17藥品質(zhì)量標準的制定

1、1,第十七章 藥品質(zhì)量標準的制定,§1 概 述§2 藥品質(zhì)量標準的主要內(nèi)容§3 藥品質(zhì)量標準起草說明示例,2,§1 概 述,制定藥品質(zhì)量標準的目的和意義藥品質(zhì)量標準的分類藥品質(zhì)量標準制訂的基礎(chǔ)藥品質(zhì)量標準制定的原則藥品質(zhì)量標準起草說明,一. 制定藥品質(zhì)量標準的目的和意義,制定藥品標準,4,藥 品 標 準,,國家藥品標準,企業(yè)藥品標準,,,中華人民共

2、和國藥典2010版藥品注冊標準臨床試驗用藥標準監(jiān)測期藥品標準,使用非成熟、非法定方法標準規(guī)格高于國家法定標準,二. 藥品質(zhì)量標準的分類,5,《藥品注冊標準》,SFDA批準給申請人特定的藥品標準， 生產(chǎn)該藥品生產(chǎn)企業(yè)須執(zhí)行該注冊標準 標準不得低于《中國藥典》規(guī)定。,China Food and Drug Administration,CFDAhttp://www.sfda.gov.cn,6,《臨床試驗用藥品標準》,研制新藥

3、須按規(guī)定報送研制方法、質(zhì)量指 標、藥理及毒理試驗結(jié)果等資料和樣品 經(jīng)批準后可進行臨床試驗； 臨床試驗期間有效； 供研制單位與臨床試驗單位使用,7,《監(jiān)測期藥品標準》,新藥自批準生產(chǎn)日起不過5年間遵循的標準 監(jiān)測期內(nèi)SFDA不批準其他企業(yè)生產(chǎn)、改 變劑型和進口。,8,《企業(yè)藥品標準》,藥品生產(chǎn)企業(yè)研究制定并用于其藥品質(zhì) 量控制的標準。 企業(yè)內(nèi)部標準，非法定標準， 高于法定標準,9,三. 藥品質(zhì)量標準制

4、定基礎(chǔ),文獻資料的查閱及整理全新創(chuàng)新藥物：結(jié)構(gòu)相似化合物的資料作參考仿制藥物：系統(tǒng)查閱有關(guān)文獻資料全面分析藥物的研制、開發(fā)和生產(chǎn)結(jié)果藥物結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、雜質(zhì)與純度及內(nèi)在穩(wěn)定性影響藥品質(zhì)量生產(chǎn)工藝過程、貯藏運輸條件藥物生物學特性(藥理、毒理和藥代動力學),10,四.藥品標準制定的原則,科學性,先進性,規(guī)范性,權(quán)威性,藥品質(zhì)量標準制訂的原則,1、安全有效性 :毒副作用小、療效肯定2、先進性3、針對性: 注射用藥、麻醉用

5、藥>內(nèi)服藥>外用藥4、規(guī)范性,堅持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn) “安全有效、技術(shù)先進、經(jīng)濟合理、不斷完善”的原則,12,科學性,考慮來源、生產(chǎn)、流通及使用等環(huán)節(jié)影響藥品質(zhì)量的因素;設(shè)置科學檢測項目；建立可靠檢測方法；規(guī)定合理判斷標準、限度,13,先進性,質(zhì)量標準反映現(xiàn)階段國內(nèi)外藥品質(zhì)量控制的先進水平；注重新技術(shù)和新方法應(yīng)用；采用國際藥品標準的先進方法；促進我國藥品標準的國際化,14,規(guī)范性,按藥監(jiān)部門法律、規(guī)范和指導(dǎo)原則

6、要求；藥品標準的體例格式、文字術(shù)語、計量單位、數(shù)字符號及通用檢測方法等統(tǒng)一規(guī)范,權(quán)威性,國家藥品標準具有法律效力體現(xiàn)科學監(jiān)管理念,15,五.藥品質(zhì)量標準起草說明,原料藥質(zhì)量標準起草說明內(nèi)容新增制劑標準起草說明內(nèi)容質(zhì)量標準修訂的說明,起草說明的原則,質(zhì)量標準的起草說明 1、起草說明是質(zhì)量標準的注釋； 2、密切結(jié)合質(zhì)量研究的結(jié)果； 3、結(jié)合生產(chǎn)樣品的實測情況； 4、穩(wěn)定性考察結(jié)果。,1、原料藥質(zhì)量標準的起草說明應(yīng)包括下列內(nèi)容

