2017, Abstract #1112,ULN=正常檢測上限,來自于8個亞洲國家的41個研究 (N=8574),3D方案的三期臨床入組條件和索磷布韋的三期臨床入組條件,DAA在亞洲基因1型丙肝患者的真實(shí)世界數(shù)據(jù)（薈萃分析）3,* Regimens ± RBV,(N=2177),(N=6131),(N未闡明),(N未闡明),(N未

8、闡明),索磷布韋片（索華迪®）說明書奧比帕利片（維建樂®）說明書鹽酸達(dá)拉他韋片（百立澤®）簡明處方,基因型——基于目前已批DAA藥物的可選方案,GT：基因型；SOF：索磷布韋；RBV：利巴韋林；ASV：阿舒瑞韋；DCV：達(dá)拉他韋；3D：奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋，達(dá)塞布韋*ASV+DCV方案僅適用于GT1b型；3D方案治療GT1a和GT1b方案不同。這兩種方案均需要檢測HCV GT亞型,基因型肝

9、功能分期RAVs檢測合并治療,,Child-Turcotte-Pugh（CTP）肝功能評分,WHO. GUIDELINES FOR THE SCREENING, CARE AND TREATMENT OF PERSONS WITH CHRONIC HEPATITIS C INFECTION. Updated 2016. FDA Drug Safety Communication: FDA warns of serious live

10、r injury risk with hepatitis C treatments Viekira Pak and Technivie. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm468634.htm,主觀指標(biāo),客觀指標(biāo),FDA藥物安全警示中指出：3D和2D方案可能導(dǎo)致肝硬化患者嚴(yán)重肝損傷，治療時需要嚴(yán)密關(guān)注腹水、肝性腦病、靜脈曲張破裂出血、血直接膽紅素升高等肝病惡化的癥狀和體征。,肝功能分期需要

11、重點(diǎn)關(guān)注以下指標(biāo),Adapted from Asselah T, et al. J Hepatol 2014;61:193–52017 AASLD. IDSA. HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. P37,含蛋白酶抑制劑(PI)的藥物，在肝硬化失代償患者中（CTPB/C）禁忌使用1-2,在肝硬化代償期患者中應(yīng)用含蛋

12、白酶抑制劑(PI)的藥物，需密切監(jiān)測ALT, 總膽紅素水平，注意藥物引起肝硬化失代償風(fēng)險(xiǎn),,,含蛋白酶抑制劑(PI)的藥物，目前在肝硬化失代償患者中禁忌使用,CTP: Child–Turcotte–PughDAA: direct-acting antiviral agent HCC: hepatocellular carcinoma,AASLD/IDSA/IAS–USA. Recommendations for testing,

13、managing, and treating hepatitis C.  http://www.hcvguidelines.org. Accessed September 22, 2017,當(dāng)前或有失代償性肝病史的患者不應(yīng)接受含PI的治療方案,2017 AASLD/IDSA/IAS HCV管理指南指出：抗病毒治療之前需要評估患者的失代償史和肝功能，當(dāng)前或有失代償性肝病史，或CTP≥7分的患者不應(yīng)接受含NS3 PI的治療方案,A

14、ASLD/IDSA/IAS–USA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C.  http://www.hcvguidelines.org. Accessed September 22, 2017,肝功能正?；虼鷥斊诨颊邞?yīng)用含PI方案時需要嚴(yán)密監(jiān)測直接膽紅素等相關(guān)指標(biāo),而肝功能正常或在肝硬化代償期的患者，應(yīng)用含PI方案時需要嚴(yán)密監(jiān)測相關(guān)指

15、標(biāo),索磷布韋片（索華迪®）說明書奧比帕利片（維建樂®）說明書鹽酸達(dá)拉他韋片（百立澤®）簡明處方AASLD/IDSA/IAS–USA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C.  http://www.hcvguidelines.org. Accessed September 22, 2017,肝功能分期—

16、—基于目前已批DAA藥物的可選方案,GT：基因型；SOF：索磷布韋；RBV：利巴韋林；ASV：阿舒瑞韋；DCV：達(dá)拉他韋；3D：奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋，達(dá)塞布韋,應(yīng)用基于帕利瑞韋/利托那韋方案的代償期肝硬化患者需評估失代償性肝病臨床特征（如腹水、肝性腦病或BIL≥3 mg/ml）， 以及在治療第2、第4周，和根據(jù)個體需求的其他時間節(jié)點(diǎn)行肝功能全套監(jiān)測4,當(dāng)前或有失代償性肝病史，或者CTP≥7分（中、重度肝功能損害）的患者不應(yīng)接受含

17、NS3 PI的治療方案4,基因型肝功能分期RAVs檢測合并治療,,Wei L et al, APASL 2017, LB009,基因1b型HCV感染NS5A抑制劑耐藥相關(guān)變異 (RAVs) 的流行率較高,NS5A抑制劑耐藥相關(guān)變異 (RAVs) 清除時間在幾類DAA中最長,Benítez-Gutiérrez L, et al. Expert Opin Pharmacother, 2016, 17(9):1-9.

