醫(yī)學實驗設計

1、醫(yī)學實驗設計,（medical experiment design）,醫(yī)學實驗設計的主要內(nèi)容,一、醫(yī)學科研的概念 二、醫(yī)學科研的基本任務 三、醫(yī)學科研的特點 四、醫(yī)學科研的分類 五、醫(yī)學科研的方法學 六、醫(yī)學科研的基本程序 七、醫(yī)學科研工作的時間分配 八、開題報告的主要內(nèi)容,九、課題評審時的“四性” 十、醫(yī)學實驗設計的意義十一、醫(yī)學實驗設計內(nèi)容 十二、實驗設計的特點 十三、實驗設計的基本要 素十四、實驗誤差及誤差

2、的控制十五、實驗設計的原則,一、醫(yī)學科研的概念,醫(yī)學科研的概念 醫(yī)學科學研究是以正確的觀點和方法探索與醫(yī)學有關的未知或未全知的事物或現(xiàn)象的本質(zhì)和規(guī)律的一種認識和實踐。,二、醫(yī)學科研的基本任務,醫(yī)學科研的基本任務 醫(yī)學科學研究的基本任務是認識疾病，掌握疾病的發(fā)生發(fā)展過程，提示健康與疾病的轉化規(guī)律，提出有效的防治措施，增進人類的健康。,三、醫(yī)學科研的特點,醫(yī)學科研的特點 醫(yī)學科研的對象是人

3、，人具有生物和社會兩重屬性。 1．人體的現(xiàn)象和規(guī)律不能籠統(tǒng)地用一般生物學規(guī)律來解釋； 2．人的個體在形態(tài)、生理、精神等方面變異性大，樣本中的實驗單位的一致性較差，觀察結果的離散程度大； 3．一般不允許在人體上直接進行試驗； 4．宏觀、微觀兩個方向發(fā)展，相互配合。,四、醫(yī)學科研的分類,醫(yī)學科研的分類 1．動物實驗 animal experiment 2．臨床

4、試驗 clinical trial 3．社區(qū)干預試驗 community intervention trial,五、醫(yī)學科研的方法學,醫(yī)學科研的方法學 1．一級方法學（搜集資料的方法） a.觀察法 b.實驗法 2．二級方法學（處理資料的方法） 將所搜集的資料通過思維過程進行處 理，上升為理性認識,六、醫(yī)學科研的基本程序,醫(yī)學科研的基本程序

5、㈠選題過程 ㈡實驗過程 ㈢數(shù)據(jù)處理過程,㈠選題過程 1．初始意念或提出問題 2．文獻查閱 3．假說形成 4．陳述問題,㈡實驗過程 5．實驗設計 6．實驗觀察 7．數(shù)據(jù)資料積累,㈢數(shù)據(jù)處理過程 8．數(shù)據(jù)處理 9．統(tǒng)計分析 10．提出結論,七、醫(yī)學科研工作的時間分配,醫(yī)學科研工作的時間分配

6、 內(nèi)容 占時（%） 選擇與確立科研課題 10 搜集科研資料 50 整理與分析資料 30 撰寫科研報告 10,八、開題報告的主要內(nèi)容,開題報告的主要內(nèi)容 1．課題全稱、分題、副題 2．研究本

7、課題的目的、意義 3．本課題的立題依據(jù)與可行性 4．國內(nèi)外有關本課題的研究進展情況 5．科研設計方案 研究內(nèi)容 擬解決關鍵問題 研究方法與技術路線 6．經(jīng)費、設備等物質(zhì)條件的解決辦法 7．預期進度及可能出現(xiàn)的問題 8．預期成果 9．其它,九、課題評審時的“四性”,課題評審時的“四性” 1．先進性 2．科學性 3

