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文檔簡介
1、工業(yè)藥劑學制藥工程系曲小姝,課程介紹,學時:40 學分:2.5課程性質(zhì):必修先修課程:物理化學、化工原理、藥用高分子材料學課程內(nèi)容:主要介紹藥物劑型的概念,各種劑型的特點,基本的制備方法及質(zhì)量標準等內(nèi)容。,第一章 緒論,第一節(jié) 藥劑學的概念及重要性,一﹑藥劑學概念藥物劑型(dosage form): 適合于臨床應用的最佳給藥形式。 藥物制劑(pharmaceutical
2、preparation):將某一種藥物制成特定的劑型。藥劑學(pharmaceutics):是研究藥物制劑、劑型的科學,包括:基本理論(緩控釋、透皮理論等)生產(chǎn)技術(處方設計、制備工藝等)質(zhì)量控制(“制備”與“檢測”的關系)合理使用(劑型和制劑的選擇等),處方舉例:,紅霉素 1億單位 (主藥 )淀粉 0.0575Kg (填充劑、崩解劑 )淀粉
3、漿(10%) 0.01Kg (粘合劑)硬脂酸鎂 0.0036Kg (潤滑劑)制成 片劑,二.藥劑學發(fā)展的歷史回顧1 我國古代:,2 歐洲古代藥劑學:希臘人希波克拉底(公元前460前-377年)年創(chuàng)立醫(yī)藥學希臘醫(yī)藥學家格林(公元129-199年)奠定歐洲藥劑學基礎,各種植物藥浸出制劑工業(yè)革命浪潮中,制劑進入大生產(chǎn),片劑、注射劑、膠囊劑、橡膠硬膏劑等近代劑型出現(xiàn),
4、各學科發(fā)展為藥劑學建立了理論基礎1847年德國藥師莫爾出版《藥劑工藝學》,3 藥劑學在藥物研究中的地位 藥物的體內(nèi)過程:吸收 分布(與靶部位結合) 代謝 消除 改善藥物療效: 對藥物自身進行結構改造(藥化) 選擇合理的劑型、給藥途徑,增添輔助分子和載體材料(藥劑)如何使藥物更好地發(fā)揮療效,就是藥劑學研究的內(nèi)容。,,,,綜合和應用,是藥劑學最重要的外在特征。 藥學基礎研
5、究 藥物學 藥劑學 臨床醫(yī)學 工業(yè)化大生產(chǎn),,,,,第二節(jié) 藥物劑型與DDS,藥物劑型系指將藥物加工制成適合于患者需要的給藥形式,簡稱劑型。 一 劑型的分類1 按形態(tài)分類:液體劑型,半固體劑型,固體劑型,氣體劑型2 按分散系統(tǒng)分類:溶液型,膠體溶液型,乳劑
6、型,混懸型,氣體分散型,微粒分散型,固體分散型,3 按給藥途徑分類:經(jīng)胃腸道給藥劑型:溶液劑,乳劑,混懸劑,散劑,顆粒劑,膠囊劑,片劑等。非經(jīng)胃腸道給藥劑型:注射給藥:靜脈注射,肌內(nèi)注射,皮下注射,皮內(nèi)注射,穴位注射等。呼吸道給藥:噴霧劑,氣霧劑,粉霧劑皮膚給藥:洗劑,搽劑,軟膏劑,貼劑等。粘膜給藥:滴眼劑,滴鼻劑,含漱劑,眼用軟膏,舌下片劑等。腔道給藥:如軟膏劑,栓劑,氣霧劑等,用于直腸,陰道,尿道,耳道,鼻腔等。
7、,二 劑型的重要性1 劑型可改變藥物作用的性質(zhì)2 劑型能調(diào)節(jié)藥物作用速度3 改變劑型可降低毒副作用4 某些劑型有靶向作用5 劑型可直接影響藥效,三 藥物傳遞系統(tǒng)(DDS) 劑型發(fā)展的初期只是為了適應給藥途徑而設計的形態(tài),隨著新劑型新技術的發(fā)展,人們對藥物制劑的理解和認識有了質(zhì)的飛躍,藥物制劑不再僅僅是一個具有一定劑型的藥物“配方”(Formulation),而是一個輸送和傳遞藥物的“裝置”(Device)。,藥物傳遞
