工業(yè)藥劑學課件完整版

1、工業(yè)藥劑學制藥工程系曲小姝,課程介紹,學時：40 學分：2.5課程性質(zhì)：必修先修課程：物理化學、化工原理、藥用高分子材料學課程內(nèi)容：主要介紹藥物劑型的概念，各種劑型的特點，基本的制備方法及質(zhì)量標準等內(nèi)容。,第一章 緒論,第一節(jié) 藥劑學的概念及重要性,一﹑藥劑學概念藥物劑型（dosage form）: 適合于臨床應用的最佳給藥形式。 藥物制劑（pharmaceutical

2、preparation）：將某一種藥物制成特定的劑型。藥劑學（pharmaceutics）:是研究藥物制劑、劑型的科學，包括：基本理論（緩控釋、透皮理論等）生產(chǎn)技術（處方設計、制備工藝等）質(zhì)量控制（“制備”與“檢測”的關系）合理使用（劑型和制劑的選擇等）,處方舉例：,紅霉素 1億單位 （主藥 ）淀粉 0.0575Kg （填充劑、崩解劑 ）淀粉

3、漿（10%） 0.01Kg （粘合劑）硬脂酸鎂 0.0036Kg （潤滑劑）制成 片劑,二．藥劑學發(fā)展的歷史回顧1 我國古代：,2 歐洲古代藥劑學：希臘人希波克拉底（公元前460前-377年）年創(chuàng)立醫(yī)藥學希臘醫(yī)藥學家格林（公元129-199年）奠定歐洲藥劑學基礎，各種植物藥浸出制劑工業(yè)革命浪潮中，制劑進入大生產(chǎn)，片劑、注射劑、膠囊劑、橡膠硬膏劑等近代劑型出現(xiàn)，

4、各學科發(fā)展為藥劑學建立了理論基礎1847年德國藥師莫爾出版《藥劑工藝學》,3 藥劑學在藥物研究中的地位 藥物的體內(nèi)過程：吸收 分布（與靶部位結(jié)合） 代謝 消除 改善藥物療效: 對藥物自身進行結(jié)構改造（藥化） 選擇合理的劑型、給藥途徑，增添輔助分子和載體材料（藥劑）如何使藥物更好地發(fā)揮療效，就是藥劑學研究的內(nèi)容。,,,,綜合和應用，是藥劑學最重要的外在特征。 藥學基礎研

5、究 藥物學 藥劑學 臨床醫(yī)學 工業(yè)化大生產(chǎn),,,,,第二節(jié) 藥物劑型與DDS,藥物劑型系指將藥物加工制成適合于患者需要的給藥形式，簡稱劑型。 一 劑型的分類1 按形態(tài)分類：液體劑型，半固體劑型，固體劑型，氣體劑型2 按分散系統(tǒng)分類：溶液型，膠體溶液型，乳劑

6、型，混懸型，氣體分散型，微粒分散型，固體分散型,3 按給藥途徑分類：經(jīng)胃腸道給藥劑型：溶液劑，乳劑，混懸劑，散劑，顆粒劑，膠囊劑，片劑等。非經(jīng)胃腸道給藥劑型：注射給藥：靜脈注射，肌內(nèi)注射，皮下注射，皮內(nèi)注射，穴位注射等。呼吸道給藥：噴霧劑，氣霧劑，粉霧劑皮膚給藥：洗劑，搽劑，軟膏劑，貼劑等。粘膜給藥：滴眼劑，滴鼻劑，含漱劑，眼用軟膏，舌下片劑等。腔道給藥：如軟膏劑，栓劑，氣霧劑等，用于直腸，陰道，尿道，耳道，鼻腔等。

7、,二 劑型的重要性1 劑型可改變藥物作用的性質(zhì)2 劑型能調(diào)節(jié)藥物作用速度3 改變劑型可降低毒副作用4 某些劑型有靶向作用5 劑型可直接影響藥效,三 藥物傳遞系統(tǒng)（DDS） 劑型發(fā)展的初期只是為了適應給藥途徑而設計的形態(tài)，隨著新劑型新技術的發(fā)展，人們對藥物制劑的理解和認識有了質(zhì)的飛躍，藥物制劑不再僅僅是一個具有一定劑型的藥物“配方”(Formulation)，而是一個輸送和傳遞藥物的“裝置”(Device)。,藥物傳遞

8、系統(tǒng)（drug delivery system, DDS）的概念出現(xiàn)在70年代初，80年代開始成為制劑研究的熱門話題。DDS的研究目的是以適宜的劑型和給藥方式，用最小的劑量達到最好的治療效果。,第三節(jié) 藥劑學的分支學科,一 、工業(yè)藥劑學（Industrial pharmaceutics）是研究制劑工業(yè)生產(chǎn)的基本理論，工藝技術，生產(chǎn)設備和質(zhì)量控制的科學，是藥劑學的核心學科。二、 物理藥劑學（Physical pharmac

9、eutics）是應用物理化學的基本原理和手段研究藥學有關劑型性質(zhì)的科學，是藥劑學體系的理論基礎。,三、 藥用高分子材料學（Polymers in pharmaceutics） 主要介紹各種藥用的高分子材料。四、 生物藥劑學（Biopharmaceutics） 是研究藥物在體內(nèi)的吸收，分布，代謝與的機制及其過程，闡明藥物，劑型，生物因素與藥效之間關系的科學。于60年代迅速發(fā)展成一門獨立學科，是藥劑學的重要基礎學