8、．實用性 4．可行性,十、醫(yī)學實驗設計的意義,醫(yī)學實驗設計的意義 實驗設計是科研計劃的具體實施方案，實驗設計的意義有： 1．依據(jù)研究目的，規(guī)定具體的研究任務和所要采取的技術路線和方法； 2．用較為經(jīng)濟的人力、物力、財力及時間，最大限度地減少誤差，獲得可靠的結果。,十一、醫(yī)學實驗設計內(nèi)容,醫(yī)學實驗設計內(nèi)容,㈠科研題目的確立 1．題目要明確具體 2．立題要有依據(jù) 3．

9、科研題目的性質(zhì)、結果要明確㈡科研構思 提出解決題意，驗證假說和設想的基本思路和方法㈢處理因素㈣受試對象,㈤實驗效應㈥實驗方法㈦醫(yī)學科研中的對照㈧研究對象的分組㈨樣本含量㈩誤差控制(十一)記錄資料的方法(十二)統(tǒng)計處理方法(十三)研究步驟及順序(十四)其它,,醫(yī)學實驗設計,專業(yè)設計,統(tǒng)計設計：樣本含量、樣本代表性、 樣本的分組、組間可比性、

10、 誤差控制、統(tǒng)計分析方法,理論設計,技術設計,十二、實驗設計的特點,實驗設計的特點 1．研究者能人為設置處理因素。 2．受試對象接受何種處理因素或水平是經(jīng)隨機分配而定的，組間均衡性較好。 3．能使多種實驗因素包括在較少次數(shù)的實驗中，更有效地控制誤差，達到高效目的。,十三、實驗設計的基本要素,實驗設計的基本要素 1．處理因素 2．受試對象

11、3．實驗效應,㈠處理因素 一般指外加于受試對象，在實驗中需要觀察并闡明其處理效應的因素。,1．處理因素種類 ⑴自然因素 包括物理、化學、生物學等三方面因素。 ⑵社會因素 ⑶心理因素,2．實驗設計時應注意 ⑴抓主要因素 包括單獨作用和交互作用 ⑵明確處理因素與非處理因素 處理因素：某項實驗中所要闡明的因素。 非處理因

12、素：參與實驗，對實驗結果有一定影響的其它因素。又稱混雜因素（產(chǎn)生混雜效應）或干擾因素（影響實驗結果）。,⑶處理因素要標準化 處理因素在整個實驗過程中應標準化，保持不變。,藥品：名稱、性質(zhì)、成分、作用、作法、生產(chǎn)廠家、藥品批號、出廠日期、保存方法等。 檢測方法：具體方法、原理及特點、操作常規(guī)。 儀器：名稱、產(chǎn)地、廠家、型號、規(guī)格性能、精密度、標準、使用及維修常規(guī)。 實驗條件：明確規(guī)定需要控制的條

13、件。 觀察時間：規(guī)定具體觀察時間。,㈡受試對象 指被處理因素作用的對象。,1．受試對象選擇的基本要求： ⑴敏感性——容易顯示效應 ⑵特異性——不易受非處理因素干擾 ⑶穩(wěn)定性——減少誤差 ⑷經(jīng)濟性——易得、便宜 ⑸可行性——易施加處理及采取標本 ⑹相似性——對處理的反應盡可能與人相似,2．受試對象分類 ⑴動物：種類、品系、年齡、性別、體重、窩別、健康狀況、營養(yǎng)狀態(tài)等。 ⑵人：分正常人和病人，要有 選入

14、標準（inclusion criteria） 排除標準（exclusion criteria）,㈢實驗效應 指處理因素作用于實驗對象的反應，這種反應通過觀察指標顯示出來。,1．指標的選擇 ⑴關聯(lián)性——與研究目的有本質(zhì)的聯(lián)系 ⑵客觀性——避免一些籠統(tǒng)的，不確切的指標 ⑶靈敏性——充分顯示實驗效應,⑷精確性： 包括準確度（accuracy）和精密度（precision）。 準確度指觀察值與真值的接近程

