工業(yè)藥劑學(xué)概述-周建平

1、工業(yè)藥劑學(xué)概述,中國(guó)藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室周建平,一、概述,藥劑學(xué)是關(guān)于研究藥物制劑、劑型的科學(xué)，包括： 基本理論（緩控釋、透皮理論等） 生產(chǎn)技術(shù)（處方設(shè)計(jì)、制備工藝等） 質(zhì)量控制（“制備”與“檢測(cè)”的關(guān)系） 合理使用（劑型和制劑的選擇等）因此，藥劑學(xué)知識(shí)貫穿整個(gè)藥品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、監(jiān)控、使用等領(lǐng)域→藥學(xué)的主干課程,藥劑學(xué)的發(fā)展,一、按歷史發(fā)展分析：1.古代藥

2、劑學(xué)（天然藥物的原始使用）2.近代藥劑學(xué)（中藥、西藥的普通制劑）3.現(xiàn)代藥劑學(xué) “三小”（劑量、毒、副作用） “三效”（速效、高效、長(zhǎng)效） “三定”（定量、定時(shí)、定位）,,二、按藥物制劑和劑型發(fā)展分類： 第一階段：普通（片劑、膠囊劑、注射劑等） 第二階段：長(zhǎng)效→緩釋（骨架、包衣、滯留等） 第三階段：控釋（TTS、滲透泵、脈沖、自調(diào)） 第四階段：靶向（TDS→組織、

3、細(xì)胞、分子）DDS（drug delivery system）：prolonged、delay、modify→sustained→controlled→targeting delivery system（TDS）治療的TTS（transdermal therapeutical system）→TDDS,,藥劑學(xué)是藥學(xué)中發(fā)展速度最快的學(xué)科之一： 新制劑和劑型（快速、緩控釋、靶向等） 新技術(shù)和工藝（包合、固體分散

4、、納米等） 新機(jī)械和輔料（高效、流化制粒、新材料等） 中藥、生物技術(shù)藥物等因此，隨著藥劑學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步，科學(xué)研究進(jìn)一步深化和專門化，分支學(xué)科的形成和發(fā)展已成為必然。,藥劑學(xué)分支學(xué)科,主要分支學(xué)科有：物理藥劑學(xué)→用物理化學(xué)研究藥劑學(xué)有關(guān)技術(shù)的邊緣學(xué)科工業(yè)藥劑學(xué)→藥劑學(xué)核心（其它學(xué)科作為基礎(chǔ)支持）生物藥劑學(xué)→研究體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制和過(guò)程藥物動(dòng)力學(xué)→用數(shù)學(xué)方法研究藥物體內(nèi)過(guò)程與藥效間關(guān)系臨床藥劑學(xué)→以患者為對(duì)象研

5、究安全、有效、合理用藥藥用高分子材料學(xué)、制劑（機(jī)械）工程學(xué)等,工業(yè)藥劑學(xué)Industrial Pharmaceutics,基本含義：研究藥物制劑和劑型生產(chǎn)的基本理論、工藝技術(shù)、生產(chǎn)設(shè)備、質(zhì)量控制和管理的一門綜合性科學(xué)主要特點(diǎn)：吸收融合了材料、機(jī)械和電子等科學(xué)、粉體和化學(xué)等工程學(xué)的理論和實(shí)踐（成果），改善和提高普通制劑的質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)新制劑和新劑型的工業(yè)化生產(chǎn)主要內(nèi)容：繼承藥劑學(xué)基本內(nèi)容，加強(qiáng)制劑加工技術(shù)（單元操作）及設(shè)備等內(nèi)容,二、

6、Drug Delivery System,藥物傳遞系統(tǒng)是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)步的結(jié)晶，無(wú)論口服緩控釋給藥系統(tǒng)、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)和靶向給藥系統(tǒng)等都具有豐富的科學(xué)內(nèi)涵和技術(shù)基礎(chǔ)。近二十多年間這些系統(tǒng)在理論研究、劑型設(shè)計(jì)及制備方法等多方面都得到迅速發(fā)展，品種不斷增加，在臨床治療中正在發(fā)揮重要作用。DDS并不能取代“普通”制劑的作用（特別是速釋制劑：分散片、口溶片、滴丸及微滴丸等），必須同時(shí)重視兩者的發(fā)展和提高。,（一）快速釋藥系統(tǒng)rapid de

