藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證—?jiǎng)⑼?0177

1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證,劉同欣2017.7,ICH指導(dǎo)原則相關(guān)要求中國(guó)藥典2015年版四部通則相關(guān)要求分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn),,ICH指導(dǎo)原則相關(guān)要求,注釋：“-” signifie sthat this characterristics is not normally evaluated “+” signifie sthat this characterristics is normally evaluat

2、ed（1） in cases where reproducibility has been performed, intermediate precision is not needed（2） lack of specificity of one analytical procedure could be compensated by other supporting analitica

3、l procedure(s)（3） may be needed in some cases,ICH指導(dǎo)原則相關(guān)要求,,2015年版藥典四部指導(dǎo)原則相關(guān)要求,注釋：① 已有重現(xiàn)性驗(yàn)證，不需要驗(yàn)證中間精密度。②如一種方法不夠?qū)?，可用其他分析方法予以補(bǔ)充。③視具體情況予以驗(yàn)證。,2015年版藥典四部指導(dǎo)原則相關(guān)要求,準(zhǔn)確度 準(zhǔn)確度系指采用該方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度，一般用回收率（%）表示。準(zhǔn)確度應(yīng)在規(guī)定的范圍測(cè)定

4、。 原料藥采用對(duì)照品進(jìn)行測(cè)定，或用本方法所得結(jié)果與已知準(zhǔn)確度的另一種方法測(cè)定的結(jié)果進(jìn)行比較。制劑可在處方量空白輔料中，加入已知量被測(cè)物對(duì)照品進(jìn)行測(cè)定。如不能得到制劑輔料的全部組分，可向待測(cè)制劑中加入已知量被測(cè)物對(duì)照品進(jìn)行測(cè)定。,2015年版藥典四部指導(dǎo)原則相關(guān)要求,精密度 精密度系指在規(guī)定的條件下，同一份均勻供試品，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度。精密度一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)

5、性。 重復(fù)性：在相同條件下，有同一個(gè)分析人員測(cè)定所得結(jié)果的精密度稱為重復(fù)性； 中間精密度：在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，不同時(shí)間由不同分析人員用不同設(shè)備測(cè)定結(jié)果之間的精密度，稱為中間精密度； 重現(xiàn)性：在不同實(shí)驗(yàn)室由不同分析人員測(cè)定結(jié)果之間的精密度，稱為重現(xiàn)性。,2015年版藥典四部指導(dǎo)原則相關(guān)要求,專屬性 專屬性系指在其他成分（如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等）存在下，采用的分析方法能正確測(cè)定被測(cè)物的能力。鑒別反應(yīng)、雜質(zhì)檢

6、查和含量測(cè)定方法，均應(yīng)考察其專屬性。檢測(cè)限 檢測(cè)限系指試樣中被測(cè)物能被檢測(cè)出的最低量。定量限 定量限系指試樣中被測(cè)物能被定量測(cè)定的最低量，其測(cè)定結(jié)果應(yīng)符合準(zhǔn)確度和精密度要求。對(duì)微量或痕量藥物分析、定量測(cè)定藥物雜質(zhì)和降解產(chǎn)物時(shí)，應(yīng)確定方法的定量限。,2015年版藥典四部指導(dǎo)原則相關(guān)要求,線性 線性系指在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測(cè)定響應(yīng)值與試樣中被測(cè)物濃度成比例關(guān)系的程度。范圍 范圍系指分析方法能

7、達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性要求時(shí)的高低限濃度。耐用性 耐用性系指在測(cè)定條件有小的變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響的承受程度。,2015年版藥典四部指導(dǎo)原則相關(guān)要求,準(zhǔn)確度 方案（以化藥制劑為例） 在規(guī)定范圍內(nèi)，取同一濃度（相當(dāng)于100%濃度水平）的供試品，用至少6份樣品的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)；或設(shè)計(jì)3種不同濃度（通常是80%、100%和120%），對(duì)于要測(cè)定含量均勻度的項(xiàng)目，濃度通常是70%、100%和130%），每

8、種濃度分別制備3份供試品溶液進(jìn)行測(cè)定，用9份樣品的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。,分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn),準(zhǔn)確度 可接受標(biāo)準(zhǔn),分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn),精密度 精密度包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性 重復(fù)性 在規(guī)定范圍內(nèi)，取同一濃度（相當(dāng)于100%濃度水平）的供試品，用至少6份樣品的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)；或設(shè)計(jì)3種不同濃度（通常是80%、100%和120%），每種濃度分別制備3份供試品溶液進(jìn)行測(cè)定，用9份樣

9、品的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。 中間精密度 實(shí)驗(yàn)方案同重復(fù)性，由不同的實(shí)驗(yàn)人員用不同的儀器測(cè)定，并將結(jié)果與重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果一起進(jìn)行評(píng)價(jià)。 重現(xiàn)性 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)采用的分析方法，應(yīng)進(jìn)行重現(xiàn)性試驗(yàn)，如通過(guò)不同實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)獲得重現(xiàn)性結(jié)果。,分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn),精密度 可接受標(biāo)準(zhǔn),分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn),專屬性 鑒別 鑒別試驗(yàn)要考察專屬性。含量測(cè)定 驗(yàn)證空白和雜質(zhì)對(duì)主成分測(cè)定

