質(zhì)子泵抑制劑上市后的安全性再評價.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、目的:
   隨著質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)在臨床上的應(yīng)用,其上市后的安全性越來越受到關(guān)注。其中,奧美拉唑可用于預(yù)防手術(shù)、創(chuàng)傷等因素引起的失血。機體失血可導(dǎo)致血容量減少、微循環(huán)障礙等生理狀況的改變,使其藥代動力學(xué)發(fā)生改變,進而影響其用藥的安全性。本課題首先通過Meta分析的方法系統(tǒng)評價質(zhì)子泵抑制劑與對照藥物相比是否增加了發(fā)生不良反應(yīng)的風險及各種不良反應(yīng)的發(fā)生情況;其次通過建立奧美拉唑體內(nèi)測定的高效液相色譜法(HPLC),研究注射用

2、奧美拉唑在大鼠失血模型體內(nèi)的藥代動力學(xué)與空白對照組相比是否發(fā)生變化,以此推測是否需要調(diào)整注射用奧美拉唑的給藥方案,確保奧美拉唑用藥的安全性。
   方法:
   1.質(zhì)子泵抑制劑不良反應(yīng)的Meta分析
   檢索國外MEDLINE(PubMed)和CochraneControlledTrialsRegister(CCTR)兩個數(shù)據(jù)庫,納入符合標準的隨機對照試驗,提取相關(guān)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù),應(yīng)用ReviewManger

3、(RevMan)5.1軟件分析合并提取的數(shù)據(jù)。
   2.奧美拉唑在大鼠失血模型體內(nèi)的藥代動力學(xué)
   2.1.奧美拉唑體內(nèi)測定方法的建立
   色譜柱:HypersilBDSC18柱(4.6mm×150mm,5μm);流動相:PBS-乙腈=70∶30;檢測波長:302nm;流速:1.0mL·min-1;柱溫:25℃;靈敏度:0.01AUFS;進樣量:20μL;并對該色譜條件進行方法學(xué)驗證。
   2.2

4、.藥代動力學(xué)實驗
   取32只雄性SD大鼠,隨機分為4組,分別為空白對照組(A組)、失血10%組(B組)、失血20%組(C組)和失血30%組(D組),每組8只。除對照組外,其他組大鼠均用注射器于頸靜脈竇緩慢抽取對應(yīng)組別50%的血量,15min后,再抽取剩余50%血量,以此建立大鼠失血模型。失血模型建立后,對照組和失血組分別尾靜脈注射奧美拉唑(10mg·kg-1),于給藥后0、1、5、15、30、60、90、120min頸靜脈竇

5、取血。處理血樣后,采用高效液相色譜法分析測定奧美拉唑的血漿濃度,利用DASver2.0程序計算其藥動學(xué)參數(shù),并對各組參數(shù)進行統(tǒng)計學(xué)t檢驗。
   結(jié)果:
   1.不良反應(yīng)的Meta分析
   根據(jù)納入排除標準,共納入10篇隨機對照試驗,包括3265名患者,其中1679名患者服用PPIs,1586名患者服用對照藥物(1061名患者服用H2受體拮抗劑,525名患者服用安慰劑)。腹瀉、頭痛、惡心、嘔吐和嗜睡癥狀是PP

6、Is最常見的不良反應(yīng)。合并數(shù)據(jù)顯示PPIs組與對照組相比不良反應(yīng)的發(fā)生無顯著性差異(RR=0.91;95%CI,0.53-1.56;P=0.73),且無明顯異質(zhì)性(I2=36%,P=0.12);根據(jù)不同對照藥物及發(fā)生不良反應(yīng)的不同進行的亞組分析也沒有顯著性差異。
   2.對建立的奧美拉唑體內(nèi)測定方法的方法學(xué)驗證
   該條件下,奧美拉唑與內(nèi)標卡馬西平峰形良好,血漿中雜質(zhì)峰不干擾樣品的測定;奧美拉唑在0.102μg·mL

7、-1~30.6μg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好;定量下限的準確度、批內(nèi)精密度、批間精密度、提取回收率、方法回收率、室溫放置穩(wěn)定性、反復(fù)凍融穩(wěn)定性、短期凍存穩(wěn)定性均符合藥物動力學(xué)研究濃度測定要求。
   3.藥代動力學(xué)參數(shù)及其統(tǒng)計學(xué)檢驗
   主要的藥動學(xué)參數(shù)有藥時曲線下面積AUC0-t(mg·min·L-1)、AUC0-∞(mg·min·L-1)、平均滯留時間MRT0-t(min)、MRT0-∞(min)、半衰期t1/2

8、(min)、除率CL(L·min-1·kg-1)、表觀分布容積V(L·kg-1)。模型組與空白對照組進行統(tǒng)計學(xué)t檢驗,B組與對照組相比,各藥動學(xué)參數(shù)均無顯著性差異(P>0.05);C組與對照組相比,MRT0-t、MRT0-∞,t1/2均顯著延長(P<0.01),其余參數(shù)無顯著性差異(P>0.05);D組與對照組相比,MRT0-t,MRT0-∞,t1/2均顯著延長(P<0.01),日.V顯著增大(P<0.01),其余參數(shù)無顯著性差異(P>

9、0.05)。
   結(jié)論:
   1.PPIs與對照藥物相比,并沒有增加發(fā)生不良反應(yīng)的風險。當使用PPIs時,應(yīng)嚴格掌握其適用癥,盡可能采用最低有效劑量,避免不必要的長期用藥,視具體情況評估其風險收益比。
   2.本實驗建立的奧美拉唑體內(nèi)測定方法專屬性強、穩(wěn)定性好、回收率高,適合奧美拉唑體內(nèi)血藥濃度的測定。
   3.經(jīng)尾靜脈單次注射給藥后,奧美拉唑在大鼠體內(nèi)迅速消除,經(jīng)DAS2.0藥代動力學(xué)分析軟件擬

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