18、Pawlotsky J M. Gastroenterology, 2016, 151(1):70-86.Buti M, et al. Clin Mol Hepatol. 2016;22(4):432-438.,嘗試對所有患者基線樣本進(jìn)行深度測序 (cut-off值為15%)NS5B 變異少見: 0.2% (1/380)NS5A 變異常見: 42% (161/383)基線NS5B 或 NS5A 變異不影響SOF的治療結(jié)局未觀

19、察到病毒學(xué)失敗的患者在治療過程中產(chǎn)生耐藥,對中國HCV患者的病毒學(xué)序列分析發(fā)現(xiàn)：索磷布韋+利巴韋林 失敗，不產(chǎn)生多重耐藥性，也給挽救治療留下更多選擇,Wei L, et al. APASL 2017 OP-242,基線NS5B或NS5A變異不影響索華迪®的治療結(jié)局,索磷布韋Ⅲ期臨床試驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)任何S282T的基線耐藥,由于NS5B活性位點(diǎn)高度一致，不易突變，而且突變后病毒復(fù)制能力明顯降低，因此索磷布韋具有泛基因型抗病毒活性

20、和高耐藥屏障,索華迪+ 聚乙二醇干擾素 + 利巴韋林(12 周),索華迪+ 利巴韋林(12 周),索華迪+ 利巴韋林(16 周),索華迪+ 利巴韋林(24 周),0%,0%,0%,0%,索磷布韋 III 期臨床試驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)任何S282T的基線耐藥,Svarovskaia E, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1843;Zeuzem S, et al. AASLD 2013.

21、Washington, DC. #1085;Sulkowski MS, et al. AASLD 2013. Washington, DC. Oral #212.,索磷布韋片（索華迪®）說明書奧比帕利片（維建樂®）說明書鹽酸達(dá)拉他韋片（百立澤®）簡明處方,RAV檢測——基于目前已批DAA藥物的可選方案,GT：基因型；SOF：索磷布韋；RBV：利巴韋林；ASV：阿舒瑞韋；DCV：達(dá)拉他韋；3D：奧比他韋

22、/帕利瑞韋/利托那韋，達(dá)塞布韋,基因型肝功能分期RAVs檢測合并治療,,HCV患者的合并癥和多種藥物服用率較高,DCV+ASV = 達(dá)拉他韋+阿舒瑞韋; SOF+RBV = 索磷布韋+利巴韋林; LDV/SOF= 來迪派韋/索磷布韋; OBV/PTV/r+DSV=奧比帕利 +達(dá)塞布韋 ；GRZ+EBR = 格佐普韋+依巴司韋,日本學(xué)者使用“醫(yī)療數(shù)據(jù)視覺” 進(jìn)行回顧性觀察性隊(duì)列研究 (173, 767例)，結(jié)果顯示：平均年齡67.

23、36歲，其中63.8％為65歲以上的患者大多數(shù)日本HCV患者醫(yī)療記錄顯示具有合并癥和服用多種藥物（73％至少1種以上處方）隨著年齡增長， 更多患者出現(xiàn)至少1例合并癥（18-34歲年齡組為46.7％，75歲以上組為86.9％）,鑒于HCV患者的合并癥和多種藥物服用率高，選擇低DDI風(fēng)險(xiǎn)的DAA對患者更有利,,,DDI風(fēng)險(xiǎn)最低,,DDI風(fēng)險(xiǎn)最高,Tsutsumi et. al. APASL Annual Meeting, 2017, #

24、OP246,我國臺灣學(xué)者進(jìn)行的多中心、前瞻性、橫斷面研究（INITIATE研究） 納入了822例HCV患者 進(jìn)行合并癥, 合并用藥和DDI的分析，結(jié)果顯示：患者平均年齡62.7歲，高達(dá)86.3%的患者有一種及以上合并癥，75.9%的患者有一種及以上合并用藥對于不同DAAs方案的DDI類別

25、分析可見，以索磷布韋為基礎(chǔ)的方案DDI禁忌的患者比例較少（1.5%）,Liu CH, et al. APASL Annual Meeting. OP145.,,臺灣地區(qū)HCV患者的合并癥、聯(lián)合用藥和潛在DDI,索磷布韋與除胺碘酮外的其他各類常用藥物均無明顯相互作用,EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016; Journal of Hepatology 2016 http

26、://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001 (Accessed September 2016) 鹽酸達(dá)拉他韋片（百立澤®）簡明處方,,,,合并用藥——基于目前已批DAA藥物的可選方案,Tsutsumi et. al. APASL Annual Meeting, 2017, #OP246奧比帕利片（維建樂®）說明書鹽酸達(dá)拉他韋片（百立澤®）簡明處方EASL Re

27、commendations on Treatment of Hepatitis C 2016; Journal of Hepatology 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001 (Accessed September 2016),GT：基因型；SOF：索磷布韋；RBV：利巴韋林；ASV：阿舒瑞韋；DCV：達(dá)拉他韋；3D：奧比他韋/帕利瑞韋/利托那韋，達(dá)塞布韋,SOF與RBV