15、度，主要受系統(tǒng)誤差影響。精密度指重復觀察時，觀察值與其平均值 的接近程度，其差值屬于隨機誤差。⑸穩(wěn)定性——指標的變異程度⑹特異性——不易受其它因素干擾,2．指標的觀察 ⑴實驗效應的觀察應避免偏性 盲法 ⑵注意處理與效應的關系劑量反應曲線、 閾反應,十四、實驗誤差及誤差的控制,㈠控制誤差的意義 保證實驗結果的科學性,㈡誤差表現(xiàn)的形式： 1．生物的差異性: 生物的個體差異通稱變異，客觀存在，來源于隨機誤差。 2

16、．感官誤差：感官誤差、技術熟練程度誤差。 3．條件誤差：組間條件——保證組 間均衡，組內(nèi)條件——保持組內(nèi)穩(wěn)定。 4．分配誤差：分組時不注意分層與隨機引起。,5．非均勻誤差：抽樣不均勻引起。6．順序誤差：實驗時不改變順序引起。7．過失誤差：實驗設計不當、主觀片 面、粗心大意引起。8．估計誤差：對觀察結果進行分析和 評價時發(fā)生的誤差。,㈢誤差的性質(zhì) 1．系統(tǒng)誤差：實驗測定中由于未發(fā)現(xiàn)或未確定的因素所引起

17、的誤差，帶有方向性和系統(tǒng)性。產(chǎn)生原因往往是可知的或可能掌握的。 2．偶然誤差：由于一些暫時無法控制的微小因素引起的誤差，是一種隨機誤差，無法避免。,㈣誤差的控制 1．實驗設計的階段 實驗對象的選擇（納入、排除標準）、樣本含量的確定、隨機化分組與抽樣、分層抽樣、對照的設定等 2．實驗實施階段 盲法試驗、實驗標準、規(guī)章制度、失訪、技術人員水平、記錄的完整 3．結果分析階段 實驗設計明確混雜因素采用

18、分層抽樣、多因素分析,十五、實驗設計的原則對照 隨機 重復,㈠對照原則1．對照的意義 ⑴可排除或控制自然變化和非處理因素對觀察結果的影響 ⑵可消除或減少實驗誤差 T+S=e+sT：處理因素；e：實驗效應；S：非處理因素；s：S的影響結果,如何使e單獨顯示出來？ T+S1→e+s1 ‖ ‖ O+S2→o+s2 T →e

19、 T1+S1→e1+s1 ‖ ‖ T2+S2→e2+s2 Td →edT：處理因素；S1與S2：相同的非處理因素；Td：T1與T2之差；e：實驗效應；s1與s2，S1與S2的影響結果；ed：Td的效應。,⑶對照的其它作用①通過對照可找出綜合因素中的主要有效因素；②驗證實驗方法的可靠性；③修正實驗數(shù)據(jù)；④找出實驗的最適合條件；⑤分析實驗中的問題或差錯的原因。,2．設計對照應注意

20、的問題 ⑴組間應具有可比性即除處理因素外，其余各種條件均保持一致 ⑵以人為試驗對象的研究，考慮受試者心理因素的影響需采用安慰劑和盲法進行觀察 ⑶對照組與試驗組的例數(shù)應均衡，不要相差太大 ⑷自身前后對照應注意評價指標是否隨時間的先后而變化，如是，應采用交叉試驗設計 ⑸受試對象的病理強度應適當,3．對照的形式 ⑴空白對照 ⑵安慰劑對照 ⑶實驗對照 ⑷標準對照

21、 ⑸自身對照 ⑹相互對照 ⑺配對對照,4．幾種不完整（不完善）的對照 ⑴歷史對照 ⑵多余對照 ⑶對照不足,㈡隨機原則 1．隨機的意義 ⑴避免有意無意夸大或縮小組間差 別所導致的實驗結果的偏差 ⑵各種統(tǒng)計分析方法都建立在隨機化基礎上，要求實驗設計遵循隨機原則 2．隨機的類型 ⑴隨機抽樣 ⑵隨機分組 ⑶實驗順序的隨機,