7、livery system,快速釋藥系統(tǒng)系指采用現(xiàn)代藥劑學(xué)制備技術(shù)，使藥物從固體制劑中快速釋放的一類新制劑，主要用于胃腸道和口腔等黏膜給藥該系統(tǒng)特別適合于：突發(fā)性疾病、特殊環(huán)境（如戰(zhàn)爭(zhēng)、沙漠等）服藥、特殊人群（如兒童等）以及需快速起效的藥物等特點(diǎn)：起效快、生物利用度高、處方及工藝簡(jiǎn)單,發(fā)展特征,釋放技術(shù)：速崩→速溶→快速吸收等給藥途徑：胃腸道→口腔等黏膜藥物劑型：片劑→其他劑型（粉霧劑、滴丸）等☆典型制劑：口服分散片（適合于

8、大劑量、難溶性藥物，特別是兒童服用）口腔速崩片（適合于小劑量藥物等，1min內(nèi)崩解、無(wú)沙礫感）口腔速溶片（適合于小劑量、溶解性藥物等）,（二）緩控釋系統(tǒng)sustained-release and controlled-release systems,該系統(tǒng)發(fā)展速度最快，技術(shù)較成熟，已具備一定的工業(yè)化生產(chǎn)基礎(chǔ)?？刂漆屗幩俣龋ㄋz骨架制劑，水不溶性膜控包衣制劑，滲透泵制劑等）→控制釋藥部位（胃內(nèi)滯留型制劑、腸包衣型結(jié)腸給藥系統(tǒng)）→

9、控制釋藥時(shí)間（脈沖給藥系統(tǒng)），一般采用口服或口腔給藥。注射型正在興起（在體凝膠、毫微球體系等）特點(diǎn)：服用方便，降低峰谷比，毒副作用小,發(fā)展特點(diǎn),a.某些抗生素（頭孢氨芐、慶大霉素、羅紅霉素等→臨床使用有異議）；b.t1/2>20h的藥物（非洛地平、卡馬西平、地高辛等→臨床實(shí)用性）；c.肝首過(guò)作用較大的藥物（心得安、地爾硫卓、維拉帕米等→劑量問(wèn)題）；d.復(fù)方緩釋、控釋制劑（偽麻+西替利嗪、非洛地平+美托洛爾等）e.從12小

10、時(shí)/次→24小時(shí)/次發(fā)展（硝苯地平、尼莫地平、地爾硫卓等）,（三）經(jīng)皮給藥系統(tǒng)transdermal drug delivery systems，TTS,發(fā)展較緩慢，研究多、產(chǎn)品少，藥用高分子材料（如控釋粘膠、微孔膜等）缺乏。近代藥劑學(xué)研究表明：該系統(tǒng)主要屬皮膚控釋型制劑，其控釋作用主要由促滲劑決定。主要為膜控釋技術(shù)和粘膠骨架控釋技術(shù)特點(diǎn)：給藥間隔長(zhǎng)（1~7天/次），血濃平穩(wěn)，可隨時(shí)中斷給藥。,發(fā)展特點(diǎn),a.尋找安全有效、無(wú)刺激

11、性和過(guò)敏性的促滲劑（揮發(fā)油，氨基酸衍生物、表面活性劑，Azone和DMSO衍生物等）b.其它導(dǎo)入技術(shù)的發(fā)展（離子、電致孔、超聲波及激光導(dǎo)入技術(shù)等，但存在問(wèn)題）c.大分子藥物TTS研究開發(fā)（脂質(zhì)體、微乳等）d.中藥提取物（巴布劑、硬膏劑、糊劑等）e.粘貼及控釋材料的研究（壓敏膠、復(fù)合膜等）,（四）靶向給藥系統(tǒng)（TDS） targeting drug delivery system,新型藥物制劑研究開發(fā)熱點(diǎn)，發(fā)展較快，特別在脂質(zhì)體

