cox2抑制劑的心血管安全性評(píng)價(jià)

1、COX2抑制劑的心血管安全性評(píng)價(jià),中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心內(nèi)科 趙水平,前列腺素/ 血栓烷,,,花生四烯酸,COX-1,COX-2,典型NSAIDs,,前列腺素,,典型非甾體類(lèi)抗炎藥的作用機(jī)制,,,,Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34.,,,X,X,COX-2 特異性抑制劑,,X,,,COX-2: 新的抗炎藥物作用對(duì)象,,,花生四烯酸,COX-1(組成性),C

2、OX-2(可誘導(dǎo)的),胃腸腎血小板,疾病:關(guān)節(jié)炎疼痛結(jié)腸癌阿爾茨海默氏病,,,,Needleman P et al. J Rheumatol 1997;24:6-8. Simon LS et al. J Clin Rheumatol 1996;2:135-40.,,COX2抑制劑的焦點(diǎn),有無(wú)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用？心血管安全性？后者更應(yīng)為關(guān)注！,2004年9月30日: APPROVe 試驗(yàn) 中止羅非昔布被召回,與

3、安慰劑比較，羅非昔布可成倍增加心臟病發(fā)作并增加卒中風(fēng)險(xiǎn)，故該藥已主動(dòng)從全球市場(chǎng)撤出。使用羅非昔布18個(gè)月以上的患者風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。接受數(shù)據(jù)安全監(jiān)督委員會(huì)的建議，因羅非昔布增加心臟病發(fā)作和卒中的風(fēng)險(xiǎn)該試驗(yàn)被提前中止。為期3年臨床研究，目的是研究對(duì)有結(jié)直腸息肉復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者使用羅非昔布25mg能否預(yù)防復(fù)發(fā)。,APPROVe=Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX. （萬(wàn)絡(luò)對(duì)腺瘤樣息肉的預(yù)防作用） M

4、erck press release. September 30, 2004; Freudenheim M. The New York Times. October 1, 2004; C1-C4.,COX2抑制劑與心血管疾病的關(guān)系,COX2抑制劑是否誘發(fā)心血管疾病？血栓事件高血壓COX2抑制劑能否防治心血管疾病？抗動(dòng)脈粥樣硬化防治急性冠脈綜合征,COX2抑制劑誘發(fā)心血管疾病假說(shuō),COX-2是合成PGI2的關(guān)鍵酶抑制COX-2

5、COX-2合成PGI2減少COX-1合成TXA2增加PGI2---TXA2不平衡: 1.內(nèi)皮功能受損 2. 血栓形成危險(xiǎn)增加 3.血壓升高,COX-2抑制劑與心血管,狗血管損傷模型COX-2抑制劑增加血栓形成危險(xiǎn)Henman JK, Huang J, Barrett TD, et al. Effects if selective cyclooxygenase-2 inhibitir on vascular

6、 responses and thrombosis in canine coronary arteries. Circulation 2001;104:820-5,COX2與動(dòng)脈粥樣硬化,COX-2在人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化的血管中的單核/巨噬細(xì)胞、中層平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞廣泛表達(dá)：可能在動(dòng)脈粥樣硬化損傷中起作用。COX-2表達(dá)只局限在動(dòng)脈粥樣硬化病損區(qū)域。免疫組織化學(xué)和原位雜交的方法檢測(cè)：COX-2在apoE缺陷鼠動(dòng)脈粥樣硬化損害中的內(nèi)皮

7、細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞中表達(dá)，而不在正常動(dòng)脈中表達(dá)。Circulation 2002;105:1816-1823.,動(dòng)物實(shí)驗(yàn),LDLR缺陷雄性鼠+高膽固醇飲食=動(dòng)脈粥樣硬化模型選擇性COX-2抑制劑治療后，動(dòng)脈粥樣硬化程度降低25-50%尿中PGI2代謝產(chǎn)物2,3-dinor-6-酮基-PGI1a減少對(duì)COX-1介導(dǎo)血小板TXA2沒(méi)有任何抑制作用證實(shí)COX-2依賴(lài)性PGs產(chǎn)物在促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化中的作用。,Krul等報(bào)

8、道,COX-2抑制劑治療降低APOE缺陷鼠的主動(dòng)脈粥樣硬化達(dá)22%而血清TXA2水平無(wú)變化提供了COX-2抑制劑抗炎治療降低鼠模型動(dòng)脈粥樣硬化的依據(jù)。 Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:409,小規(guī)模試驗(yàn)研究表明,無(wú)ST上抬的急性冠脈綜合征患者；COX-2抑制劑meloxican與肝素和阿司匹林合用治療組，與單用肝素和阿司匹林治療組比較；前組心血管事件發(fā)生率明顯低于后組。 Altma

