吉西他濱在大鼠腦膠質(zhì)瘤模型中的藥動(dòng)學(xué)研究及冰片對(duì)其藥動(dòng)學(xué)的影響.pdf

1、第一部分吉西他濱在大鼠腦膠質(zhì)瘤模型中的藥動(dòng)學(xué)研究
　　目的：考察不同給藥方式后，吉西他濱在腦膠質(zhì)瘤模型腫瘤區(qū)域及外周血的藥動(dòng)學(xué)特征。
　　方法：將24只SPF級(jí)SD大鼠隨機(jī)分為2組，瘤腔給藥組及腹腔給藥組，各組大鼠每只腦內(nèi)接種2×105個(gè)9L腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞，瘤腔給藥組于接種后第5天在立體定位儀下向瘤腔內(nèi)注射0.64 mg/kg吉西他濱，腹腔給藥組則于接種后第5天腹腔注射150 mg/kg吉西他濱，利用微透析采樣技術(shù)收集給藥后各

2、時(shí)間點(diǎn)腫瘤組織透析液，并眼眶取血分離血漿，后采用UPLC-MS/MS檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)樣品藥物濃度，利用Phoenix WinNonlin軟件分析各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。
　　結(jié)果：
　　1.腹腔給藥組:吉西他濱在血液的半衰期(T1/2)為4.29±2.29 h、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為0.33±0.12 h、藥時(shí)曲線下面積(AUC)為117132.13±37692.62 h*ng/ml、單位劑量藥時(shí)曲線下面積（單位劑量AUC）為780.8

3、8±251.28 h*ng/ml、滯留時(shí)間（MRT）為3.36±1.05 h;吉西他濱在腦腫瘤區(qū)域的T1/2為2.97±1.71 h、Tmax為1.5±1.01 h、AUC為51661.71±14570.86 h*ng/ml、單位劑量AUC為344.41±97.14 h*ng/ml、MRT為3.35±0.74 h;藥物從外周血滲透入腦內(nèi)腫瘤組織的通透率(PR)為0.28±0.18。
　　2.瘤腔給藥組:吉西他濱在血液的T1/2為5

4、.64±1.51 h、Tmax為1.13±0.67 h、AUC為2354.35±702.43 h*ng/ml、單位劑量AUC為3678.67±1097.55 h*ng/ml、MRT為8.28±2.37 h;吉西他濱在腦腫瘤區(qū)域的T1/2為2.03±1.76 h、Tmax為0.17±0.00 h、AUC為485.69±225.76 h*ng/ml、單位劑量AUC為758.89±352.75 h*ng/ml、MRT為1.73±0.66 h;

5、藥物從腫瘤組織擴(kuò)散至外周血的PR為4.37±1.47。
　　3.瘤腔給藥組組內(nèi)比較，吉西他濱在腫瘤組織的T1/2、 AUC及MRT均低于血液，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01)，腹腔給藥組組內(nèi)比較，吉西他濱在腫瘤組織的T1/2、 AUC均低于血液，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，P＜0.05);瘤腔給藥組與腹腔給藥組組間比較，瘤腔給藥組吉西他濱在腫瘤區(qū)域和外周血單位劑量AUC均高于腹腔給藥組，差異具有

6、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01，P＜0.05)，同時(shí)，瘤腔給藥組吉西他濱在腫瘤區(qū)域MRT低于腹腔給藥組，在外周血MRT高于腹腔給藥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.05）;此外，瘤腔給藥后藥物從腫瘤組織擴(kuò)散至外周血比腹腔給藥后藥物從外周血滲透至腫瘤組織的PR高，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。
　　結(jié)論：
　　1.大鼠腦膠質(zhì)瘤模型中，腹腔給藥與瘤腔給藥后吉西他濱在腫瘤組織的消除速率與均高于外周血，同時(shí)外周血藥物

7、分布量均高于腫瘤組織。單位劑量下，瘤腔給藥后藥物在腫瘤組織的分布量大于腹腔給藥，但滯留時(shí)間較短。
　　2.大鼠腦膠質(zhì)瘤模型中，腹腔給藥后吉西他濱能夠透過(guò)血瘤屏障(BTB)大量到達(dá)腫瘤組織，瘤腔給藥后藥物迅速大量外排至外周，提示血瘤屏障可能存在通透性升高。
　　第二部分冰片對(duì)吉西他濱在大鼠腦膠質(zhì)瘤模型中藥動(dòng)學(xué)的影響
　　目的：探究大鼠腦膠質(zhì)瘤模型中冰片對(duì)吉西他濱藥動(dòng)學(xué)的影響。
　　方法：將18只SPF級(jí)SD大鼠隨機(jī)

8、分為三組，分別為正常組，對(duì)照組及冰片組，除正常組外，其余各組每只腦內(nèi)接種2×105個(gè)9L腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞，接種五天后，正常組腹腔注射150 mg/kg吉西他濱，對(duì)照組腹腔注射150 mg/kg吉西他濱并灌胃給予不含冰片的溶媒2ml，冰片組腹腔注射150 mg/kg吉西他濱并灌胃給予300mg/kg冰片混懸溶液，給藥后利用微透析采樣技術(shù)按時(shí)間點(diǎn)收集腦腫瘤側(cè)透析液，后采用UPLC-MS/MS檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)樣品藥物濃度，并利用Phoenix Win