12、、微乳、微球、毫微粒和毫微囊等制劑方面。主要集中在抗癌藥物方面?？煞譃楸粍?dòng)和主動(dòng)靶向。 一級(jí)靶向（器官及組織靶向） 二級(jí)靶向（細(xì)胞靶向） 三級(jí)靶向（分子型靶向）特點(diǎn)：提高療效，降低毒副作用和藥物劑量。,發(fā)展特點(diǎn),a.脂質(zhì)體（抗體和糖配基修飾，長(zhǎng)循環(huán)、納米隱形、pH敏感、熱敏感脂質(zhì)體等）b.微乳和微粒（表面修飾疏水性—→親水性，如吐溫80修飾—→腦靶向）c.毫微

13、粒和毫微囊d.新載體的研究（納米機(jī)器人，現(xiàn)有全胃腸道檢查用，膠囊中加入微型攝象裝置）總之，藥物傳遞系統(tǒng)由于類型不同，對(duì)其要求亦有差異，有關(guān)藥品質(zhì)量控制重點(diǎn)亦不同，但對(duì)藥劑學(xué)來(lái)講，其關(guān)鍵仍在處方設(shè)計(jì)及制備工藝的優(yōu)化方面,（五）質(zhì)量控制的作用及意義,藥品不同于一般的商品（僅分為合格和不合格品，無(wú)等外品）；是用于防病、治病、診斷疾病、改善體質(zhì)、增強(qiáng)抵抗力的物質(zhì)；藥品質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響著人們的身體健康和生命安全；為確保人們用藥的安全、

14、有效，必須對(duì)藥品質(zhì)量進(jìn)行全面控制。提高企業(yè)聲譽(yù)，提高我國(guó)醫(yī)藥品質(zhì)量，提高人民健康生活水平，發(fā)展經(jīng)濟(jì)具有較大的意義。,,藥品的全面質(zhì)量管理包括：研究→生產(chǎn)→供應(yīng)→使用→檢驗(yàn)（多單位、部門）GLP→GMP→GSP→GCP→AGC（分析質(zhì)量控制）我們將著重注意：研究及生產(chǎn)中如何控制藥品質(zhì)量,（六）穩(wěn)定性與質(zhì)量控制,藥品穩(wěn)定性主要包括：1.物理（破乳、顆粒結(jié)塊、析晶、膠體老化、崩介及溶出速度改變等）；2.化學(xué)（含量或效價(jià)下降、產(chǎn)生

15、色澤、聚合沉淀等）；3.微生物學(xué)（長(zhǎng)霉、發(fā)酵等）穩(wěn)定性三方面。一般藥品必須具備：安全、有效、穩(wěn)定（藥物制劑三要素）安全是前提（FDA首先要求提供安全性材料），穩(wěn)定是基礎(chǔ)（影響療效和毒副作用）。,,穩(wěn)定性研究：貫穿藥物原料的合成、產(chǎn)品更新、新產(chǎn)品開發(fā)、制劑設(shè)計(jì)及制劑生產(chǎn)等過(guò)程中的重要內(nèi)容（新藥申報(bào)中必不可少）。藥品不穩(wěn)定：不僅造成企業(yè)經(jīng)濟(jì)上的巨大損失，而且難以保證藥品在臨床使用中是有效性和安全性，對(duì)企業(yè)及社會(huì)造成不良影響。,

16、三、處方設(shè)計(jì)、制備工藝對(duì)藥品質(zhì)量及穩(wěn)定性的影響,1.處方組分的影響原料來(lái)源、批號(hào)、晶型（有效、無(wú)效）、水分等；輔料來(lái)源、批號(hào)、水分、雜質(zhì)等。2.工藝流程、生產(chǎn)條件及操作人員的影響 科學(xué)性、合理性、穩(wěn)定性、可控性、規(guī)范性,遵循的總體原則,a.采用高質(zhì)量產(chǎn)品，嚴(yán)格按產(chǎn)品要求保存（如冷藏、避光、干燥環(huán)境等）b.每批原輔料都需進(jìn)行質(zhì)量檢查（不同時(shí)間進(jìn)貨，即使是同一廠家同一批號(hào)亦需重新檢查；長(zhǎng)時(shí)間放置后亦需重新檢查，特別是含水量