22、3．隨機化方法 ⑴隨機數(shù)字表 可用于抽樣及分組隨機化 例1 某煤礦礦工中有180名0～Ⅰ期矽肺病人，試從其中隨機抽出10名病人測量其血清銅藍蛋白含量。,隨機化步驟①將180名礦工依次編號為001～180號，等分10段，每段18人；②從隨機數(shù)字表上任意指定第4行，第5，6列數(shù)字76起向右查10個數(shù)字，依次錄于礦工分段下；③再以18除以各隨機數(shù)字，得相應的余數(shù)；④求得抽樣礦工號依次為4，35(=18+17），43（=

23、2×18+7），···，175（=9×18+13）。,,礦工號分段 1～18 19～36 37～54 55～72 73～90 91～108 ··· 163～180隨機數(shù)字 76 71 61 20 44 90 ··· 67以18除后余數(shù)

24、 4 17 7 2 8 18 ··· 13抽取礦工號 4 35 43 56 80 108 ··· 175,例2 設有動物20頭，試將其用隨機方法分為兩組。 ①將20頭動物按體重輕重依次編號為1，2，3，·&

25、#183;·，20號； ②從隨機數(shù)字表上任意指定第6行，第1，2列數(shù)字91起，向右查10個數(shù)字，依次錄于動物編號下； ③令單數(shù)動物分入甲組，雙數(shù)動物分入乙組。,如要求兩組動物數(shù)相等，應從乙組中隨機抽1頭到甲組，則可按下法進行：仍用原隨機數(shù)字表，接下去查得1隨機數(shù)字為56，將其除以11，得余為為1，故將乙組中的第1頭動物調(diào)整到甲組。經(jīng)調(diào)整后：甲組動物號為：1，2，3，7，8，10， 1

26、1，12，19，20乙組動物號為：4， 5，6，9，13， 14，15，16，17，18,例3、設有動物18頭，試用隨機方法將其分配到甲、乙、丙三組中去， ① 將18頭動物按體重輕重依次編為1、2、3、……、18號； ② 查隨機數(shù)字表第31行第13列，向下查得18個數(shù)字； ③ 各數(shù)字一律除以3，寫下其余數(shù)；余數(shù)1者分入甲組，余數(shù)2者分入乙組，余數(shù)3者分入丙

27、組。,如要求三組動物數(shù)相等，則須將甲組里的動物隨機抽出，1頭到乙組，抽出3頭到丙組，可按以下方法進行： 仍用原隨機數(shù)字表，接下去查得4個隨機數(shù)字為48、62、91、03，分別除以10、9、8、7，取得數(shù)據(jù)如下隨機數(shù)字 ： 48 62 91 03 除數(shù) 10 9 8 7 余數(shù) 8 8 3 3,即應把甲組10頭動物中的第8頭（13號）調(diào)入

28、乙組，剩下9頭中的第8頭（14號）調(diào)入丙，剩下7頭中的第3頭（9號）調(diào)入丙組。經(jīng)調(diào)整后： 甲組動物號為 3 4 10 11 12 17 乙組動物號為 1 2 6 13 15 18 丙組動物號為 5 7 8 9 14 16,（2）隨機排列表 適用于分組，排列等的隨機化。例題見后續(xù)內(nèi)容。,㈢重復原則 1、 重復的意義 重復是消除非處理因素影響的又一

29、重要手段。 重復程度表現(xiàn)為樣本含量的大小和 重復次數(shù)的多少,2、樣本含量大小的估計 ⑴影響樣本含量大小的因素： ①資料的性質(zhì)：計量少些；計數(shù)多些。 ②誤差的大?。赫`差大，多些；誤差小，少些。 ③樣本的均衡性：均衡性好，少些；均衡性差，多些。 ④處理因素效應的強弱：實驗與對照組差值大，少些；差值小，多些。,⑵確定樣本含量統(tǒng)計學上的基本要求： ①第一類錯誤的概率（檢驗水準α） ②檢驗效能（把握度1—β