10、科。,五、 藥物動力學（Pharmacokinetics）是采用數(shù)學的方法研究藥物體內(nèi)過程動態(tài)規(guī)律的一門學科。自70年代發(fā)展為一門獨立學科后發(fā)展十分迅速，對指導制劑設計，劑型改革，安全合理用藥等提供了量化控制指標。臨床藥學（臨床藥劑學）（Clinical pharmaceutics） 是以患者為對象研究安全，合理，有效用藥的科學。與藥劑學有一定的聯(lián)系，但是與病理、藥理和藥效關系密切，故很難稱其為藥劑學的分支學科。,第

11、四節(jié) 藥劑學的研究內(nèi)容及進展一 世界藥劑學的研究進展：20世紀50年代 物理藥劑學時代（體外論證）20世紀60-70年代 生物藥劑學時代（體內(nèi)評價）20世紀80年代 臨床藥學時代（臨床質(zhì)量評定）20世紀90年代-21世紀 DDS時代（系統(tǒng)工程制品） “三小”（劑量、毒、副作用） “三

12、效”（速效、高效、長效） “三定”（定量、定時、定位）,二 藥劑學的研究內(nèi)容：1﹑藥劑學基本理論研究如動力學，流變學，分散體系理論，高分子化學，界面化學等。2﹑新劑型及新制劑的開發(fā)研究 2.1 常規(guī)藥物劑型及制劑,2.2 藥物傳遞系統(tǒng)藥物傳遞系統(tǒng)是現(xiàn)代科學技術進步的結(jié)晶，在臨床治療中正在發(fā)揮重要作用。緩釋及控釋系統(tǒng)、靶向給藥系統(tǒng)是發(fā)展的主流。2.2.1 緩釋和控制系統(tǒng)2.2.2 靶向

13、給藥系統(tǒng)的研究靶向給藥系統(tǒng)(TDDS)是本世紀后期醫(yī)藥學領域的一個熱門課題，取得了可喜的成果，如脂質(zhì)體，納米囊，納米粒，磁導向制劑，熱敏感制劑，pH敏感制劑。,3﹑中藥制劑的研究4﹑生物技術藥物制劑的研究和開發(fā)5﹑藥用新輔料的研究開發(fā)6﹑研究開發(fā)制劑的新機械和新設備7﹑醫(yī)藥新技術的研究開發(fā),第五節(jié) 藥典與藥品標準簡介,一 藥典1 概述 藥典（Parmacopoeia)是一個國家記載藥品標準，規(guī)格的法典，一般由國家藥

14、典委員會組織編纂﹑出版藥典收載：療效確切，副作用小，質(zhì)量穩(wěn)定的常用藥品及其制劑，規(guī)定：質(zhì)量標準﹑制備要求﹑鑒別﹑雜質(zhì)檢查與含量測定等。,2 中國藥典：53，63，77，85，90，95，2000，2005，2010分兩部，一部專門收載中藥，二部收載化學藥品，抗生素，生物制品及其制劑。3 國外藥典美國藥典 USP英國藥典 BP日本藥局方 JP國際藥典 Ph.Int,二 GMP與GLPGMP (Go

15、od Manufacturing Practice) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GLP (Good Laboratory Practice) 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP (Good Clinical Practice) 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 三 處方藥與非處方藥1 處方系指醫(yī)療和生產(chǎn)部門用于藥劑調(diào)制的一種書面文件。法定處方：國家藥品標準收載的處方。具有法律約束力。醫(yī)師處方：一是對個別病人用藥的書面文件。2 處方藥

16、與非處方藥處方藥（prescription drug）非處方藥(nonprescription drug)： OTC（Over The Counter）已成為全球通用的非處方藥的簡稱。紅色“OTC”表示為甲類非處方藥，綠色“OTC”表示為乙類非處方藥。其中，乙類非處方藥更安全些。,作業(yè)1 習題集2 練習查閱藥學類文獻（中國知網(wǎng)http://www.cnki.net/）,第二章 液體制劑,第一節(jié) 概述,一、定義液

17、體制劑系指藥物分散在液體溶劑中形成的液態(tài)制劑。其中：藥物：氣、液、固分散方法：溶解、 混懸、乳化不包括：浸出制劑、注射劑,二、特點,(1) 藥物的分散度大，接觸面積大，吸收快，能迅速發(fā)揮療效。(2) 給藥途徑廣泛，可用于內(nèi)服，也可用于皮膚、粘膜和腔道給藥。(3) 便于分取劑量，服用方便。(4) 減少某些藥物的刺激性。(5) 油或油性藥物制成乳劑易服用吸收好化學穩(wěn)定性差，攜帶、運輸、貯存不便,三．質(zhì)量要求,(1) 溶液型液

18、體制劑應澄明，乳濁液型或混懸液型制劑應保證其分散相粒子小而均勻，振搖時可均勻分散。(2) 濃度準確、穩(wěn)定、久貯不變。(3) 分散介質(zhì)最好用水，其次是乙醇、甘油和植物油等。(4) 制劑應適口、無刺激性。 (5) 制劑應具有一定的防腐能力。 (6) 包裝容器大小適宜，便于病人服用。,低分子溶液劑,高分子溶液劑 、溶膠劑,混懸劑,乳劑,,＜1nm,1-100 nm,＞500 nm,＞ 100 nm,四、分類1 按分散系統(tǒng)分類,2