7、： 有關(guān)概況 生成工藝 標準制定的意見和理由 與國外藥典或原標準對比，并對本標準進行評價 起草單位和復(fù)核單位意見 主要參考文獻,起草說明的原則,2、新增制劑標準的起草說明還應(yīng)包括：,3、上版藥典已收載品種的修訂說明 對修訂部分，根據(jù)具體情況予以說明；對不修訂部分，要寫出綜合材料說明理由4、其他 要闡明曾經(jīng)做過的有關(guān)實驗，提供實驗資料,處方 制法 標準制定的意見和理由,19,§2

8、 藥品質(zhì)量研究主要內(nèi)容,藥品名稱性狀鑒別檢查含量測定儲藏,20,一. 藥品名稱,1.藥品的名稱應(yīng)明確、簡短、科學。同類藥物盡量用已確定的詞干以體現(xiàn)其系統(tǒng)性。2. 藥品的名稱包括 中文名、漢語拼音名和英文名三種。,21,通用名稱：列入國家藥品標準的藥品名稱中文名稱：按《中國藥品通用名稱》（CADN）原則命名。英文名稱：采用國際非專利藥名(International Nonproprietary Names, INN) 命

9、名。,22,避免采用可能給患者以暗示的有關(guān)藥理學、治療學或病理學的藥名。4. 仿制藥物的中文名稱，盡量與外文名相對應(yīng)，一般以音譯為主 如：Morphine 嗎啡5. 化學名應(yīng)根據(jù)中國化學會《化學命名原則》并結(jié)合IUPAC《Namenclature of Chemistry》命名6. 對沿用已久的藥名，一般不輕易變動，如必須變動，應(yīng)將原有名作為副名過渡，以免造成混亂,23,性狀：外觀、臭、

10、味溶解度物理常數(shù)：相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)等。 評價藥品質(zhì)量指標 鑒別 純雜程度,二. 性狀,,24,（一）外觀與臭味,外觀：外觀性狀大多僅作一般性描述臭： 藥品本身所固有的，不包括雜質(zhì)的異臭味： 具有特殊味覺的藥品，應(yīng)該加以記述 毒、劇、麻藥不作“味”的記述,（二）溶解度,是藥品的一種物理常數(shù) 測定方法：,每5min振搖

11、1次,,30min內(nèi)觀察溶解情況,供試品,26,三. 鑒別,物理性質(zhì),藥物真?zhèn)?生物學特性,化學性質(zhì),,,,27,鑒別,藥物的真?zhèn)?28,鑒別試驗選擇原則專屬性、靈敏性，簡便性;盡可能采用藥典收載的方法;化學法和儀器法結(jié)合：選2～4種方法;原料藥：光譜法；制劑：色譜法,29,四. 檢查,安全性,有效性,純 度,均一性,藥物,,,,,安全性 熱原、異常毒性、刺激性、降壓物質(zhì)、細菌內(nèi)毒素、無菌等有效性 以

12、動物試驗、臨床療效評價 均一性 溶出度、裝量差異、含量均勻度、生物利用度等 純度要求 雜質(zhì)檢查、主藥含量,1、一般雜質(zhì)的檢查 指對氯化物、硫酸鹽、重金屬等項目的檢查2、特殊雜質(zhì)的檢查 3、有關(guān)物質(zhì)屬于特殊雜質(zhì),（一）雜質(zhì)檢查的內(nèi)容,研究方法的基本原理、專屬性、靈敏性、試驗條件的最佳化 色譜法要研究其分離能力,（二）對雜質(zhì)檢查的基本要求是：,（三）確定雜質(zhì)檢查及其限度的基本原則,1、針對性

13、 對于一般雜質(zhì)檢查，針對劑型及生產(chǎn)工藝，盡可能考察有關(guān)項目 對特殊雜質(zhì)，應(yīng)針對工藝及貯藏過程確定待檢查的雜質(zhì)數(shù)量及限度 2、合理性 合理確定檢查項目和雜質(zhì)限度，從安全有效的角度，確定雜質(zhì)限度標準,32,雜質(zhì)檢查項目確定,定性或確證結(jié)構(gòu)含量≥0.1%雜質(zhì)；<0.1%強烈生物作用雜質(zhì)；毒性雜質(zhì)及穩(wěn)定性試驗中降解產(chǎn)物,33,規(guī)定的試驗方法測定藥品（原料及制劑）中有效成分含量化學、儀器、或者