8、系統(tǒng)(drug delivery system, DDS)的概念出現(xiàn)在70年代初,80年代開始成為制劑研究的熱門話題。DDS的研究目的是以適宜的劑型和給藥方式,用最小的劑量達到最好的治療效果。,第三節(jié) 藥劑學的分支學科,一 、工業(yè)藥劑學(Industrial pharmaceutics)是研究制劑工業(yè)生產(chǎn)的基本理論,工藝技術,生產(chǎn)設備和質(zhì)量控制的科學,是藥劑學的核心學科。二、 物理藥劑學(Physical pharmac
9、eutics)是應用物理化學的基本原理和手段研究藥學有關劑型性質(zhì)的科學,是藥劑學體系的理論基礎。,三、 藥用高分子材料學(Polymers in pharmaceutics) 主要介紹各種藥用的高分子材料。四、 生物藥劑學(Biopharmaceutics) 是研究藥物在體內(nèi)的吸收,分布,代謝與的機制及其過程,闡明藥物,劑型,生物因素與藥效之間關系的科學。于60年代迅速發(fā)展成一門獨立學科,是藥劑學的重要基礎學
10、科。,五、 藥物動力學(Pharmacokinetics)是采用數(shù)學的方法研究藥物體內(nèi)過程動態(tài)規(guī)律的一門學科。自70年代發(fā)展為一門獨立學科后發(fā)展十分迅速,對指導制劑設計,劑型改革,安全合理用藥等提供了量化控制指標。臨床藥學(臨床藥劑學)(Clinical pharmaceutics) 是以患者為對象研究安全,合理,有效用藥的科學。與藥劑學有一定的聯(lián)系,但是與病理、藥理和藥效關系密切,故很難稱其為藥劑學的分支學科。,第
11、四節(jié) 藥劑學的研究內(nèi)容及進展一 世界藥劑學的研究進展:20世紀50年代 物理藥劑學時代(體外論證)20世紀60-70年代 生物藥劑學時代(體內(nèi)評價)20世紀80年代 臨床藥學時代(臨床質(zhì)量評定)20世紀90年代-21世紀 DDS時代(系統(tǒng)工程制品) “三小”(劑量、毒、副作用) “三
12、效”(速效、高效、長效) “三定”(定量、定時、定位),二 藥劑學的研究內(nèi)容:1﹑藥劑學基本理論研究如動力學,流變學,分散體系理論,高分子化學,界面化學等。2﹑新劑型及新制劑的開發(fā)研究 2.1 常規(guī)藥物劑型及制劑,2.2 藥物傳遞系統(tǒng)藥物傳遞系統(tǒng)是現(xiàn)代科學技術進步的結晶,在臨床治療中正在發(fā)揮重要作用。緩釋及控釋系統(tǒng)、靶向給藥系統(tǒng)是發(fā)展的主流。2.2.1 緩釋和控制系統(tǒng)2.2.2 靶向
13、給藥系統(tǒng)的研究靶向給藥系統(tǒng)(TDDS)是本世紀后期醫(yī)藥學領域的一個熱門課題,取得了可喜的成果,如脂質(zhì)體,納米囊,納米粒,磁導向制劑,熱敏感制劑,pH敏感制劑。,3﹑中藥制劑的研究4﹑生物技術藥物制劑的研究和開發(fā)5﹑藥用新輔料的研究開發(fā)6﹑研究開發(fā)制劑的新機械和新設備7﹑醫(yī)藥新技術的研究開發(fā),第五節(jié) 藥典與藥品標準簡介,一 藥典1 概述 藥典(Parmacopoeia)是一個國家記載藥品標準,規(guī)格的法典,一般由國家藥
14、典委員會組織編纂﹑出版藥典收載:療效確切,副作用小,質(zhì)量穩(wěn)定的常用藥品及其制劑,規(guī)定:質(zhì)量標準﹑制備要求﹑鑒別﹑雜質(zhì)檢查與含量測定等。,2 中國藥典:53,63,77,85,90,95,2000,2005,2010分兩部,一部專門收載中藥,二部收載化學藥品,抗生素,生物制品及其制劑。3 國外藥典美國藥典 USP英國藥典 BP日本藥局方 JP國際藥典 Ph.Int,二 GMP與GLPGMP (Go