19、按給藥途徑分類,內(nèi)服：溶液劑、糖漿劑、芳香水劑外用：洗劑、搽劑、滴鼻劑、滴耳劑、灌腸劑,第二節(jié) 液體制劑的溶劑和附加劑一、液體制劑常用溶劑：,影響藥物溶解度的因素：藥物的極性與溶劑的極性相似相溶；溫度；藥物晶型、粒子大小。 （一）極性溶劑1、水：配制水性液體制劑時應使用蒸餾水或精制水，水性液體制劑需加入防腐劑，且不宜久存。2、甘油：可內(nèi)服或外用，外用有保濕作用，還可用于注射，含30%以上有防腐作用。3、二甲基亞砜（DMSO

20、）：外用，溶解范圍廣，有“萬能溶劑”之稱，可促進藥物在皮膚和粘膜上的滲透作用，但對皮膚有輕度刺激性。,（二）半極性溶劑,1、乙醇：常用溶劑，20%以上有防腐作用，可注射給藥。沒有特殊說明時，乙醇指95%（V/V）乙醇。2、丙二醇：可作為內(nèi)服及肌肉注射溶劑。3、PEG （聚乙二醇：環(huán)氧乙烷或乙二醇加成得到的分子量小于104的聚合物）：常用PEG300~600，在洗劑中，具有一定保濕作用。包括液態(tài)、半固態(tài)、固態(tài)。液態(tài)用于注射劑，液體制劑

21、中用于增粘、增稠、助懸。,（三）非極性溶劑,1、脂肪油：常用的非極性溶劑，如麻油、豆油、花生油、橄欖油、棉籽油等植物油。能溶解油溶性藥物，多外用，如洗劑、滴鼻劑、搽劑。易酸敗，與堿性藥物發(fā)生皂化反應。2、液體石蠟：可作口服制劑和搽劑的溶劑。3、乙酸乙酯：外用，常用作搽劑的溶劑。如（阿莫羅芬 搽劑）,二、液體制劑的常用附加劑,（一）增溶劑：難溶性藥物分散于水中加入表面活性劑，可增加難溶性藥物的溶解度，這種現(xiàn)象稱為增溶，加入的表面活性

22、劑稱增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)，每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增溶量。常用的增溶劑為聚山梨酯類（聚氧乙烯失水山梨醇酯），聚氧乙烯脂肪酸酯類。,（二）助溶劑：難溶性藥物因加入第三種物質(zhì)形成絡合物，復鹽或締合物而使溶解度增加，這第三種物質(zhì)叫助溶劑。（三）潛溶劑：為了提高難溶生藥物的溶解度，常常使用兩種或多種混合溶劑。在混合溶劑中各溶劑達到某一比例時，藥物的溶解度出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱潛溶，這種溶劑稱潛溶劑。潛溶劑提高藥物溶解度的原因：

23、①兩種溶劑間發(fā)生氫鍵締合；②改變了原來溶劑的介電常數(shù)。能與水形成潛溶劑的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。,（四）防腐劑液體制劑，特別是以水為溶劑的液體制劑，易被微生物污染而發(fā)霉變質(zhì)，嚴重影響制劑質(zhì)量。藥典對此有相關規(guī)定。1、防腐措施：（1）防止污染；（2）液體制劑中添加防腐劑。2、常用的防腐劑 (pH值為堿性不宜于細菌和真菌生存)尼泊金類：對羥基苯甲酸酯 甲酯 乙酯 丙酯 丁酯溶解度減小，抑菌作用增強。,,（2

24、）苯甲酸與苯甲酸鈉：酸性溶液中抑菌效果較好。防發(fā)酵能力強，與尼泊金聯(lián)用對防止發(fā)霉和發(fā)酵最為理想，特別適用于中藥液體制劑。 （3）山梨酸及其鹽（K，Ca）：CH3—CH=CH—CH= CH—COOHPH=4時效果較好，與其他抗菌劑聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同作用。（4）苯扎溴銨：又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑，本品在酸性和堿性溶液中穩(wěn)定。（5）醋酸氯已定：又稱醋酸洗必泰，廣譜殺菌劑。（6）其他：鄰苯基苯酚、桉油、桂皮油、薄荷油。,（五

25、）矯味劑1、甜味劑：天然：蔗糖、單糖漿、果汁糖漿、甘油、甘露醇、甜菊苷、山梨醇。合成：糖精鈉2、芳香劑：天然香料：植物中提取的芳香性揮發(fā)油，如薄荷水、桂皮水。人造香料：蘋果香精、香蕉香精。3、膠漿劑：具有粘稠緩和的性質(zhì)，可干擾味蕾的味覺而能矯味。如阿拉伯膠，羧甲基纖維素鈉、瓊脂、明膠。4、泡騰劑：有機酸與碳酸氫鈉混合后，遇水產(chǎn)生大量CO2。,（六）著色劑1、天然色素：植物性和礦物性色素，可做食品和內(nèi)服制劑的著色劑。2、