17、可能影響投料量）c.選擇不影響藥物含量及有關(guān)物質(zhì)測(cè)定的輔料（吐溫類在UV區(qū)有干擾吸收，SLS在HPLC圖譜上可能存在雜質(zhì)吸收峰，而影響測(cè)定）d.原—輔料、輔料—輔料之間的相互作用（物理吸附、化學(xué)結(jié)合或降介、生物吸收等；藥物與賦形劑按1：5配料試驗(yàn)，藥物與潤(rùn)滑劑按20：1配料試驗(yàn)；常規(guī)采用差示熱分析法：DTA 或差示掃描量熱法：DSC）,（一）骨架型和包衣型DDS,骨架型DDS: 由于藥物高度分散在骨架材料中，可能存在緩慢

18、的物理化學(xué)變化（特別是固體分散體在一定時(shí)間后極易產(chǎn)生晶型的轉(zhuǎn)化或結(jié)晶的成長(zhǎng)，導(dǎo)致溶出度或釋放度下降）包衣型DDS: 不穩(wěn)定性主要是由于包衣膜在環(huán)境（如濕度、光線）作用下產(chǎn)生的物理化學(xué)變化（如EC在光照及有氧條件下，易降介；某些增塑劑在高溫下可能緩慢揮發(fā)或重新分布）,骨架型和包衣型DDS的主要問(wèn)題,骨架型DDS在釋藥穩(wěn)定性方面較包衣型DDS穩(wěn)定、可靠，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。1.包衣型DDS存在“突釋”的風(fēng)險(xiǎn)；由于目前我國(guó)包衣設(shè)備

19、在工程化參數(shù)方面缺乏有效的控制手段（如微丸包衣的粘連，包衣增重的測(cè)定等），經(jīng)常出現(xiàn)批間差異；但可調(diào)性較好。2.骨架型則應(yīng)注意骨架材料的混合均勻性及顆粒或粉末的流動(dòng)性（裝量差異易造成壓力差異而影響釋藥性），可調(diào)性較差。,（二）微粉化技術(shù),對(duì)難溶性藥物而言，藥物在胃腸道中的吸收受其溶解速度影響，增加藥物的比表面積，有利于提高藥物在胃腸道中的溶出速度，有利于提高藥物的生物利用度）：極大地降低藥物粒子達(dá)到微米級(jí)（<10um）水平（表面自

20、由能↑、溶解速度↑、吸收和AUC↑）。粉碎方法：水飛法、球磨機(jī)、膠體磨、微晶結(jié)晶法→氣流粉碎機(jī)（流能磨：效率高，粒度分布較均勻，有冷卻效應(yīng)，可無(wú)菌操作等）,微粉化可能存在的問(wèn)題,1.粒子分布不均勻（*混合粉碎等）；2.表面電荷→難分散（*加潤(rùn)滑劑等）；3.晶型的轉(zhuǎn)化（*氣流粉碎、低溫粉碎等）；4.易吸附、飛揚(yáng)；5.堆密度下降、流動(dòng)性和可壓性較差等,小試→大生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)注意的事項(xiàng)：,1.均勻性：小試好，大生產(chǎn)可能出現(xiàn)較大的粒子差

21、異（除流能磨外）→造成質(zhì)量不穩(wěn)定；2.混合性：小試易進(jìn)行，大生產(chǎn)中應(yīng)進(jìn)行充分的過(guò)篩混勻過(guò)程；3.飛揚(yáng)性：大生產(chǎn)易控制4.吸附性：在連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程中較少考慮5.顆粒硬度和流動(dòng)性存在差異：手工與機(jī)械；篩網(wǎng)等6.機(jī)械差異：?jiǎn)螞_和旋轉(zhuǎn)型；流化和鍋包衣等7.大生產(chǎn)得率較高,（三）CD及衍生物包合技術(shù),主體分子（CD）包裹客體分子（藥物）：無(wú)機(jī)物、水溶性和大劑量藥物不宜。又稱分子膠囊：適合難溶性、小劑量、易揮發(fā)藥物（提高水溶性、穩(wěn)定性和