9、n R, et al. Efficacy assessment of meloxicam,a preferential cyclooxygenase-2 inhibitor,in acute coronary syndromes without ST-segment elevation.Circulation 2002;106:191-195.,臨床觀察的結(jié)果總結(jié),共計(jì)23項(xiàng)試驗(yàn)分析結(jié)果顯示，超過(guò)28000例病人使用選擇性COX-2抑制

10、劑，未出現(xiàn)心血管事件增加的證據(jù)。Konstam MA, et al.Cardiovascular thrombotic events in controlled,clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001;104:2280-2288,對(duì)照臨床研究,隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)冠脈造影證實(shí)冠心病+小劑量阿司匹林羅非昔布(Rofecoxib) 25mg/d 治療8周內(nèi)皮

11、依賴(lài)血管擴(kuò)張（FMD）、hsCRP和sICAM-1均無(wú)變化COX-2抑制對(duì)冠心病的內(nèi)皮功能受損和血管炎癥無(wú)有益或不良作用Title LM, et al. J Am Coll Cardiol 2003;42:1747-1753,冠狀動(dòng)脈疾?。何鳂?lè)葆和內(nèi)皮細(xì)胞功能,1項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究： 入選病例： 14例男性嚴(yán)重的冠心病病人，年齡：46-70歲 血管照影 符合冠狀動(dòng)脈疾病：血管狹窄〉75% 治療藥物：

12、西樂(lè)葆組 200mg bid；安慰劑組 都伴有常規(guī)心血管藥物治療：aspirin\statins,Chenevard R,et al.Circulation,2003；107：405-409,西樂(lè)葆改善冠狀動(dòng)脈疾病的內(nèi)皮細(xì)胞功能,西樂(lè)葆減輕冠狀動(dòng)脈疾病的慢性炎癥和氧化應(yīng)激,各種NSAIDs對(duì)腎臟和心血管的安全性可能不同,已觀察到不同NSAIDs對(duì)心血管和腎臟安全性的差異在非特異性 NSAIDs之間1在非特異性 NSAIDs 和

13、COX-2特異性抑制劑之間2在COX-2特異性抑制劑之間3,Pope JE et al. Arch Intern Med. 1993;153:477-484.Ray WA et al. Lancet. 2002;360:1071-1073.Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95.,羅非昔布試驗(yàn)中高血壓的發(fā)生率*,*研究者報(bào)道. FDA批準(zhǔn)總結(jié)基礎(chǔ).Food and Drug Admin

14、istration Arthritis Advisory Committee Meeting. February 8, 2001. Gaithersburg, Md. NDA 21-042/21-052.,,III 期骨關(guān)節(jié)炎研究 (NDA),VIGOR 胃腸道終點(diǎn)研究,發(fā)生率 (%),,羅非昔布25 mg/d(n = 1614),,羅非昔布50 mg/d(n = 476),布洛芬2400 mg/d(n = 847),,萘普

15、生1000 mg/d(n = 4029),,羅非昔布50 mg/d(n = 4047),,羅非昔布12.5 mg/d(n = 1215),雙氯芬酸150 mg/d(n = 498),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2.8,4.0,8.2,3.0,1.6,8.5,5.0,0,2,4,6,8,10,12,Study Design,6周老年高血壓/骨關(guān)節(jié)炎試驗(yàn):塞來(lái)昔布 vs

16、 羅非昔布1,2,1.Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95.2.Whelton A et al. Am J Cardiol. 2002;90:959-963.,,,試驗(yàn) 1中, 塞來(lái)昔布組基線(xiàn)平均SBP為 138 mm Hg， 羅非昔布組為 137 mm Hg. 試驗(yàn) 2中, 塞來(lái)昔布和羅非昔布組基線(xiàn)平均 SBP均為136 mm Hg.SBP=收縮壓. *P£.01

17、在所有時(shí)點(diǎn)與塞來(lái)昔布比較 (Fisher’s 精確檢驗(yàn)). ?P<.001 在所有時(shí)點(diǎn)與塞來(lái)昔布比較 . 1.Adapted from Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95.2.Whelton A et al. Am J Cardiol. 2002;90:959-963.,6周高血壓/骨關(guān)節(jié)炎試驗(yàn): 塞來(lái)昔布 vs 羅非昔布,SBP相對(duì)于基線(xiàn)變化的平均值(mm Hg),平均收縮