26、合成色素：價格低廉，大多數(shù)毒性比較大。（七）其他附加劑在液體制劑中為了增加穩(wěn)定性，有時需要加入抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、金屬離子絡合劑等。,第三節(jié) 溶液型液體制劑,包括：低分子溶液劑、高分子溶液劑 一、低分子溶液劑：系指小分子藥物分散在溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。 1、溶液劑：系指藥物溶解于溶劑中所形成的澄明液體制劑。如復方碘溶液。 2、糖漿劑：系指含藥物或芳香物質(zhì)的口服濃蔗糖水溶液。糖漿劑中的藥物可以是化學藥物也

27、可以是藥材提取物。,分類：（1）單糖漿：為蔗糖的近飽和水溶液，濃度為85%（g/ml）不含任何藥物，除可供制備藥用糖漿的原料外，還可作為矯味劑和助懸劑。（2）矯味糖漿：為含芳香性物質(zhì)或果汁的濃蔗糖水溶液，主要用作液體制劑的矯味劑。（3）藥物糖漿：為含藥物的濃蔗糖水溶液，具有一定治療作用，含糖量65%以上,制法：（1）溶解法: 熱溶法、冷溶法（2）混合法3、芳香水劑：芳香揮發(fā)性藥物（多半為揮發(fā)油）的飽和或近飽和水溶液。多數(shù)易分

28、解、變質(zhì)甚至霉變，不宜大量配制和久貯。濃芳香水劑：用乙醇和水混合溶劑制成的含大量揮發(fā)油的溶液。主要用作制劑的溶劑和矯味劑。,二、 高分子溶液劑1 溶解性親水膠體溶液（親水膠）：如蛋白質(zhì)、多糖、纖維素衍生物高分子非水溶液：玉米朊2 膠凝性 凝膠：具網(wǎng)狀結(jié)構，如明膠、瓊脂，分散介質(zhì)被全部包在網(wǎng)狀結(jié)構中。 凝膠 失水 干膠 彈性（瓊脂、明膠）

29、 脆性（硅膠）,,,,第四節(jié) 溶膠劑,溶膠劑（sols）：系指固體藥物微細粒子分散在水中形成的非均勻狀態(tài)液體分散體系，又稱疏水膠體溶液。溶膠劑中分散的微細粒子（膠粒）大小在1~100nm之間，膠粒是多分子聚集體，有極大的分散度，但水化作用很弱，它們之間存在著物理界面，屬熱力學不穩(wěn)定系統(tǒng)。,溶膠雙電層結(jié)構的意義：1、ξ—電勢↑，膠粒電荷之間斥力↑，溶膠愈穩(wěn)定。2、雙電層中的離了有水化

30、作用，所以在膠粒周圍形成弱的水化膜，水化膜的存在使膠粒不易合并，增加溶膠的聚結(jié)穩(wěn)定性。3、加入電解質(zhì)，擴散層被壓縮變薄，把更多的反離子擠進滑動面內(nèi)，使ξ—電勢↓，降至25mv以下時，溶膠產(chǎn)生聚結(jié)不穩(wěn)定性。4、向溶膠劑中加入親水性高分子溶液，使溶膠劑具有親水膠體的性質(zhì)而增加穩(wěn)定性，這種膠體稱保護膠體。許多高分子化合物的一端吸附在同一個分散相粒子上，或是許多個高分子線團環(huán)繞在膠體粒子周圍，形成水化外殼，將分散相粒子完全包圍起來，對溶膠起

31、到保護作用。,第五節(jié) 混懸劑一、概述,1、概念：系指將難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)（0.5-10μm，有的達50μm以上）分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑。分散介質(zhì)可以為水、植物油。 2、制備混懸劑的條件① 在給定體積液體中不能全溶；② 兩種溶液混合時溶解度降低而析出固體藥物時；③ 使藥物產(chǎn)生緩釋作用。 但為了安全起見，毒劇藥或劑量小的藥物不應制成混懸劑使用。,3、質(zhì)量要求 化學性質(zhì)穩(wěn)定；混懸劑

32、中微粒大小合乎要求；粒子的沉降速度應很慢，沉降后不應有結(jié)塊現(xiàn)象；輕搖后應迅速重新分散；粘度適宜；外用混懸劑應容易涂布。,二、混懸劑的物理穩(wěn)定性,混懸劑主要存在物理穩(wěn)定性問題，混懸劑中藥物微粒分散度大，微粒與分散介質(zhì)之間存在著物理界面，使混懸微粒具有較高的表面自由能，混懸劑處于不穩(wěn)定狀態(tài)。（一）混懸粒子的沉降速度服從Stokes定律（斯托克斯沉降定律）：V = 2 r2（ ρ1-ρ2 ）g/9η 其中：v —沉降速度

33、 r —微粒半徑 ρ1、ρ2 —分別的微粒和介質(zhì)的密度 η—分散介質(zhì)的粘度,由公式可見，為增加混懸劑的動力穩(wěn)定性，可以：1、減小微粒半徑：藥物粉碎越細越好；2、增加分散介質(zhì)粘度：加入高分子助懸劑，還可使（ρ1-ρ2）↓且可使微粒吸附助懸劑分子而增加親水性。（二）微粒荷電與水化微粒荷電使微粒間產(chǎn)生排斥作用，加之有水化膜存在，阻止了微粒間的相互聚結(jié)，使混懸劑穩(wěn)定。,（三