22、AUC，降低揮發(fā)性，液體藥劑固體化）制備方法：碾磨法、溶劑法（pH調(diào)節(jié)等）、飽和溶液法（加熱→冷卻）、噴霧干燥等,包合技術(shù)可能存在的問(wèn)題,1.包裹率：CD中藥量/藥物投料總量×100%2.泄漏性（如濕法制粒過(guò)程中，藥物在溶劑中的溶解e、析出等）3.表面吸附（噴霧干燥等）4.溶解度改變（親脂藥物降低，親水藥物增加）,小試→大生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)注意的事項(xiàng),1.制備工藝：小試可采用碾磨法，大生產(chǎn)采用溶劑法和飽和溶液法；2.包裹

23、率：連續(xù)>間斷式生產(chǎn)（母液的利用）；3.結(jié)晶或沉淀時(shí)應(yīng)注意藥物的吸附；4.工藝參數(shù)差異：攪拌速度和時(shí)間等,（四）固體分散技術(shù),藥物高度分散在載體中，藥物分散形式：1.分子（固體溶液）；2.無(wú)定型（共沉淀物）；3.微晶（低共融物）隨著載體量的增加微晶→無(wú)定型→固體溶液）特點(diǎn)：提高難溶性藥物的溶解度、溶出速度和AUC；控制藥物釋放速度制備方法：溶劑法、熔融法、溶劑—熔融法、噴霧干燥、噴霧凝結(jié)（PEG）等,固體分散技術(shù)應(yīng)注意的

24、事項(xiàng),1.可能存在問(wèn)題：形成類型、穩(wěn)定性及溶劑殘留等2.小試→大生產(chǎn)過(guò)程中：*載體類型選擇及用量：PVP、PEG、EC等混合物；*制備工藝的選擇：根據(jù)載體及藥物性質(zhì)；*加熱溫度及時(shí)間：大生產(chǎn)不同于小試，應(yīng)有一定的保溫時(shí)間；*干燥方法：真空>減壓>常壓，吸附后制粒干燥較佳；*老化：晶型的轉(zhuǎn)化、結(jié)晶的長(zhǎng)大→溶出度或釋放度、AUC改變；*制粒時(shí)粘合劑溶劑的再溶解→析晶（大生產(chǎn)的制備時(shí)間一般>小試）,（五）制備工

25、藝對(duì)藥品質(zhì)量及穩(wěn)定性的影響,濕法制粒壓片工藝（溶劑、溫度、多晶型、粒子硬度等），該工藝的大生產(chǎn)與小試工藝參數(shù)可能存在較大的差異（粘合劑加入量、干燥溫度和時(shí)間、藥物表面遷移等）1.投料量的提高（混合、包衣效率等）2.機(jī)械類型（一般、高速壓片等）3.制備工藝（如：包衣設(shè)備、溫度、噴霧量、噴霧速度、投料量等）一般而言，連續(xù)式大生產(chǎn)的質(zhì)量穩(wěn)定性較小試好，但片劑的崩介度或溶出度（釋放度）可能會(huì)降低，含量均勻性可能出現(xiàn)問(wèn)題,,藥物+輔料

26、 ↓↓粉碎（粒度、分布、比重、表面性質(zhì)、電荷等）混合（過(guò)篩）：容器形狀、混合方式、混合時(shí)間（吸濕、風(fēng)化、液體、低共熔、電荷） ↓↓加粘合劑（水或醇性）：小試量>大生產(chǎn)(75%);軟材（攪拌）：大生產(chǎn)較小試攪拌時(shí)間長(zhǎng)，粘性大（注意控制時(shí)間及速度） ↓↓過(guò)篩（擠壓式，金屬及尼龍篩材料：目數(shù)相同但孔徑不同，金屬離子的影響等）濕制粒（大生產(chǎn)粒度較硬，細(xì)粉較多） ↓↓箱式、流化沸騰式（效率高、受熱時(shí)間短）、微波（受

