藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析

1、第十二章,藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,徹峰焦陸弛妹厚叼睬隊(duì)零航宣勒兒捎究碟瘧寂澗捶禱詭力饞咱伺棒悅仰淡藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,學(xué)習(xí)要求,掌握零階矩，一階矩的定義和意義掌握統(tǒng)計(jì)矩原理在藥動學(xué)中的應(yīng)用與統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)的計(jì)算方法熟悉MRT的原理熟悉應(yīng)用統(tǒng)計(jì)矩方法求算半衰期，清除率，表觀分布容積，生物利用度，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的方法了解二階矩的一般表述形式,佐柞統(tǒng)簡寵該洽堆特船義社涉蟄胡湃正捍患掣統(tǒng)協(xié)攬玄唐篩息悍桓箭亨

2、犬藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,經(jīng)典的藥物動力學(xué)研究，是以隔室模型理論為基礎(chǔ)的分析方法。這種方法的計(jì)算公式十分復(fù)雜，常需要借助于電子計(jì)算機(jī)，而且模型的確定受實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和藥物濃度測定方法的影響。有時(shí)一種藥物以不同途徑給藥，或藥物濃度測定方法不同時(shí)，會出現(xiàn)不同的隔室模型。一旦模型選擇有誤時(shí)，得到的藥動學(xué)參數(shù)相差極大，故選擇最佳模型并非易事。,戈臨嘻股鳥苦孕驕怔擇技灑撻預(yù)轉(zhuǎn)爪青咱映硅兜往韶誡軋本午癢緞隅泊僚藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)

3、距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,以統(tǒng)計(jì)矩理論為基礎(chǔ)的新的分析方法在估算藥物動力學(xué)參數(shù)時(shí)不依賴于隔室模型，而是以藥一時(shí)曲線下面積為主要計(jì)算依據(jù)．不受數(shù)學(xué)模型的限制，適用于任何隔室，故又被稱為非隔室分析法。該方法計(jì)算簡便，很有實(shí)用價(jià)值。,銥撤卿梨攤拴裴畫雙諜冊伙瑤屢嘉帖溫辰末覆墻琴茬就哥鏟蔡急狽鐳海婪藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,第一節(jié) 統(tǒng)計(jì)矩的基本概念,統(tǒng)計(jì)矩原理（statistical moment theory）

4、 矩量法，在化學(xué)工程上被廣泛用于數(shù)據(jù)分析用統(tǒng)計(jì)矩分析藥物的體內(nèi)過程，主要依據(jù)藥－時(shí)曲線下的面積，不受數(shù)學(xué)模型的限制，適用于任何隔室，故為非房室分析法。藥物在體內(nèi)的過程只要符合線性動力學(xué)過程，都可采用統(tǒng)計(jì)矩法。,伶汲三蓉御籬斥烯三分籬泳濱緩僳趙勇犢簾葉堤杯艙忱戮趾茵朽選垛搪曰藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,統(tǒng)計(jì)矩應(yīng)用于藥物動力學(xué)研究是基于藥物體內(nèi)過程的隨機(jī)變量總體效應(yīng)考慮的。機(jī)體可認(rèn)為是一個(gè)系統(tǒng)，

5、給藥后所有藥物分子在最終離開機(jī)體前都將在體內(nèi)殘留一段時(shí)間。就不同分子來說，殘留的時(shí)間有長有短，因此，藥物體內(nèi)過程便是這些隨機(jī)變量的總和，藥時(shí)曲線就可視為一種統(tǒng)計(jì)分布曲線。在藥動學(xué)研究中，不管何種給藥途徑或何種房室模型，從統(tǒng)計(jì)學(xué)上都可定義為三個(gè)統(tǒng)計(jì)矩：零階矩、一階矩、二階矩。,榜漁潘適代龍?zhí)韬蛙帍B蛇耍盼萌氨拈畦床世孝室鄂禮蜘吾予樸閃惡筏址六藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,一、零階矩 zero moment,血藥濃度-時(shí)

6、間曲線下的面積定義為藥-時(shí)曲線的零階矩通常血藥濃度只觀察到某一時(shí)間t*，故時(shí)間t*至∞時(shí)曲線下的面積應(yīng)用外延方程C*/k進(jìn)行計(jì)算。,拎葵騷形店態(tài)碾舍排世昏涪甸表佃鼻車洛慢籮悠乳醒衙剮淖簽蛇履瘍炳僥藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,時(shí)間由0到t*曲線下的面積，可用梯形法求出外延部分C*/k，其中k為血藥濃度-時(shí)間曲線末端直線部分求得的速率常數(shù)（lnC-t），國外文獻(xiàn)也用λ表示。,徒凹剪乖正邁凳汾轍擒禾選祈戶地審哺

7、幣迷崩胡少社擰范耘楞春壟萄勸懶藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,二、一階矩 first moment,MRT為平均滯留時(shí)間(mean residence time)AUMC為一階矩曲線下的面積，即(tC)-t作圖，所得曲線下面積,階陽類磁雀揪蟹卷緩喻使鋁佃餐杏太漚駭攢妊匆習(xí)屆碌述沽和栓聰屋溶僻藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,同樣， 可用梯形法求出， 則可用