34、）絮凝與反絮凝若使微粒的表面自由能降低，只有降低微粒的總表面積，即微粒間要有一定的聚集。1、絮凝：向混懸劑中加入適當?shù)碾娊赓|(zhì)，使ξ–電勢降低到一定程度（20-25mv）后，混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體，使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)，這個過程稱絮凝，加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。2、反絮凝：向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)，這一過程稱為反絮凝。加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑。3、常用的絮凝劑與反絮凝劑：枸椽酸鹽、枸椽酸

35、氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物等，多用鈉鹽。同一種電解質(zhì)因用量不同，在混懸劑中可以做絮凝劑或反絮凝劑。,4、DLVO理論微粒之間相互作用的總位能： VT=VA+VR其中：VT — 總位能 VA — 吸引位能 VR — 電排斥位能（四）結(jié)晶增長與轉(zhuǎn)型1、結(jié)晶增長2、結(jié)晶的轉(zhuǎn)型使用亞穩(wěn)定型藥物 放置 穩(wěn)定型藥物，改變藥物微粒的沉降或結(jié)塊，也改變生物利用度。措施：

36、粒度應盡可能均勻粒度分布范圍盡量窄；選用較穩(wěn)定的亞穩(wěn)定型或穩(wěn)定型；盡量避免用研磨法減小粒徑。,,（五）分散相的濃度和溫度濃度↑，穩(wěn)定性↓；溫度：改變藥物溶解度和溶解速度、沉降速度﹑絮凝速度。三、混懸劑的穩(wěn)定劑為了增加混懸劑的物理穩(wěn)定性，在制備時需加入能使混懸劑穩(wěn)定的附加劑稱為穩(wěn)定劑。（一）助懸劑：系指能增加分散介質(zhì)的粘度、降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。1、作用：①增加分散介質(zhì)的粘度，穩(wěn)定性↓；②增加了粒子親水

37、性，防止結(jié)晶轉(zhuǎn)型。,2、分類：①低分子助懸劑：甘油（外用）、糖漿劑（內(nèi)服）②高分子助懸劑：天然高分子助懸劑：樹膠類（阿拉伯膠、西黃蓍膠），植物多糖類（海藻酸鈉、瓊脂）。合成、半合成高分子助懸劑：纖維素類（MC、CMC·Na、HPC、HPMC）卡波普、PVP、葡聚糖、丙烯酸鈉。硅酸鹽類：硅皂土（外用）、硅酸鋁、硅酸鎂鋁（內(nèi)服﹑外用）。容易水化，吸水膨脹形成高粘度聚合物。觸變膠：凝膠 溶膠，2%硬脂酸

38、鋁溶于植物油中可形成典型的觸變膠。,,,（二）潤濕劑：系指能增加疏水性藥物微粒被水濕潤的附加劑。1 常用HLB值7-11之間的表面活性劑，降低接觸角和表面張力。如聚山梨酯類，聚氧乙烯脂肪醇醚類（R·O·(CH2OCH2)nH）、聚氧乙烯蓖麻油類（20個單位以上的氧乙烯與油醇縮合而成）、磷脂類（魚磷脂、卵磷脂）、泊洛沙姆（HO(C2H4O)a－(C3H6O)b－(C2H4O)aH）等。2 溶劑類：乙醇、甘油（三）

39、絮凝劑與反絮凝劑,四﹑混懸劑的制備1 分散法親水性藥物：干研 加液研磨 加入剩余液體 質(zhì)硬或貴重藥物：水飛法疏水性藥物：與潤濕劑研磨 加液研磨 加入剩余液體2 凝聚法物理凝聚法：微粒結(jié)晶法：藥物的熱過飽和溶液在攪拌下加入另一種冷溶劑中，使之快速結(jié)晶，得到沉淀物?；瘜W凝聚法：兩種或兩種以上的化合物反應生成難溶性藥物。,,,,,五、混懸劑的質(zhì)量評定（一

40、）微粒大小的測定（微粒大小關系到質(zhì)量、穩(wěn)定性、藥效、生物利用度）：顯微鏡法、庫爾特計數(shù)法、濁度法、光散射法、漫反射法。 （二）沉降容積比的測定沉降容積比：沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比。F=V/VO=H/HOV、Vo—沉降物，混懸劑的容積H、Ho—沉降面，混懸液的高度。F值越大，混懸劑愈穩(wěn)定。F值在0~1之間。沉降曲線：以H/Ho為縱坐標，以沉降時間t為橫坐標。平和緩慢降低可認為處方設計優(yōu)良。,（三）絮凝度的測定絮

41、凝度是比較混懸劑絮凝程度的重要參數(shù)。β=F/F∞=（V/VO）/（V∞/VO）= V/V∞F—絮凝混懸劑的沉降容積比F∞—去絮凝混懸劑的沉降容積比β值表示由絮凝所引起的沉降物容積增加的倍數(shù)。β值愈大，絮凝效果越好。例如：F=0.75 F∞=0.15 β=5說明絮凝混懸劑沉降容積比是去絮凝混懸劑沉降容積比的5倍。,（四）重新分散試驗：優(yōu)良的混懸劑經(jīng)貯存后再振搖，沉降物應能很快分散。（五）ξ電位測定（用電泳法測定）：＜2