27、熱均勻、低溫、滅菌）干燥（溫度、時(shí)間） ↓↓過(guò)篩（比制粒大一級(jí)，降低細(xì)粉量，保證顆粒的流動(dòng)性和可壓性）整粒（孔徑的選擇、擠壓力大小） ↓↓加潤(rùn)滑劑、崩介劑（粒子大小應(yīng)注意，關(guān)系到其作用）壓片（單沖與旋轉(zhuǎn)式機(jī)械：壓力、加壓時(shí)間不同）,,片劑大生產(chǎn)中常出現(xiàn)的問(wèn)題：*設(shè)備（類型不同；同一類型不同機(jī)組；小試與大生產(chǎn)等）*操作條件（參數(shù)的波動(dòng)及改變：如為了提高生產(chǎn)效率，加大噴霧速度和噴霧量，提高干燥溫度等）*加大投料量（容

28、器干燥空間的改變，效率下降，溶劑殘留增加等）*新工藝（微波干燥滅菌、流化床干燥、制粒、包衣等）大生產(chǎn)中常出現(xiàn)的問(wèn)題：*可溶性成分的表面遷移（箱式>流化、微波）—→含量不均勻（顆粒內(nèi)、顆粒間）*溫度不均勻（下部>上部，含水量及顆粒硬度不同等）*可溶性成分的結(jié)晶（晶型轉(zhuǎn)化、結(jié)晶的成長(zhǎng)等）,,藥物、輔料預(yù)處理（無(wú)菌、熱原、色澤、含量和含水量測(cè)定；容器和溶劑處理等） ↓↓加溶劑、助溶或增溶劑（符合注射級(jí)要求、毒性、最低

29、用量等）溶解（攪拌）：容器、管道材質(zhì)；溶解方式、時(shí)間、溫度；原輔料加入順序等） ↓↓加活性炭：脫色、除熱原、助濾、吸附；用量和保溫時(shí)間過(guò)濾（三級(jí)）：濾器類型、材質(zhì)、吸附性；過(guò)濾方式和速度；黏度和溫度；回濾等） ↓↓中間體測(cè)定、空氣凈化（但孔徑不同，金屬離子的影響等）灌封（拉封）：容器質(zhì)量和潔凈度；劑量、火焰調(diào)節(jié)；聯(lián)動(dòng)性和成品率等） ↓↓熱壓、微波、旋轉(zhuǎn)式（效率高、時(shí)間短、防分層、破裂等）滅菌（溫度、時(shí)間、放置位

30、置、數(shù)量、安全性等） ↓↓檢漏、清洗（趁熱或減壓色水噴淋；玻璃膨脹問(wèn)題，防止漏檢）燈檢（設(shè)備、照度等，澄明度：微粒、色澤、外觀等） ↓↓印字、包裝（符合藥包材要求，批號(hào)，說(shuō)明書，得率等）成品抽檢（無(wú)菌、熱原、pH等質(zhì)檢項(xiàng)目；特殊毒性和降壓物質(zhì)等）,,注射劑大生產(chǎn)中常出現(xiàn)的問(wèn)題：*設(shè)備（材質(zhì)、類型不同；管道流程的合理性；小試與大生產(chǎn)不同等）*操作條件（參數(shù)的波動(dòng)及改變，如：升溫、冷卻速度和時(shí)間，攪拌速度和效率，提高干燥

31、溫度等）*環(huán)境條件（層流臺(tái)→潔凈室，大生產(chǎn)＞小試等）*得率問(wèn)題（預(yù)試＜小試；正常生產(chǎn)≥小試）*成品質(zhì)量（無(wú)菌、熱原、微粒等項(xiàng)目大生產(chǎn)較好；pH等波動(dòng)較大；一般情況大生產(chǎn)＞小試）*漏檢問(wèn)題（應(yīng)盡量避免）*批間、批內(nèi)差異（原輔料和容器來(lái)源、批號(hào)；工藝參數(shù)波動(dòng)等）,四、建立有效的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),建立合理的溶出度測(cè)定條件1.測(cè)定方法：專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確性及有效性（與有關(guān)物質(zhì)的分離度）等2.溶出介質(zhì)：水相（或模擬人體胃腸道）；表面活