30、）＞0.75 ③總體標準差（σ） ④所比較的兩個總體參數(shù)的差值（允許誤差) 或,⑶確定樣本含量的應用范圍（以兩樣本均數(shù)比較為例）。 ①達到有統(tǒng)計意義的最低樣本含量 ②估計檢驗效能 ③估計總體參數(shù)的差異,⑷ 常用的估計樣本含量的方法 ①樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較（或配對比較） 例：用某藥治療矽肺患者，估計可增加

31、尿的排出量，標準差89.0 mmol/L,要求以α=0.05，β=0.10的概率，能夠辨別出尿的排出量平均增加35.6 mmol/L，需觀察多少例矽肺患者？,,本例：δ=35.6；S=89.0；單側α=0.05, β=0.10 ； 代入上式

32、 =53.55≈54 約需治療54例矽肺患者。（本例也可查表求樣本含量）,②兩樣本均數(shù)比較 A、兩樣本含量相等 a、估計最低樣本含量 b、估計檢驗效能 c、估計總體參數(shù)的差異,例：A、B兩種處理的動物冠狀靜脈血流量實驗，A處理平均增加血流量1.8ml/min， B處理平均增加血流量2.4 ml /min，已

33、知兩處理標準差相等，均為1.0ml/min, α=0.05，β=0.10，要得出兩處理有差別的結論，需觀察多少實驗動物？,本例：σ=1；雙側α=0.05；β=0.10。 =116.78≈

34、117 兩組合計所需樣本117例，每組約需動物59例。（本例也可查表求樣本含量）,B、兩樣本含量不等 Q1和Q2為樣本比例（sample proportion），當樣本比例不等時，Q1+Q2=1；當兩樣本例數(shù)相等時Q1+Q2=1； 。,例1、用新藥降低高血脂

35、患者的膽固醇，研究者規(guī)定試驗組與對照組（安慰劑）相比，平均降低20㎎/L以上，才有實際推廣應用價值。以參考文獻中得知膽固醇的標準差為30㎎/L。規(guī)定單例α=0.05，β=0.10，要求估計樣本含量。,本例：規(guī)定，Q1=0.40，Q2=0.60；單側α=0.05；β=0.10；?=30㎎/L；δ=20㎎/L。 總例數(shù)80例；試驗組例數(shù)

36、80×0.4=32例；對照組例數(shù)80×0.6=48例。,若有條件做到兩組例數(shù)相等，則：,本例：要求δ=0.67（Kpa）；雙側α=0.05；S=1.6（Kpa）； 查u值表，1-β=0.2090≈0.21，則β=1-0.21=0.79,③配對、交叉及試驗前后比較,例：研究碳酸鋁對白細胞減少癥的治療效果，已知患者白細胞數(shù)治療后比治療前平均增加了109/L，標準差為1.2×109/

37、L。規(guī)定α=0.05（雙側檢驗），β=0.10，求樣本含量。,本例：雙側α=0.05 , β=0.10 ， δ=1×109/L， ，,④兩樣本率比較 A、 例數(shù)相等時： n為兩組總例數(shù)，?1，?2為兩組總體率，為兩組合并率。,B、例數(shù)不等時：,例1、用舊藥治療慢性腎炎的近控率為30%，現(xiàn)試驗新藥療效，新藥的近控率須達到50%才有推

38、廣使用價值。已知合并率 =40%；定α=0.05（單側）， 1－β=0.90，問每組需要多少病例？,本例： ?1=50%， ?2 =30%， =40%， ， 若要求兩組例數(shù)相等，則：兩組總例數(shù)為206例，每組需103例。本例也可查表求得n。,設新藥組占60%，舊藥組占40%，則：新藥組：209×0.6=125例