42、5mv絮凝狀態(tài)；50-60mv反絮凝狀態(tài)。（六）流變學測定,,第六節(jié) 乳劑　(emulsions),定義,乳劑系指兩種互不相溶的液體， 其中一種液體以小液滴狀態(tài)分散在 另一種液體中所形成的非均相分散體系。,,,分散,非均相,,一種,另一種,乳劑,,特征,,熱力學不穩(wěn)定體系——聚集 動力學不穩(wěn)定體系——沉降或漂浮,,本節(jié)研究的主要內(nèi)容,一、乳劑的類型、組成、特點二、乳化劑三、乳劑的附加劑四、乳劑的制備及常用設備五

43、、乳劑的物理穩(wěn)定性及其影響因素六、復合型乳劑七、乳劑的質(zhì)量評定,一、乳劑的類型、組成、特點二、乳化劑三、乳劑的附加劑四、乳劑的制備及常用設備五、乳劑的物理穩(wěn)定性及其影響因素六、復合型乳劑七、乳劑的質(zhì)量評定,（一）乳劑的組成,一、乳劑的組成、種類、特點,水相 water phase（W）—水或水溶液；油相oil phase（O）—與水不相混溶的有機液體乳化劑emulsifier—防止油水分層的穩(wěn)定劑,基本組成,其他組成

44、,防腐劑、調(diào)味劑、,基本型,,O/W,W/O,,（二）乳劑的種類,復合型,W/O/W O/W/O,,,內(nèi)相,外相,,,內(nèi)相,外相,水包油,油包水,水包油包水,油包水包油,O/W型乳劑和W/O型乳劑的區(qū)別,決定乳劑類型的因素是什么？,乳化劑的種類乳化劑的性質(zhì)相體積比(φ),根據(jù)大小分類,1. 普通乳(emulsion)　—1~100?m。2.亞微乳 (Submicroemulsion) —　0.1~1.0?m3.毫微乳(

45、millimicroemulsion)—　 10~100nm 　 納米乳（nanoemulsion)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　4.復乳(multiple emulsions)　—　 50μm以下　　　 W/O/W ， O/W/O,（三）乳劑的作用特點,①液滴的分散度高ー吸收快、藥效好，生物利 用度高；②油性藥物的乳劑ー計量準確，服用方便；③O/W型乳劑—

46、可掩蓋不良味道；④外用乳劑ー改善皮膚、粘膜的透過性，減少 刺激；⑤靜脈注射乳劑ー體內(nèi)分布快、有靶向性。,二、乳化劑 emulsifier,（一）乳化劑的基本要求（二）乳化劑的種類（三）乳化劑的乳化機理,（一）乳化剤的基本要求,①有較強的乳化能力：油水兩相間的界面張力↓↓↓； 　形成牢固的乳化膜；②有一定的生理適應能力

47、：無毒，無刺激性，　　　　　　　　?。诜?、外用、注射給藥）；③受各種因素的影響?。核?、堿、輔助乳化劑等。上述條件可作為選擇或評價乳化劑的標準。,（二）乳化劑的種類,1. 高分子化合物 2. 表面活性劑類 3. 固體粉末類,1. 高分子化合物,⑴阿拉伯膠(acacia) ⑵西黃蓍膠(tragacanth) ⑶明膠(gelatin) ⑷磷脂(lecithin) ⑸杏樹膠(almond) ⑹膽固

48、醇（cholesterol) ⑺其它 (others),2. 表面活性劑類,⑴陰離子型表面活性劑,極性親水,非極性疏水,,,陰離子型非離子型,活性部位（-）,O/W型：硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、 油酸鉀、十二烷基硫酸鈉等。 W/O型：硬脂酸鈣,常用于外用乳劑！,⑵非離子型表面活性劑,脂肪酸山梨坦——（W/O型） span類，如20，40，60，80等；聚山梨酯——（O/

49、W型） tween類，如20，40，60，80等，聚氧乙烯脂肪酸酯類（Myrij）——（O/W型） Myrij 45，49，52等，聚氧乙烯脂肪醇醚類（Brij）——（O/W型） Brij 30，35，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類——（O/W型） （Poloxamer、 Pluronic F68 ）,,非離子型乳化劑的特點：　　內(nèi)服：無毒性　　靜脈：毒性（溶血）

50、 使用受限Pluronic F68：　　毒性小、靜脈給藥可能,微細不溶性固體粉末，可聚集在油-水界面形成固體微粒膜。,3. 固體粉末類,固體粉末與水相的接觸角決定乳劑型！,θ90°則形成W/O型乳劑： 氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂、 炭黑等。,1．輔助乳化劑 2．防腐劑3．抗氧劑4. 甜味劑及香料

51、 為增加乳劑的穩(wěn)定性，改善乳劑的口感，通常需要向乳劑中加入各種附加劑。,三、乳劑的附加劑,1．輔助乳化劑,二種類型：⑴增加水相粘度的： HPC、MC、CMC－Ｎa、海藻酸鈉、 阿拉伯膠、黃原膠、果膠等⑵增加油相粘度的： 鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等,目的： 防止液滴的合并，提高穩(wěn)定性。,2．防腐剤,苯甲酸、尼泊金類、山梨醇等。,