15、od Manufacturing Practice) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GLP (Good Laboratory Practice) 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP (Good Clinical Practice) 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 三 處方藥與非處方藥1 處方系指醫(yī)療和生產(chǎn)部門用于藥劑調(diào)制的一種書面文件。法定處方:國家藥品標準收載的處方。具有法律約束力。醫(yī)師處方:一是對個別病人用藥的書面文件。2 處方藥
16、與非處方藥處方藥(prescription drug)非處方藥(nonprescription drug): OTC(Over The Counter)已成為全球通用的非處方藥的簡稱。紅色“OTC”表示為甲類非處方藥,綠色“OTC”表示為乙類非處方藥。其中,乙類非處方藥更安全些。,作業(yè)1 習題集2 練習查閱藥學類文獻(中國知網(wǎng)http://www.cnki.net/),第二章 液體制劑,第一節(jié) 概述,一、定義液
17、體制劑系指藥物分散在液體溶劑中形成的液態(tài)制劑。其中:藥物:氣、液、固分散方法:溶解、 混懸、乳化不包括:浸出制劑、注射劑,二、特點,(1) 藥物的分散度大,接觸面積大,吸收快,能迅速發(fā)揮療效。(2) 給藥途徑廣泛,可用于內(nèi)服,也可用于皮膚、粘膜和腔道給藥。(3) 便于分取劑量,服用方便。(4) 減少某些藥物的刺激性。(5) 油或油性藥物制成乳劑易服用吸收好化學穩(wěn)定性差,攜帶、運輸、貯存不便,三.質(zhì)量要求,(1) 溶液型液
18、體制劑應澄明,乳濁液型或混懸液型制劑應保證其分散相粒子小而均勻,振搖時可均勻分散。(2) 濃度準確、穩(wěn)定、久貯不變。(3) 分散介質(zhì)最好用水,其次是乙醇、甘油和植物油等。(4) 制劑應適口、無刺激性。 (5) 制劑應具有一定的防腐能力。 (6) 包裝容器大小適宜,便于病人服用。,低分子溶液劑,高分子溶液劑 、溶膠劑,混懸劑,乳劑,,<1nm,1-100 nm,>500 nm,> 100 nm,四、分類1 按分散系統(tǒng)分類,2
19、按給藥途徑分類,內(nèi)服:溶液劑、糖漿劑、芳香水劑外用:洗劑、搽劑、滴鼻劑、滴耳劑、灌腸劑,第二節(jié) 液體制劑的溶劑和附加劑一、液體制劑常用溶劑:,影響藥物溶解度的因素:藥物的極性與溶劑的極性相似相溶;溫度;藥物晶型、粒子大小。 (一)極性溶劑1、水:配制水性液體制劑時應使用蒸餾水或精制水,水性液體制劑需加入防腐劑,且不宜久存。2、甘油:可內(nèi)服或外用,外用有保濕作用,還可用于注射,含30%以上有防腐作用。3、二甲基亞砜(DMSO
20、):外用,溶解范圍廣,有“萬能溶劑”之稱,可促進藥物在皮膚和粘膜上的滲透作用,但對皮膚有輕度刺激性。,(二)半極性溶劑,1、乙醇:常用溶劑,20%以上有防腐作用,可注射給藥。沒有特殊說明時,乙醇指95%(V/V)乙醇。2、丙二醇:可作為內(nèi)服及肌肉注射溶劑。3、PEG (聚乙二醇:環(huán)氧乙烷或乙二醇加成得到的分子量小于104的聚合物):常用PEG300~600,在洗劑中,具有一定保濕作用。包括液態(tài)、半固態(tài)、固態(tài)。液態(tài)用于注射劑,液體制劑