18、壓變化值 (mm Hg),Whelton1,Whelton2,,,,,,,,,,,,,,,,-1,0,1,2,3,4,1,2,3,4,5,6,周,*,*,*,,,,,,,,,,,,,,,,,-1,0,1,2,3,4,1,2,3,4,5,6,周,?,塞來(lái)昔布200 mg QD (n=411)羅非昔布 25 mg QD (n=399),塞來(lái)昔布 200 mg QD (n=549)羅非昔布 25 mg QD (n=542),?,

19、?,,,DM=糖尿病.*ACE-抑制劑治療者.?P=.005. Sowers JR et al. Presented at: 52nd Annual Scientific Session of the American College of Cardiology; March 2003; Chicago, IL. Abstract.,共病率評(píng)估研究 (“CRESCENT”)中塞來(lái)昔布和羅非昔布的有效性和安全性,組間平均24-

20、h收縮壓差異 (mm Hg),Mean 24-Hour SBP in Hypertensive Patients* With OA and Type 2 DM at Week 6,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3.9?,0.1,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,4,5,塞來(lái)昔布 vs 羅非昔布,塞來(lái)昔布 vs萘普生,羅非昔布vs萘普生,-3.8?,塞來(lái)昔布 200 mg QD (n=136)羅非昔布 25

21、 mg QD (n=138)萘普生 500 mg BID (n=130),,,時(shí)間（天）,血栓栓塞性嚴(yán)重不良反應(yīng) 發(fā)生率(%),0,40,80,120,160,200,240,280,320,360,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,,,,,,,,西樂(lè)葆 400 mg BID (n = 3105),NSAIDs (n = 3124),西樂(lè)葆 vs NSA

22、IDs， Log-Rank P= 0.899,,,,時(shí)間（天）,0,40,80,120,160,200,240,280,320,360,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,萬(wàn)絡(luò) vs 萘普生，P< 0.05,,,,萬(wàn)絡(luò) 50 mg(n = 4047),萘普生 500 mg BID (n = 4029),相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) = 2.37羅非昔布 vs 萘

23、普生,,CLASS,VIGOR,FDA Arthritis Advisory Committee Meetings, February 7 & 8, 2001; Gaithersburg, MD.,非阿司匹林使用者中的嚴(yán)重血栓栓塞性心血管不良反應(yīng),,,,,,COX-2 特異性抑制劑和急性心梗,Daniel H. Solomon, MD, MPH, Sebastian Schneeweiss, MD, ScD, Robert

24、 J. Glynn, ScD, PhD, Yuka Kiyota, MD, MPH, Helen Mogun, MSc, Raisa Levin, MSc, Carolyn Cannuscio, ScD, Jerry Avorn, MDDivision of Pharmacoepidemiology Division of Rheumatology, Immunology and AllergyBrigham and Wom

25、en’s HospitalHarvard Medical School,Merck Research Laboratories (Dr. Cannuscio),正在使用COX-2特異性抑制劑患者的急性心梗風(fēng)險(xiǎn),設(shè)計(jì)對(duì)醫(yī)療保險(xiǎn)制度受益者的配對(duì)病例對(duì)照研究患者人群54,475例年齡 >65 歲，接受塞來(lái)昔布、羅非昔布、非特異性NSAIDs治療者或未接受 NSAID治療者終點(diǎn)因急性心梗住院,Solomon 等的研究設(shè)計(jì),

26、Solomon D, et al. Circulation. 2004; 109: 2068-2073,研究設(shè)計(jì),病例對(duì)照對(duì)年齡、性別、和指定日期4:1 配對(duì)病例 = 10,895對(duì)照 = 43,580指定日期 病例 = 因急性心梗住院對(duì)照 = 隨機(jī)就診日期,研究期限,,,,,,,,,,,,,,,,0.00,0.50,1.00,1.50,,,,,塞來(lái)昔布,羅非昔布,1.24 (1.05–1.46),校正比值比 (AOR),

27、年齡≥65歲的昔布類(lèi)藥物使用者的心梗風(fēng)險(xiǎn)所有劑量,Solomon DH et al. Arthritis Rheum. 2003;48:S697. Abstract 1823.,豎線(xiàn)表示95％可信區(qū)間,對(duì)照AOR=1.0,,,年齡≥65 歲的昔布類(lèi)藥物使用和非使用者的心梗風(fēng)險(xiǎn)劑量特異性比較,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,1.5,2.