10、有沒(méi)有干擾。有關(guān)物質(zhì) 對(duì)于原料藥，可根據(jù)其合成工藝，采用各步反應(yīng)的中間體（尤其是后幾步反應(yīng)的中間體）、立體異構(gòu)體、粗品、重結(jié)晶母液等作為測(cè)試品進(jìn)行系統(tǒng)適用性研究，考察產(chǎn)品中各雜質(zhì)峰及主成分峰相互間的分離度是否符合要求，從而驗(yàn)證分析方法對(duì)工藝雜質(zhì)的分離能力。 同時(shí)通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)來(lái)考察降解雜質(zhì)。,分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn),專屬性 對(duì)于制劑，根據(jù)原料藥的化學(xué)特性，結(jié)合制劑的處方工藝和儲(chǔ)存條件等選用合適的強(qiáng)制降解試

11、驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證分析方法的專屬性。 進(jìn)行酸、堿、高溫、光、氧化等強(qiáng)制降解試驗(yàn)時(shí)，降解程度要適度，對(duì)于敏感條件，通常要求降解10%左右，一般不超過(guò)20%。如樣品在某些條件下很穩(wěn)定，則無(wú)必要過(guò)度提高降解條件的劇烈程度。重點(diǎn)考察空白溶劑和空白輔料有沒(méi)有干擾，各峰之間的分離情況（通常要求主峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度不小1.5，特定雜質(zhì)峰與相鄰峰的分離度不小于1.5），峰純度和物料平衡（95% ～ 105%）。,分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn),

12、檢測(cè)限 直觀法 用已知濃度的被測(cè)物，試驗(yàn)出能被可靠地檢測(cè)出的最低濃 度或量。信噪比法 一般以信噪比為3:1或2:1時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量確定檢測(cè)限。基于響應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)偏差和標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率法 該方法通常適用于光譜測(cè)定，計(jì)算公式 ：檢測(cè)限 =3.3 ×響應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)偏差/標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率,分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn),定量限 直觀法 用已知濃度的被測(cè)物，試驗(yàn)出能被可靠地定量測(cè)定的最低濃度或量。

13、信噪比法 一般以信噪比為10:1時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量確定定量限。進(jìn)樣6次，主峰保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%，峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于5.0%?；陧憫?yīng)值標(biāo)準(zhǔn)偏差和標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率法 該方法通常適用于光譜測(cè)定，計(jì)算公式 ：檢測(cè)限 =10×響應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)偏差/標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率,分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn),線性 應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測(cè)定線性關(guān)系。可用同一對(duì)照品貯備液經(jīng)精密稀釋，或分別精密稱取對(duì)照品，制備一系列對(duì)

14、照品溶液的方法進(jìn)行測(cè)定，至少制備5份不同濃度的對(duì)照品溶液。以測(cè)得的響應(yīng)信號(hào)對(duì)被測(cè)物的濃度作圖，用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。 對(duì)于含量測(cè)定，線性相關(guān)系數(shù)不低于0.999，Y軸截距應(yīng)在100%相應(yīng)值得2.0% ； 對(duì)于雜質(zhì)，線性相關(guān)系數(shù)不低于0.995。,分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn),范圍 范圍系指分析方法能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性要求時(shí)的高低限濃度。 原料藥和制劑含量測(cè)定，范圍一般為測(cè)定濃度的80

15、%～120%;制劑含量均勻度檢查，范圍一般為測(cè)定濃度的70%～130%；溶出度或釋放度中溶出量的測(cè)定，范圍一般為限度的±30%，如規(guī)定了限度范圍，則應(yīng)為下限的-20%至上限的+20%；雜質(zhì)測(cè)定，范圍應(yīng)根據(jù)初步實(shí)際測(cè)定數(shù)據(jù)，擬定為規(guī)定限度的±20% 。,分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn),耐用性 以HPLC法為例，分別考察流動(dòng)相比例變化±5％、流動(dòng)相pH值變化±0.2、柱溫變化&#

16、177;5℃、檢測(cè)波長(zhǎng)變化±5nm、流速相對(duì)值變化±20％以及采用3根不同品牌的色譜柱進(jìn)行測(cè)定時(shí)，儀器色譜行為的變化。雜質(zhì)檢查可接受標(biāo)準(zhǔn)：系統(tǒng)適用性試驗(yàn)符合要求；各條件下的雜質(zhì)的數(shù)量和含量應(yīng)基本一致，雜質(zhì)含量的絕對(duì)值在±0.1％以內(nèi)。含量測(cè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)：系統(tǒng)適用性試驗(yàn)符合要求；平行配制2份供試品溶液，每個(gè)條件下測(cè)定的6個(gè)含量結(jié)果的RSD應(yīng)不大于2.0% 。,分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn),溶液穩(wěn)定性

17、 供試品溶液室溫放置24小時(shí)，分別于0、1、2、4、6、8、12和24小時(shí)分別進(jìn)樣。 有關(guān)物質(zhì)檢查可接受標(biāo)準(zhǔn)：主成分峰面積的RSD應(yīng)不大于2.0%，雜質(zhì)含量的絕對(duì)值在±0.1％以內(nèi)，并不得出現(xiàn)新的大于報(bào)告限度的雜質(zhì)。 含量測(cè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)：主成分峰面積的RSD應(yīng)不大于2.0%，不得出現(xiàn)規(guī)律性的降低或升高趨勢(shì)。,分析方法驗(yàn)證方案及可接受標(biāo)準(zhǔn),感謝大家的參與！Thank you！