21、中用于增粘、增稠、助懸。,(三)非極性溶劑,1、脂肪油:常用的非極性溶劑,如麻油、豆油、花生油、橄欖油、棉籽油等植物油。能溶解油溶性藥物,多外用,如洗劑、滴鼻劑、搽劑。易酸敗,與堿性藥物發(fā)生皂化反應。2、液體石蠟:可作口服制劑和搽劑的溶劑。3、乙酸乙酯:外用,常用作搽劑的溶劑。如(阿莫羅芬 搽劑),二、液體制劑的常用附加劑,(一)增溶劑:難溶性藥物分散于水中加入表面活性劑,可增加難溶性藥物的溶解度,這種現(xiàn)象稱為增溶,加入的表面活性
22、劑稱增溶劑,被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì),每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱增溶量。常用的增溶劑為聚山梨酯類(聚氧乙烯失水山梨醇酯),聚氧乙烯脂肪酸酯類。,(二)助溶劑:難溶性藥物因加入第三種物質(zhì)形成絡合物,復鹽或締合物而使溶解度增加,這第三種物質(zhì)叫助溶劑。(三)潛溶劑:為了提高難溶生藥物的溶解度,常常使用兩種或多種混合溶劑。在混合溶劑中各溶劑達到某一比例時,藥物的溶解度出現(xiàn)極大值,這種現(xiàn)象稱潛溶,這種溶劑稱潛溶劑。潛溶劑提高藥物溶解度的原因:
23、①兩種溶劑間發(fā)生氫鍵締合;②改變了原來溶劑的介電常數(shù)。能與水形成潛溶劑的有:乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。,(四)防腐劑液體制劑,特別是以水為溶劑的液體制劑,易被微生物污染而發(fā)霉變質(zhì),嚴重影響制劑質(zhì)量。藥典對此有相關規(guī)定。1、防腐措施:(1)防止污染;(2)液體制劑中添加防腐劑。2、常用的防腐劑 (pH值為堿性不宜于細菌和真菌生存)尼泊金類:對羥基苯甲酸酯 甲酯 乙酯 丙酯 丁酯溶解度減小,抑菌作用增強。,,(2
24、)苯甲酸與苯甲酸鈉:酸性溶液中抑菌效果較好。防發(fā)酵能力強,與尼泊金聯(lián)用對防止發(fā)霉和發(fā)酵最為理想,特別適用于中藥液體制劑。 (3)山梨酸及其鹽(K,Ca):CH3—CH=CH—CH= CH—COOHPH=4時效果較好,與其他抗菌劑聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同作用。(4)苯扎溴銨:又稱新潔爾滅,為陽離子表面活性劑,本品在酸性和堿性溶液中穩(wěn)定。(5)醋酸氯已定:又稱醋酸洗必泰,廣譜殺菌劑。(6)其他:鄰苯基苯酚、桉油、桂皮油、薄荷油。,(五
25、)矯味劑1、甜味劑:天然:蔗糖、單糖漿、果汁糖漿、甘油、甘露醇、甜菊苷、山梨醇。合成:糖精鈉2、芳香劑:天然香料:植物中提取的芳香性揮發(fā)油,如薄荷水、桂皮水。人造香料:蘋果香精、香蕉香精。3、膠漿劑:具有粘稠緩和的性質(zhì),可干擾味蕾的味覺而能矯味。如阿拉伯膠,羧甲基纖維素鈉、瓊脂、明膠。4、泡騰劑:有機酸與碳酸氫鈉混合后,遇水產(chǎn)生大量CO2。,(六)著色劑1、天然色素:植物性和礦物性色素,可做食品和內(nèi)服制劑的著色劑。2、
26、合成色素:價格低廉,大多數(shù)毒性比較大。(七)其他附加劑在液體制劑中為了增加穩(wěn)定性,有時需要加入抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、金屬離子絡合劑等。,第三節(jié) 溶液型液體制劑,包括:低分子溶液劑、高分子溶液劑 一、低分子溶液劑:系指小分子藥物分散在溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。 1、溶液劑:系指藥物溶解于溶劑中所形成的澄明液體制劑。如復方碘溶液。 2、糖漿劑:系指含藥物或芳香物質(zhì)的口服濃蔗糖水溶液。糖漿劑中的藥物可以是化學藥物也