28、0,2.5,3.0,,,,,,,,1.70(1.07?2.71),比值比 (OR),1.21(1.01?1.44),1.58(1.04?2.40),1.11(0.96?1.28),,與塞來(lái)昔布 ?200 mg比較,與 塞來(lái)昔布 >200 mg比較,,,羅非昔布 >25 mg,羅非昔布 ?25 mg,Solomon DH et al. Arthritis Rheum. 2003;48:S697. Abstract

29、1823.,豎線(xiàn)表示 95% 可信區(qū)間.,對(duì)照人群非使用者,對(duì)照人群:塞來(lái)昔布使用者,FDA發(fā)起的 Kaiser Permanente 研究,目的觀察NSAID 或昔布類(lèi)藥物使用者急性心梗和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)是否增加比較昔布類(lèi)藥物：塞來(lái)昔布和羅非昔布使用者的急性心梗和心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)研究人群Kaiser Permanente (KP)的加利福尼亞會(huì)員，N=600萬(wàn)所有患者年齡為18-84歲，自1999.1.1至2001.1

30、2.31采用昔布類(lèi)藥物 或NSAIDs 治療(N~140萬(wàn))方法在NSAID暴露人群采用巢式病例對(duì)照研究病例: 在研究期間所有研究對(duì)象發(fā)生急性心梗或心源性猝死n=8,199 急性心臟事件 (6,675例急性心梗; 1,524例心源性猝死)對(duì)照: 對(duì)發(fā)生事件時(shí)間、年齡、性別和健康計(jì)劃區(qū)域進(jìn)行4:1 風(fēng)險(xiǎn)設(shè)定配對(duì)終點(diǎn)因急性心梗住院 (根據(jù)計(jì)算機(jī)資料) 或院外心源性猝死 (根據(jù)死亡證明資料).暴露: 利害比較: 正在暴露v.

31、遠(yuǎn)期暴露正在=NSAID 使用與指定日期重疊近期=NSAID 使用在指定日期前1-60天終止遠(yuǎn)期=NSAID 使用在指定日期前的60天前已終止,Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004.,,FDA發(fā)起的 Kaiser Permanente 研究,Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004.,研究人群: 600萬(wàn) 人,研究持續(xù)

32、時(shí)間:3 年 （所有患者自1999年1月至2001年 12月服用昔布類(lèi)藥物或NSAIDs）,研究人群: 1,394,764 人,病例: 8,199 急性心臟事件

33、急性心梗: 6,675心源性猝死: 1,524,,,,,正在使用COX-2 特異性抑制劑和非特異性NSAIDs者的急性心梗和心源性猝死風(fēng)險(xiǎn),Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004.,正在使用COX-2 特異性抑制劑和非特異性NSAIDs者的急性心梗和心源性猝死風(fēng)險(xiǎn),Graham DJ et al. Presented at ISPE. 2004.,*P=0.04， 與塞來(lái)

34、昔布比較.?對(duì)年齡、性別、健康計(jì)劃區(qū)域、治療史、吸煙和用藥情況進(jìn)行校正.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,,,,,,,,,,,,對(duì)照 (遠(yuǎn)期使用),塞來(lái)昔布,布洛芬,萘普生,羅非昔布>25 mg,其它 NSAIDs,消炎痛,雙氯芬酸,校正比值比 (95% 可信區(qū)間),,1.00 (對(duì)照),0.86 (0.69-1.07),1.09 (0.99-1.21

35、),1.18 (1.04-1.35),3.15 (1.14-8.75),1.16 (1.04-1.30),1.33 (1.09-1.63),1.69 (0.97-2.93),P=0.01,P<0.01,P=0.005,,羅非昔布?25 mg,1.29(0.93-1.79),*,P<0.01,P=0.06,正在進(jìn)行的大型臨床研究,腫瘤學(xué) : 已入圍約 4,000 例患者, 其中一些已治療 >4 年

36、IQ4-99-02-005: 用塞來(lái)昔布預(yù)防散發(fā)結(jié)直腸腺瘤EQ4-00-02-018 對(duì)塞來(lái)昔布預(yù)防結(jié)直腸散發(fā)腺瘤樣息肉(PRESAP)的有效性和安全性的隨機(jī)化, 雙盲, 安慰劑對(duì)照研究 (SC-58635),阿爾茨海默氏病: 自2001年以來(lái)，已入圍 2,450 例患者 (目標(biāo)為4,500例)ADAPT: 阿爾茨海默氏病抗炎預(yù)防試驗(yàn),,,,,,,小結(jié),COX2抑制劑具有胃腸道不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，但有可能增加心血管不