32、性劑溶液（SLS<1%）；含有機(jī)溶劑（異丙醇、甘油、乙醇、丙二醇等，應(yīng)慎用）3.漏槽條件：大于3倍量藥物溶出量（防止因溶解度問(wèn)題造成的溶出速度下降，導(dǎo)致藥物體內(nèi)外不相關(guān)）4.測(cè)定條件：轉(zhuǎn)速（50~100rpm）；溫度（杯內(nèi)溫度）；氣泡；標(biāo)準(zhǔn)片的校正；環(huán)境）,建立合理的有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法,有關(guān)物質(zhì)：合成中間體和降解產(chǎn)物有效測(cè)定方法：HPLC、GC>TLC（與有效物的分離度、方法學(xué)）劇烈條件下降解：高溫、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿（必須達(dá)

33、到降解，且有效分離、測(cè)定）該項(xiàng)目是我國(guó)目前較薄弱的環(huán)節(jié)，問(wèn)題較多，要求逐漸提高（如多晶型、異構(gòu)和溶劑化問(wèn)題等）,五、體內(nèi)外相關(guān)性的研究,1.動(dòng)物試驗(yàn)（特別是DDS無(wú)同類對(duì)照制劑時(shí)，作為篩選基本處方，但并不一定反映人體情況）2.單劑量和多劑量試驗(yàn)（DDS應(yīng)做多劑量試驗(yàn)，評(píng)價(jià)制劑的波動(dòng)性，生物等效性評(píng)價(jià)包括：Tmax、Cmax、AUC）3.人體數(shù)據(jù)（吸收分?jǐn)?shù)與體外釋藥分?jǐn)?shù)之間的線性關(guān)系，評(píng)價(jià)體外溶出度或釋放度方法的可行性及可靠性）,六

34、、穩(wěn)定性的研究,1.穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)（1）去包裝，一批樣品，0、（5）、10天取樣；（2）濕度控制（密閉容器內(nèi)）：飽和氯化鈉溶液（75%）；飽和硝酸鉀溶液（92.5%）；飽和亞硝酸鈉（60%）；飽和醋酸鉀溶液（20%）（3）高溫（60℃,注意重量變化，含量若下降5%，則需在40℃條件下同法試驗(yàn)）；高濕（25℃、75%和90%RH，考察制劑的吸濕性）；強(qiáng)光（4500±500Lx，條件應(yīng)不受外界影響，注意外觀色澤變化）,,

35、2.穩(wěn)定性加速試驗(yàn)（包括有效期的預(yù)測(cè)）（1）擬上市包裝，三批樣品，0、1、2、3（臨床）、4、5、6（生產(chǎn)）個(gè)月取樣（2）試驗(yàn)條件：一般40±2℃、75±5%RH；若6個(gè)月內(nèi)樣品不符合標(biāo)準(zhǔn)，則采用30±2℃、60±5%RH，試驗(yàn)6個(gè)月；熱敏藥物（4~8℃保存）在25±2℃、60±5%RH，試驗(yàn)6個(gè)月（3）恒溫加速試驗(yàn)（僅考察處方的可行性，對(duì)新藥的有效期僅供參考）中應(yīng)注意的

36、事項(xiàng)：(a)固體制劑不適合（不均勻性、多樣性等）；(b)催化反應(yīng)、光解等游離基反應(yīng)不適合；(c)活化能過(guò)大、過(guò)小亦不合適；(d)溫度應(yīng)在四個(gè)水平以上，每個(gè)溫度應(yīng)有四個(gè)取樣點(diǎn)；(e)實(shí)驗(yàn)溫度條件下，降解類型應(yīng)不變等Arrhenius指數(shù)定律是定量基礎(chǔ),,3.長(zhǎng)期試驗(yàn)及留樣觀察試驗(yàn)（1）擬上市包裝，三批樣品，0、3、6（臨床）、9、12（生產(chǎn)）、18、24、36個(gè)月取樣（2）試驗(yàn)條件：一般在25±2℃、60±5%R