39、舊藥組：209×0.4=84例,本例：P1=0.882，P2=0.73；n1=1 n2=27；雙側α=0.05；因x1=n1p1，x2=n2p2， 故,查u值表，β=0.352，1－β=1－0.352=0.648＜0.75.,例：已知某菌種接種于甲、乙兩種培養(yǎng)基的結果如下： 甲培養(yǎng)陽性、乙培養(yǎng)陰性 甲培養(yǎng)陰性、乙培養(yǎng)陽性 α=0.05（雙側），β=0.10，現(xiàn)準備研究一種新的與該菌種相似的菌種

40、，問需多少對樣本？,本例：α=0.05（雙側）， 該實驗至少應取57對樣品。,⑥估計總體均數(shù),例：擬用單純隨機抽樣方法，了解某地區(qū)成年男子血色素的平均水平，要求誤差不超過2g/L α=0.05（雙側），從參考文獻得知成年男子血色素的標準差約為25g/L，問需調(diào)查多少人？,本例：α=0.05(雙側）；δ=2g/L，,⑦估計總體率,例：從文獻得知，高血壓患病率約為8%，研究者要了解某地高血壓患病率，要求誤差不

41、超過2%，α=0.05（雙側），問需調(diào)查多少人？ 本例：α=0.05(雙側)；δ=0.02；π=0.08,⑧直線相關的樣本含量,例1、根據(jù)參考文獻估計ρ=0.07，現(xiàn)定α=0.05(雙側)，β=0.10，,例2：已知n=10，r=0.65，規(guī)定α=0.05（單側），問檢驗效能是否充分？本例：n=10，r=0.65，α=0.05(單側)， 。 查u值表，β=0.3409，1-β=1

42、－0.3409=0.6591＜0.75,⑨兩相關系數(shù)比較,兩樣本含量相等時：,例：已知 要求兩樣本例數(shù)相等，α=0.05(單側),β=0.10，問需觀察多大樣本？,本例： α=0.05(單側)， 總共應觀察180例，每組各觀察90例。,⑩多個樣本均數(shù)比較 n為各樣本所需例數(shù)；

43、 ；k為組數(shù)； 與si分別為第i組樣本的均數(shù)與標準差初估值；ψ值是以α、β、ν1、ν2查Ψ值表所得，ν1=k-1，ν2先以∝代入查表，用逐步逼近法，求得最終穩(wěn)定的樣本含量。,例：擬用A、B、C三種方案治療血紅蛋白小于100g/L的嬰幼兒貧血患者，比較這三種方案的療效。經(jīng)預試驗測得各方案治療后血紅蛋白增加的均數(shù)分別為：18.5g/L,13.2g/L,10.4g/L；標準差分別為11.8g/L,13.4g/L,9.39g/L;規(guī)定α=

44、0.05（雙側），β=0.10，問各組需觀察多少例？,本例： sA=11.8g/L,sB=13.4g/L,sC=9.3g/L 以α=0.05（雙側），β=0.10，ν1=k－1=3－1=2，ν2=∝查ψ值表，得ψ0。05，0。10，2，∝=2.25則,再以α=0.05（雙側），β=0.10，ν1=k-1=3-1=2，ν2=k(n(1)-1)=3(51-1)=150；查ψ值表，(取近似值ν2=120）得ψ0.

45、05,0.10,2,120=2.55, n(2)=2.552(405.29/3)[33.85/(3-1)=51.9≈52,兩次結果相近，每組各需觀察52例。,（11）多個樣本率比較 n為每個樣本所需觀察例數(shù)；pmax與pmin分別為最大率與最小率，當僅知pmax與pmin的差值pd時，則pmax=0.5+(pd/2)，pmin=0.5-(pd/2)；λ當以α、β、ν=k-1，查λ值表，k為組數(shù)。,例、擬在某