生物樣品中艾力替尼的測(cè)定與藥動(dòng)學(xué)研究.pdf

1、背景：艾力替尼(AST-6)為拉帕替尼結(jié)構(gòu)類似物，是喹唑啉類抗腫瘤新藥，該類藥物通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶而產(chǎn)生抗腫瘤作用。目前該藥已經(jīng)進(jìn)入臨床前開發(fā)研究階段。 目的：建立快速、靈敏的液相色譜—串聯(lián)質(zhì)譜法(LC/MS/MS)，測(cè)定生物樣品中的AST-6，用于研究AST-6臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究。 方法：25μl血漿樣品經(jīng)乙醚萃取后，以ALS-1309為內(nèi)標(biāo)、乙腈—水—甲酸(60：40：0.2，v/v/v)為流動(dòng)相，

2、流速0.6 ml/min，Zorbax Extend—C18柱分離，采用三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀，大氣壓化學(xué)電離源，以選擇反應(yīng)監(jiān)測(cè)方式進(jìn)行檢測(cè)。用于定量分析的離子反應(yīng)分別為m/z449→m/z313(AST-6)和m/z454→m/z(286+287)(內(nèi)標(biāo)，ALS-1309)。 通過(guò)生物樣品測(cè)試(血漿和組織)，考察AST-6在大鼠和比格犬體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)行為、在荷瘤鼠腫瘤及大鼠體內(nèi)的組織分布以及AST-6血漿蛋白結(jié)合情況。 結(jié)

3、果：測(cè)定血漿中AST-6方法的線性范圍為0.500～3000 ng/mL，定量下限為0.500ng/mL。日內(nèi)精密度(RSD)在7.7～10.0％之間，日間精密度(RSD)在3.2～9.7％之間，準(zhǔn)確度(RE)在-2.6～5.1％之間。 AST-6在大鼠和比格犬體內(nèi)吸收不完全，絕對(duì)生物利用度低(＜10％)，在二者體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程均符合二室模型。在雌性大鼠體內(nèi)AST-6的血漿暴露量(AUC0—t)高于雄性大鼠，而在比格犬體內(nèi)

4、各劑量組藥動(dòng)學(xué)參數(shù)未發(fā)現(xiàn)性別差異。AST-6以不同劑量灌胃給予大鼠和比格犬后，AUC0—t與給藥劑量線性相關(guān)。 AST-6以90 mg/kg的劑量灌胃給予大鼠后，在大鼠體內(nèi)的組織分布廣泛，主要分布的組織有小腸、脂肪、腎上腺、卵巢等。在絕大多數(shù)組織中，AST-6的濃度高于血漿濃度，達(dá)峰時(shí)間與血漿相同(1h)，消除較快，在大部分組織中，16h時(shí)組織藥物濃度不足峰濃度的10％，表明該化合物在各組織內(nèi)不蓄積。在荷瘤鼠體內(nèi)，同一時(shí)間點(diǎn)下