27、可以是藥材提取物。,分類:(1)單糖漿:為蔗糖的近飽和水溶液,濃度為85%(g/ml)不含任何藥物,除可供制備藥用糖漿的原料外,還可作為矯味劑和助懸劑。(2)矯味糖漿:為含芳香性物質(zhì)或果汁的濃蔗糖水溶液,主要用作液體制劑的矯味劑。(3)藥物糖漿:為含藥物的濃蔗糖水溶液,具有一定治療作用,含糖量65%以上,制法:(1)溶解法: 熱溶法、冷溶法(2)混合法3、芳香水劑:芳香揮發(fā)性藥物(多半為揮發(fā)油)的飽和或近飽和水溶液。多數(shù)易分
28、解、變質(zhì)甚至霉變,不宜大量配制和久貯。濃芳香水劑:用乙醇和水混合溶劑制成的含大量揮發(fā)油的溶液。主要用作制劑的溶劑和矯味劑。,二、 高分子溶液劑1 溶解性親水膠體溶液(親水膠):如蛋白質(zhì)、多糖、纖維素衍生物高分子非水溶液:玉米朊2 膠凝性 凝膠:具網(wǎng)狀結構,如明膠、瓊脂,分散介質(zhì)被全部包在網(wǎng)狀結構中。 凝膠 失水 干膠 彈性(瓊脂、明膠)
29、 脆性(硅膠),,,,第四節(jié) 溶膠劑,溶膠劑(sols):系指固體藥物微細粒子分散在水中形成的非均勻狀態(tài)液體分散體系,又稱疏水膠體溶液。溶膠劑中分散的微細粒子(膠粒)大小在1~100nm之間,膠粒是多分子聚集體,有極大的分散度,但水化作用很弱,它們之間存在著物理界面,屬熱力學不穩(wěn)定系統(tǒng)。,溶膠雙電層結構的意義:1、ξ—電勢↑,膠粒電荷之間斥力↑,溶膠愈穩(wěn)定。2、雙電層中的離了有水化
30、作用,所以在膠粒周圍形成弱的水化膜,水化膜的存在使膠粒不易合并,增加溶膠的聚結穩(wěn)定性。3、加入電解質(zhì),擴散層被壓縮變薄,把更多的反離子擠進滑動面內(nèi),使ξ—電勢↓,降至25mv以下時,溶膠產(chǎn)生聚結不穩(wěn)定性。4、向溶膠劑中加入親水性高分子溶液,使溶膠劑具有親水膠體的性質(zhì)而增加穩(wěn)定性,這種膠體稱保護膠體。許多高分子化合物的一端吸附在同一個分散相粒子上,或是許多個高分子線團環(huán)繞在膠體粒子周圍,形成水化外殼,將分散相粒子完全包圍起來,對溶膠起
31、到保護作用。,第五節(jié) 混懸劑一、概述,1、概念:系指將難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)(0.5-10μm,有的達50μm以上)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑。分散介質(zhì)可以為水、植物油。 2、制備混懸劑的條件① 在給定體積液體中不能全溶;② 兩種溶液混合時溶解度降低而析出固體藥物時;③ 使藥物產(chǎn)生緩釋作用。 但為了安全起見,毒劇藥或劑量小的藥物不應制成混懸劑使用。,3、質(zhì)量要求 化學性質(zhì)穩(wěn)定;混懸劑
32、中微粒大小合乎要求;粒子的沉降速度應很慢,沉降后不應有結塊現(xiàn)象;輕搖后應迅速重新分散;粘度適宜;外用混懸劑應容易涂布。,二、混懸劑的物理穩(wěn)定性,混懸劑主要存在物理穩(wěn)定性問題,混懸劑中藥物微粒分散度大,微粒與分散介質(zhì)之間存在著物理界面,使混懸微粒具有較高的表面自由能,混懸劑處于不穩(wěn)定狀態(tài)。(一)混懸粒子的沉降速度服從Stokes定律(斯托克斯沉降定律):V = 2 r2( ρ1-ρ2 )g/9η 其中:v —沉降速度
33、 r —微粒半徑 ρ1、ρ2 —分別的微粒和介質(zhì)的密度 η—分散介質(zhì)的粘度,由公式可見,為增加混懸劑的動力穩(wěn)定性,可以:1、減小微粒半徑:藥物粉碎越細越好;2、增加分散介質(zhì)粘度:加入高分子助懸劑,還可使(ρ1-ρ2)↓且可使微粒吸附助懸劑分子而增加親水性。(二)微粒荷電與水化微粒荷電使微粒間產(chǎn)生排斥作用,加之有水化膜存在,阻止了微粒間的相互聚結,使混懸劑穩(wěn)定。,(三