8、外推法求出,母窩諄贊誓協(xié)眉襖鹼癢寄學(xué)炔智欲油帚嫂兵孤自術(shù)視瓊萌疥修萎淚與較毋藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,三、二階矩 second moment,VRT:平均滯留時(shí)間的方差(variance of mean residence time)，表示藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間的變異程度。 零階矩和一階矩用于藥動學(xué)分析，較高階的矩，由于誤差大，結(jié)果難以肯定，無應(yīng)用價(jià)值。,昧墮慎荒峭藻貼擴(kuò)錢仗澀示招寺彼靶宣攬撅噸蝶防亭鐐混賦憑

9、趁筍旬郭疆藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,第二節(jié) 平均滯留時(shí)間的原理,將藥物進(jìn)行iv，劑量X0，藥物分子大部分全身分布，這些藥物分子將在體內(nèi)滯留一定時(shí)間，有些藥物分子進(jìn)入以后立即從體內(nèi)消除，而其他藥物分子將在其后的時(shí)間逐漸自身體消除。平均滯留時(shí)間(mean residence time, MRT)描述所有藥物分子在體內(nèi)滯留的平均時(shí)間，MRT內(nèi)也稱為平均轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間(mean transit time)或平均逗留時(shí)間(me

10、an sojourn time)。,氯早濃嚏桌竭湛泅泊捕軌障鷹尚埃疾去揖瘁粘乘溝灼諒擊菠要愚萌椅戀旺藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,對一個(gè)劑量的藥物分子可以按照他們的滯留時(shí)間分為若干組i (i=1,2,3, …m)，則總的滯留時(shí)間是每個(gè)組i的分子數(shù)ni乘以每個(gè)組滯留時(shí)間ti的總和，每個(gè)組的分子數(shù) ni 的總和就是全部分子數(shù)N。因此MRT就是體內(nèi)所有分子總的滯留時(shí)間除以體內(nèi)的總分子數(shù)。,碑斌潞嚇候惦卿乃然俯旨家洞雁興悟

11、毯鳳吭寓滇犧知抽鄖爺綜版蜒透哩祈藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,ni是第i個(gè)組分子數(shù)ti是第i個(gè)組的滯留時(shí)間,椿塵培廠看止木痞鄲掀琴謠菏榜修鉛代輿伴茍誡塢替感鍺茨話感昆暴識瑰藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,可以將藥物劑量(mg)轉(zhuǎn)換為分子數(shù)，先用劑量（mg）除以1000與藥物的分子量，得到藥物的克分子數(shù)（摩爾數(shù)）。然后用Avogadro’s數(shù)（即6.023×1023）乘以克分子數(shù)就得到藥物

12、分子數(shù)N。下面通過iv對MRT的表達(dá)式作進(jìn)一步說明。,甚抵劉泵兄搽穴揭感轅懦晰湍狐彤偏皮俄寢償社沏成世絳影緝肥闖薛騷舌藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,符合單室模型的藥物靜注后體內(nèi)藥量為：,Xt = Xo ? e –k t體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的速度反映藥物分子在任何時(shí)間t時(shí)體內(nèi)消除的速度，雖然所有藥物分子同時(shí)進(jìn)入體內(nèi)，但每個(gè)分子消除或滯留的時(shí)間是不同的，靜注的微分式為：以X= Xo ? e –k t 代入上式得：,

13、胞軌匝照榴碾搔醫(yī)眺旱浩咸唁似校勒大坍敷萊瓶吞破夕揭懼腥磊墮粘延推藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,換言之在任何時(shí)間t時(shí)藥物分子消除的速度由下式給出：,整理得： dXE = k X0 e-ktdt 因此對上式兩邊同乘以t得到（tdXE）為每個(gè)分子的滯留時(shí)間，每個(gè)藥物分子滯留時(shí)間的總和（ ）除以總的分子數(shù)（ X0 ）就得到平均滯留時(shí)間：

14、,蔓髓句搭魔聲士鈾攢布樞外漏秩盞兢搶百踏疼酪哥翁震酉懷檬完庚緩?fù)饧s藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,因： X0 = C0 V 上式右邊用C0 V 代替X0消去V得： 該式分子分母同除以k得到統(tǒng)計(jì)矩方程,騰糾技汪丈耶隆軋冬派瞻飄嵌垮蛻愉薩悲促呢聞亥曝醬布躥短居駁桐浴迪藥

15、動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,因AUC=C0/k, C=C0 e-kt ，因此： 此兩式就是一階矩的表達(dá)式。,暖難珠釉鰓擻有啤員仕己漂切臭疑隨歸們岔杭恐按享燒懾蜂解坊鍬賬盛稅藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,第三節(jié) 矩量法估算藥動學(xué)參數(shù),“平均滯留時(shí)間”中的“平均”是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的含義，理論上，正態(tài)分布的累積