52、3．抗氧劑,油相用:　沒食子酸丙酯　　　　　　抗壞血酸棕櫚酸酯　　　　　　叔丁基對羥基茴香醚（BHA）　　　　　　二叔丁基對甲酚（BHT）等,水相用:　亞硫酸鹽類、抗壞血酸等;,4. 甜味劑和香料,為了掩蓋乳劑中油的不良味道， 口服乳劑中常加入甜味劑和香料,參考液體制劑！,四、乳劑的制備及常用設備,（一）乳劑的處方擬定 （二）乳劑中藥物加入方法（三）乳劑的制備方法（四）常用乳化設備（五）影響乳化的因素（六）舉例,（一）

53、乳劑的處方擬定,1. 乳劑類型的確定（O/W，W/O） 2．油相的選擇（O——？） 3．乳化劑選擇（1）根據(jù)乳劑的類型選擇（2）根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇①口服乳劑②外用乳劑 ③注射用乳劑 （3）混合乳化劑的選擇,混合乳化劑中HLB值的調(diào)節(jié),HLBー親水親油平衡值(Hdrophile-Lipiophile-Balance),親油性?,親水性?,PEG,石蠟,表2-４　 油相乳化所需的HLB值,1. 最適HLB值——使用混合

54、乳化劑。2. 混合乳化劑的HLB有加合性。,注,陰離子型和陽離子型乳化劑不能混合使用——反應！,混合物的HLBA·B計算公式,式中， WA——乳化劑A的重量（或百分重量）；WB——乳化劑B的重量（或百分重量）； HLBA——乳化劑A的HLB值； HLBB——乳化劑B的HLB值。,（二）乳劑中藥物加入方法,親油性藥物——溶解于油相；親水性藥物——溶解于水相；藥物既不溶于油相也不溶于水相——用親和性大的液相研磨

55、藥物，制成乳劑。,（三）乳劑的制備方法,1．手工法　　　?。?）干膠法：　　油＋乳化劑（2）濕膠法：　　 水＋乳化劑 （3）直接混合法,油＋水＋乳化劑,,乳劑,,2．機械法,油相＋水相＋乳化劑,在機械力作用下形成乳劑：成形、粒度,乳劑,（四）常用乳化設備,①乳缽 ②膠體磨 ③超聲波乳化器 ④高壓乳勻機 ⑤納米機,,,,,,,納米機的工作示意圖？,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,試料投入！,試料吸入！

56、,高圧送液??！Max.１５０ MPa,剪切力！沖擊力！(超音波?高周波etc）,,流速　200m/s,①乳化劑的性質(zhì),乳化劑的HLB值乳化劑的溶解度,（五）乳化的影響因素,②乳化劑的用量——影響液滴大小　　 常用量：　5~100g/L；,③相容積比（φ）,適宜相容積比： 40~60%；普通74%以下。　　　　　50%安定、 20%以下不安定。 74%以下的條件下：

57、Φ值大時分層速度慢——穩(wěn)定！,④乳化溫度和時間,時間過長：易絮凝,溫度：通常制備溫度：７０ ℃左右溫度高ー粘度下降?　　有利于乳劑的形成；　　　　　　缺點ー膜膨脹，穩(wěn)定性下降?非離子性乳化劑ー不能超過曇點（cloud point)。,（六）例（自學）,魚肝油乳（cod liver oil emulsion） [處方] 魚肝油 500ml 阿拉伯膠（細粉） 125

58、g 西黃蓍膠（細粉） 7g 揮發(fā)杏仁油 1ml 糖精鈉 0.1g 尼泊金乙酯 0.5g 蒸餾水 適量 全量 1000ml

59、,五、乳劑的物理穩(wěn)定性,Creaming,flocculation,Phase inversion,Coalescence breaking,acidification,,emulsion,（一）分層,放置——出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象。也叫乳析　　分層的主要原因：密度差（由重力產(chǎn)生）,,,輕輕振搖即能恢復成乳劑原來狀態(tài)　　?。ń缑婺?、乳滴大小沒有變）－可逆過程　容易引起絮凝和破壞。,分層特點,（二）絮凝,乳滴聚集形成疏松的聚

60、集體，經(jīng)振搖即能恢復成均勻乳劑現(xiàn)象?！閯┖喜⒌那白唷Ｐ跄闹饕颍弘娊赓|(zhì)和離子型乳化劑 （乳滴間的相互作用力）,,輕微振搖能恢復乳劑原來狀態(tài)；液滴大小保持不變，但表示著合并的危險性。加速分層速度，暗示著穩(wěn)定性降低。,絮凝特點,（三）轉(zhuǎn)相,O/W型乳劑　　　 W/O型乳劑,,,,乳化劑的性質(zhì)：　　O/W型乳劑中加入氯化鈣　　　　W/O型；相容積比的變化：

61、 W/O型乳劑——ф50%~60%時易轉(zhuǎn)相； O/W型乳劑——ф90%時易轉(zhuǎn)相。,轉(zhuǎn)相的原因：,,（四）合并和破壞,合并(coalescence)——　乳滴周圍的乳化膜破壞，液滴合并成大液滴。乳劑的破裂（breaking or creaking）——乳滴的合并進一步發(fā)展使乳劑分為油水兩相的現(xiàn)象。合并和破裂是不可逆過程（乳化膜被破壞）,,,,,不可逆過程！,（五）酸敗,抗氧劑防腐劑,光、熱、空氣等,微生物等,,