34、)絮凝與反絮凝若使微粒的表面自由能降低,只有降低微粒的總表面積,即微粒間要有一定的聚集。1、絮凝:向混懸劑中加入適當?shù)碾娊赓|(zhì),使ξ–電勢降低到一定程度(20-25mv)后,混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體,使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài),這個過程稱絮凝,加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。2、反絮凝:向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì),使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài),這一過程稱為反絮凝。加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑。3、常用的絮凝劑與反絮凝劑:枸椽酸鹽、枸椽酸
35、氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物等,多用鈉鹽。同一種電解質(zhì)因用量不同,在混懸劑中可以做絮凝劑或反絮凝劑。,4、DLVO理論微粒之間相互作用的總位能: VT=VA+VR其中:VT — 總位能 VA — 吸引位能 VR — 電排斥位能(四)結晶增長與轉(zhuǎn)型1、結晶增長2、結晶的轉(zhuǎn)型使用亞穩(wěn)定型藥物 放置 穩(wěn)定型藥物,改變藥物微粒的沉降或結塊,也改變生物利用度。措施:
36、粒度應盡可能均勻粒度分布范圍盡量窄;選用較穩(wěn)定的亞穩(wěn)定型或穩(wěn)定型;盡量避免用研磨法減小粒徑。,,(五)分散相的濃度和溫度濃度↑,穩(wěn)定性↓;溫度:改變藥物溶解度和溶解速度、沉降速度﹑絮凝速度。三、混懸劑的穩(wěn)定劑為了增加混懸劑的物理穩(wěn)定性,在制備時需加入能使混懸劑穩(wěn)定的附加劑稱為穩(wěn)定劑。(一)助懸劑:系指能增加分散介質(zhì)的粘度、降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。1、作用:①增加分散介質(zhì)的粘度,穩(wěn)定性↓;②增加了粒子親水
37、性,防止結晶轉(zhuǎn)型。,2、分類:①低分子助懸劑:甘油(外用)、糖漿劑(內(nèi)服)②高分子助懸劑:天然高分子助懸劑:樹膠類(阿拉伯膠、西黃蓍膠),植物多糖類(海藻酸鈉、瓊脂)。合成、半合成高分子助懸劑:纖維素類(MC、CMC·Na、HPC、HPMC)卡波普、PVP、葡聚糖、丙烯酸鈉。硅酸鹽類:硅皂土(外用)、硅酸鋁、硅酸鎂鋁(內(nèi)服﹑外用)。容易水化,吸水膨脹形成高粘度聚合物。觸變膠:凝膠 溶膠,2%硬脂酸
38、鋁溶于植物油中可形成典型的觸變膠。,,,(二)潤濕劑:系指能增加疏水性藥物微粒被水濕潤的附加劑。1 常用HLB值7-11之間的表面活性劑,降低接觸角和表面張力。如聚山梨酯類,聚氧乙烯脂肪醇醚類(R·O·(CH2OCH2)nH)、聚氧乙烯蓖麻油類(20個單位以上的氧乙烯與油醇縮合而成)、磷脂類(魚磷脂、卵磷脂)、泊洛沙姆(HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)aH)等。2 溶劑類:乙醇、甘油(三)