14、生物測定法。,五. 含量測定,34,含量測定方法選擇原則含量測定方法驗證含量限度制定,35,含量測定方法選擇原則,針對性：被分析藥物理化和生物學特點依據(jù)：文獻、理論及試驗依據(jù)； 參考和采用藥典的方法,36,1、原料藥首選容量分析法 2、制劑首選色譜法 3、酶類藥物首選酶法 4、上述方法均不合適時，可選計算分光光度法5、同一類新藥應(yīng)選用原理不同的兩種方法進行對照測定。,37,化學原料藥首選容量分析法：準確，

15、重現(xiàn)，精密色譜法：多組分藥物、其他方法易受雜質(zhì)干擾的藥物藥物制劑首選色譜法（HPLC); UV(輔料不干擾）研發(fā)藥物比較多種測定原理不同的方法，擇優(yōu),含量測定中分析方法的驗證,對實驗室等內(nèi)容的要求 符合GLP要求 2. 分析方法的驗證 (效能指標),容量分析法 ≤0.2% 99.7~100.3% UV法 ≤ 1% 9

16、8 ~102% HPLC ≤2% 98 ~102%氧瓶燃燒法 93.0~107.0%,如 方法 RSD 回收率,含量限度的確定,3、根據(jù)主藥含量的多少,如：維生素B1原料藥 ≥ 99.0% 片 劑 90.0 ~ 110.0%

17、 注射液 93.0 ~ 107.0%,1、根據(jù)不同的劑型,2、根據(jù)生產(chǎn)的實際水平,主藥含量大，易分布均勻，要求嚴些 主藥含量少，難以分布均勻，要求寬些,40,含量測定方法驗證,實驗室要求儀器設(shè)備：計量檢定；試劑：符合試劑標準試驗操作者：良好專業(yè)素質(zhì)分析方法驗證 分析方法：容量分析，分光光度，HPLC 驗證內(nèi)容：精密度，準確度，線性，專屬性，

18、 靈敏度,41,含量限度制定,原料藥重量百分數(shù)表示數(shù)值準至0.1%；≮98.5%制劑標示量百分數(shù)表示藥物劑型、生產(chǎn)水平、主藥含量多少和所用分析方法；多數(shù)95.0%～105.0%,42,六. 貯藏,藥品生產(chǎn)后至臨床使用前的保管與貯存要求；溫度、濕度、光線、容器包裝及封閉狀態(tài)等。,避光：系指用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無色透明、半透明容器密閉：系指將容器密閉，以防止塵土及異物進入密封：系指將容器密封

19、以防止風化、吸潮、揮發(fā)或異物進入熔封或嚴封：系指將容器熔封或用適宜的材料嚴封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染陰涼處：系指不超過20 ℃涼暗處：系指避光并不超過20 ℃ 冷處：系指2~10 ℃,貯藏條件:,44,藥品穩(wěn)定性: 保持理化性質(zhì)和生物學特性不變的能力目的：考察藥物在溫度、濕度、光線等影響下隨時間變化的規(guī)律；為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供依據(jù)，建立藥品有效期,藥品穩(wěn)定性試驗分類與目的,45,穩(wěn)定性試驗：影響因素、

20、加速與長期試驗供試品要求影響因素試驗：1批供試品加速試驗與長期試驗：3批供試品,46,1. 影響因素試驗,目的：探討藥物固有穩(wěn)定性、了解影響穩(wěn)定性因素及可能降解途徑與降解產(chǎn)物，為生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供依據(jù)。原料藥攤成規(guī)定厚度(≤5mm, 疏松原料藥≤10mm）制劑除去外包裝,47,高溫試驗：60℃放10天, 于5天和10天測定明顯變化，40℃同法測定；高濕試驗：25℃, 相對濕度90％±

21、;5% 放10天, 同時準確稱定試驗前后供試品重量吸濕增重≥5%, 75％±5%同法做；飽和NaCl：75％±1% KNO3：92.5%強光照射試驗：照度4500 lx±500 lx 放10天, 檢查外觀, 按穩(wěn)定性重點考察項目檢測破壞試驗：pH與氧對藥物穩(wěn)定性影響,48,藥物置于模擬極端氣候條件下的穩(wěn)定性考察目的：加速藥物化學或物理變化，為制劑設(shè)計、包裝、運輸、貯存提供資料。 4

22、0℃±2℃, 75％±5% 濕度, 放6個月, 分別于1個月、2個月、3個月、6個月各取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。 上述條件下，檢測6個月內(nèi)供試品不合質(zhì)量標準，在中間條件（30℃±2℃，60％±5% 濕度（NaCrO4飽和溶液）加速試驗。,2. 加速試驗：3批市售包裝,49,藥物置于接近實際貯存條件下的穩(wěn)定性考察 目的：為制訂藥物有效期提供依據(jù)。 25℃±2℃， 60％&#