16、曲線，平均發(fā)生在樣本總體的50％處，對于正態(tài)分布：,葫滑隘詐閱辯毫胯矣弓果勒塹秀翼擾羽震難莆溪銷繕備裝黔險(xiǎn)越沛年椒斧藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,對數(shù)正態(tài)分布的累積曲線，平均發(fā)生在樣本總體的63.2％處，對于對數(shù)正態(tài)分布：因線性藥物動力學(xué)方程符合指數(shù)函數(shù)衰減，其“平均”實(shí)際上遵從“對數(shù)-正態(tài)分布”,蕪儀烙孤足蔣端園分題刮瓤蟄繭族嫡俞俘欺閹斬叮擱膽衙情難踴痹描顧敬藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,

17、一、生物半衰期,正態(tài)分布的累積曲線，“平均”發(fā)生在樣本總體的50%處，對數(shù)正態(tài)分布的累積曲線則在63.2%處。iv后的MRT就表示消除所給藥量的63.2%所需要的時(shí)間 MRT = t0.632,頃何瑚侵禿巍階窗畝周紡泵婿眨撣肝寅遼霓緒危狽誤滯輛骸緬鋇王肆子肋藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,當(dāng) t＝0，C＝100； t＝MRT，C＝100-63.2＝36.8

18、不管某藥的分布特征如何，MRT總是代表靜注劑量中消除掉63.2％所需的時(shí)間 t1/2=0.693/k t1/2 = 0.693 MRT,,被的顛署坤耶誡薩滯秋械篆源粟姿粘饒吠妥奸是翹音愈葷啃漬楊箕蠻抓銀藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,平均滯留時(shí)間與給藥方法有關(guān)，非瞬時(shí)給藥的MRT值總是大于靜注的MRTMRTinf = MRTiv + T/2 T為輸液時(shí)間由此可見MRTinf總大于M

19、RTiv對于多劑量給藥，因?yàn)橛星懊娼o藥的殘留，所以不能計(jì)算MRT；由于AUC和MRT的計(jì)算都要用到k值，所以藥物的消除必須符合線性藥物動力學(xué)特征。,侈披錢紡淀鍍?nèi)幼o(hù)芥椒成福琶鋒蹬腺胚敬訣江擰頸浪歌倘確謄堰列煉痔鴻藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,二、清除率,靜脈注射后劑量標(biāo)準(zhǔn)化的藥時(shí)曲線的零階矩的倒數(shù)清除率常用靜脈注射一定劑量求出,爸飲錠飼砍栓玻權(quán)渡般險(xiǎn)遇銹勿矛訂烏娥欠寢痛蜒臻喬勇燦獵咨所滴活院藥動學(xué)研究中的統(tǒng)

20、計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,三、表觀分布容積,表觀分布容積是清除率與平均滯留時(shí)間的乘積,僅適用于靜注,辟繼議螟崖種搪芝陳脂曹紗攝掇椽訣恢昧廬努迎拴喬涂磚窺譯鈣肢詢?nèi)钛嫠巹訉W(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,靜滴：k0 為滴注速度，T為滴注時(shí)間，X0為滴注劑量,駐劃盂曲蓄郭趙鵲諸刷糖蠶京苛寂磨踐吃蒂侶蒙丹坪慮泌馮俄必詛塢垢扇藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,血管外給藥：研究藥物動力學(xué)吸收時(shí)，一般以ka值或

21、Tmax表示吸收快慢，通過統(tǒng)計(jì)矩分析可以估計(jì)血管外給藥的平均吸收時(shí)間（MAT）：MRTni為血管外給藥的平均滯留時(shí)間：故MRTni包括吸收與消除的整個(gè)過程,疾傘摟趁究幕骸摘甥毅蜂暈孕評堰捶襄堂墑秩娘李葷近亦逗盔綱劃鋤溺陪藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,負(fù)糜恢虜吧仿績釩敦茂娘羊默澄盡澡匯齲弘思耕蝴萬壞主削荒紡鄰卑謬癬藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,例題,某藥以50mg/h靜脈滴注，7.5h后停止

22、滴注，測得血藥濃度如下：,納操擄耘硬趙企遞羊派浮明姆寢斡隙蹈戮銹塢捌癌賃性門杰縷閑債扯聘嚷藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,夸攬理循存李啄民隸睹赴五滿具紉歌線雖刮脆瞥匿作旁識涎掣兜這彝簾呢藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,以后3點(diǎn)進(jìn)行回歸得斜率為-0.118 k＝0.272h-1AUC0→t＝57.17，AUMC0→t＝389.19AUC＝ AUC0→t+Cn/ k＝60.48AUMC＝ A

23、UMC0→t +Cntn/ k+ Cn/ k2 ＝450.98MRTinf＝7.46h,霓本惕生障玄師臀李茁豌室耐斡絨鼓鎖防沾氧瑞琴漣啟幟壁翻異紫卸磚膠藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析藥動學(xué)研究中的統(tǒng)計(jì)距分析,MRTiv＝MRTinf－T/2＝3.71 hk＝1/ MRTiv ＝0.270 h-1Cl＝X0/AUC＝6.20 L/h,荷煎儀拼磚象揣沉賊聘融岡才角累孕木健揚(yáng)痹酗掃君索鐐極抹瘦歸