62、變質(zhì)乳劑,有效措施,第三章 滅菌制劑與無菌制劑,第一節(jié) 概述,滅菌與無菌制劑：主要是指直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑?；靖拍睿?、滅菌和滅菌法（殺菌劑）2、無菌和無菌操作法3、防腐和消毒（防腐劑或抑菌劑、消毒劑）,一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類,1、《中國藥典》對不同給藥途徑的藥物制劑大體分為：①規(guī)定無菌制劑：滅菌制劑，無菌制劑（根據(jù)藥物制劑除去活微生物的制備工藝來分類）②非規(guī)定無菌制劑（限菌制劑）

63、2、種類①注射用制劑：注射劑、輸液、注射粉針。②眼用制劑：滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑。③植入型制劑：植入片。④創(chuàng)面用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑和氣霧劑；手術用制劑（止血海綿劑、骨蠟）。,二、滅菌與無菌技術,藥劑學中滅菌法可分為三大類滅菌法：①物理滅菌法：干熱滅菌法、濕熱滅菌法、射線滅菌法、過濾滅菌法②化學滅菌法：氣體滅菌法、化學藥劑滅菌法③無菌操作法,（一）物理滅菌技術,1、干熱滅菌法干熱空氣滅菌法：

64、在高溫干熱空氣中滅菌。滅菌機理是氧化作用。適用于耐高溫的玻璃、金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類和耐高溫的粉末化學藥品等。粉針劑用無菌瓶的干燥就采用此法。不適于橡膠、塑料及大部分藥品。穿透力弱、滅菌溫度較高、時間長。通常在電熱的干燥箱內(nèi)進行（干熱滅菌釜）。,2、濕熱滅菌法：是在飽和水蒸汽或沸水或流通蒸汽中進行滅菌的方法。（1）熱壓滅菌法：用壓力大于常壓的飽和水蒸汽加熱殺滅微生物。此法滅菌效果很強，能殺滅所有細菌繁殖體和芽孢，在制

65、劑生產(chǎn)中是應用最廣泛的一種滅菌方法。凡能耐高壓蒸汽的藥物制劑，玻璃容器，金屬容器、瓷器、橡膠塞，膜過濾器均可采用此法。,蒸汽一般呈三種情況存在：飽和蒸汽：即蒸汽的溫度與水的沸點相當。當蒸汽壓力達到平衡時，此時蒸汽中不含有微細的水滴。飽和蒸汽熱含量較高，熱的穿透力也較大，因此滅菌效力高。濕飽和蒸汽：即飽和蒸汽帶有水分，常由于蒸汽輸送管路中熱量損耗所致，因此在蒸汽中混懸著無數(shù)細水滴，此種蒸汽熱含量較低，穿透力較差，滅菌效果較低。過熱蒸

66、汽：當在熱壓滅菌器中水量不足時，液態(tài)水完全蒸發(fā)后，再繼續(xù)加熱即產(chǎn)生過熱蒸汽。這種蒸汽與干熱狀態(tài)相似，在壓力不變溫度繼續(xù)上升的情況下，溫度雖可高于飽和蒸汽，但穿透力差，滅菌效力不及飽和蒸汽。,熱壓滅菌器： 臥式熱壓滅菌柜 雙扉式程控滅菌檢漏箱 具有空氣平衡裝置的滅菌柜熱壓滅菌器操作注意事項：①必須使用飽和蒸汽（濕飽和蒸汽，過熱蒸汽均不合格）,②必須將滅菌器內(nèi)的空氣排除，（若有空氣，則總壓為蒸汽與空氣二者的總壓，并非純蒸

67、汽壓，溫度達不到規(guī)定值）。③滅菌時間必須由全部藥液溫度真正達到所要求的溫度時算起（國內(nèi)已采用滅菌溫度和時間自動控制、自動記錄的裝置）④滅菌完畢后停止加熱，必須使壓力逐漸降到0，才能放出鍋內(nèi)蒸汽，使鍋內(nèi)壓力和大氣壓相等后，稍稍打開滅菌鍋，待10~15mm再全部打開。,（2）流通蒸汽滅菌法：是在常壓下100℃流通蒸汽加熱殺死微生物的方法。通常滅菌時間為30~60min，本法不能保證殺死所有的芽孢，系非可靠的滅菌法，可適用于消毒及不耐高熱

68、的制劑的滅菌。（3）煮沸滅菌法：已不太用，本法滅菌效果差。（4）低溫間歇滅菌法：60-80 ℃加熱一小時，殺死細菌繁殖體；室溫或37 ℃放置24小時，第二次加熱，如此三次或以上。適用于必須用加熱滅菌，又不耐100 ℃高溫的制劑或藥品。須加適量抑菌劑。已不太用，滅菌效率差。,3、射線滅菌法（1）輻射滅菌法：以放射性同位素60Co放射的γ射線殺菌的方法。特點是不升高滅菌產(chǎn)品溫度，穿透力強，適合于不耐熱的藥物的滅菌。設備費用高，同時要注