37、H（不得使用模糊概念，如室溫等）；熱敏藥物在6±2℃應(yīng)特別注意：穩(wěn)定性試驗(yàn)測(cè)定項(xiàng)目的正確選擇（按照最新規(guī)定）,,需注意事項(xiàng)：(a)基本處方確定后應(yīng)迅速做預(yù)試驗(yàn)；(b)高溫和高濕不影響時(shí)，應(yīng)放樣重復(fù)試驗(yàn)確認(rèn)；(c)為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)準(zhǔn)備（爭(zhēng)取時(shí)間）；(d)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床和生產(chǎn)用一致（防止前功盡棄）；(e)水分對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響（含水量控制）；(f)試驗(yàn)條件的嚴(yán)格控制和一致性；(g)取樣的均勻性和代表性；(h)

38、測(cè)定數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性（留取部分試驗(yàn)樣品，以防重復(fù)試驗(yàn)）,七、新產(chǎn)品研發(fā)及應(yīng)注意的問(wèn)題,新產(chǎn)品含義：新制劑為絕大部分，如：片劑（分散片、緩控釋片）、注射劑（溶液型、微粒緩控釋、靶向型等）新劑型為極少數(shù)，如：外用→透皮、氣霧劑→噴霧劑→粉末吸入劑（粉霧劑）等仿制品種含義：現(xiàn)有上市品種（包括進(jìn)口制劑，但應(yīng)在國(guó)產(chǎn)品臨床觀察期外）注射劑不需臨床試驗(yàn)；其他劑型與新藥開發(fā)相近；緩控釋制劑需動(dòng)物緩控釋驗(yàn)證，且需生物利用度或臨床試驗(yàn)。,（一）新制劑

39、研發(fā)概況,新原料藥為龍頭→普通制劑（口服、注射、外用）現(xiàn)有口服藥物→緩控釋、透皮、黏膜現(xiàn)有注射藥物→水針、輸液、粉針三者間的改變→靶向中藥現(xiàn)代化（含量和純度提高；微粉化口服制劑；緩控釋制劑；注射劑和靶向制劑等）生物技術(shù)藥物（注射劑→粉針；鼻腔、口腔、眼部給藥）復(fù)方制劑（普通→緩控釋）,（二）研發(fā)中應(yīng)注意的問(wèn)題,☆關(guān)于處方設(shè)計(jì)、工藝流程1.科學(xué)性（新技術(shù)應(yīng)用、技術(shù)改造、流程設(shè)計(jì)等）2.合理性（輔料配比、規(guī)格、來(lái)源等）3.實(shí)

40、用性（工藝參數(shù)、控制范圍、機(jī)械條件等）4.重現(xiàn)性（3批以上、交叉重現(xiàn)、中試放大等）5.可控性（注意事項(xiàng)、解決方案、技術(shù)關(guān)鍵等）如：固、液料加入順序；粉料的避免和利用；微粒與熱原問(wèn)題等等,,☆關(guān)于原始記錄1.原始性（如：粘合劑和潤(rùn)濕劑用量，休止角，冰點(diǎn)下降，外觀，衛(wèi)生學(xué)檢查，溶出度或釋放度數(shù)據(jù)，干燥或凍干條件、時(shí)間，活性炭用量及處理時(shí)間等）2.合理和合法性（批號(hào)與實(shí)驗(yàn)時(shí)間，時(shí)間次序，藥分和藥劑的合理銜接，制劑數(shù)量和實(shí)驗(yàn)內(nèi)容用量等

41、）3.真實(shí)性（如：粘合劑和潤(rùn)濕劑的配制，混合時(shí)間、次數(shù)，篩網(wǎng)材質(zhì)、目數(shù)，濾器材質(zhì)、預(yù)處理方法，配置容器材質(zhì)、處理方法，等）4.詳細(xì)性（如：原輔料的外觀、粒徑、質(zhì)量，注射用水或溶劑的質(zhì)量，活性炭質(zhì)量、批號(hào)、來(lái)源等）,,（三）關(guān)于報(bào)批資料的整理1.規(guī)范性：按申報(bào)資料最新要求， 易漏項(xiàng)： 制劑配伍問(wèn)題；穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)測(cè)定項(xiàng)目；凍干曲線等2.專業(yè)性：如8號(hào)資料一般應(yīng)包括 1）處方和制備工藝流程； 2）劑量、處方、制備