39、絮凝劑與反絮凝劑,四﹑混懸劑的制備1 分散法親水性藥物:干研 加液研磨 加入剩余液體 質(zhì)硬或貴重藥物:水飛法疏水性藥物:與潤濕劑研磨 加液研磨 加入剩余液體2 凝聚法物理凝聚法:微粒結晶法:藥物的熱過飽和溶液在攪拌下加入另一種冷溶劑中,使之快速結晶,得到沉淀物?;瘜W凝聚法:兩種或兩種以上的化合物反應生成難溶性藥物。,,,,,五、混懸劑的質(zhì)量評定(一
40、)微粒大小的測定(微粒大小關系到質(zhì)量、穩(wěn)定性、藥效、生物利用度):顯微鏡法、庫爾特計數(shù)法、濁度法、光散射法、漫反射法。 (二)沉降容積比的測定沉降容積比:沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比。F=V/VO=H/HOV、Vo—沉降物,混懸劑的容積H、Ho—沉降面,混懸液的高度。F值越大,混懸劑愈穩(wěn)定。F值在0~1之間。沉降曲線:以H/Ho為縱坐標,以沉降時間t為橫坐標。平和緩慢降低可認為處方設計優(yōu)良。,(三)絮凝度的測定絮
41、凝度是比較混懸劑絮凝程度的重要參數(shù)。β=F/F∞=(V/VO)/(V∞/VO)= V/V∞F—絮凝混懸劑的沉降容積比F∞—去絮凝混懸劑的沉降容積比β值表示由絮凝所引起的沉降物容積增加的倍數(shù)。β值愈大,絮凝效果越好。例如:F=0.75 F∞=0.15 β=5說明絮凝混懸劑沉降容積比是去絮凝混懸劑沉降容積比的5倍。,(四)重新分散試驗:優(yōu)良的混懸劑經(jīng)貯存后再振搖,沉降物應能很快分散。(五)ξ電位測定(用電泳法測定):<2
42、5mv絮凝狀態(tài);50-60mv反絮凝狀態(tài)。(六)流變學測定,,第六節(jié) 乳劑 (emulsions),定義,乳劑系指兩種互不相溶的液體, 其中一種液體以小液滴狀態(tài)分散在 另一種液體中所形成的非均相分散體系。,,,分散,非均相,,一種,另一種,乳劑,,特征,,熱力學不穩(wěn)定體系——聚集 動力學不穩(wěn)定體系——沉降或漂浮,,本節(jié)研究的主要內(nèi)容,一、乳劑的類型、組成、特點二、乳化劑三、乳劑的附加劑四、乳劑的制備及常用設備五
43、、乳劑的物理穩(wěn)定性及其影響因素六、復合型乳劑七、乳劑的質(zhì)量評定,一、乳劑的類型、組成、特點二、乳化劑三、乳劑的附加劑四、乳劑的制備及常用設備五、乳劑的物理穩(wěn)定性及其影響因素六、復合型乳劑七、乳劑的質(zhì)量評定,(一)乳劑的組成,一、乳劑的組成、種類、特點,水相 water phase(W)—水或水溶液;油相oil phase(O)—與水不相混溶的有機液體乳化劑emulsifier—防止油水分層的穩(wěn)定劑,基本組成,其他組成
44、,防腐劑、調(diào)味劑、,基本型,,O/W,W/O,,(二)乳劑的種類,復合型,W/O/W O/W/O,,,內(nèi)相,外相,,,內(nèi)相,外相,水包油,油包水,水包油包水,油包水包油,O/W型乳劑和W/O型乳劑的區(qū)別,決定乳劑類型的因素是什么?,乳化劑的種類乳化劑的性質(zhì)相體積比(φ),根據(jù)大小分類,1. 普通乳(emulsion) —1~100?m。2.亞微乳 (Submicroemulsion) — 0.1~1.0?m3.毫微乳(
45、millimicroemulsion)— 10~100nm 納米乳(nanoemulsion) 4.復乳(multiple emulsions) — 50μm以下 W/O/W , O/W/O,(三)乳劑的作用特點,①液滴的分散度高ー吸收快、藥效好,生物利 用度高;②油性藥物的乳劑ー計量準確,服用方便;③O/W型乳劑—
46、可掩蓋不良味道;④外用乳劑ー改善皮膚、粘膜的透過性,減少 刺激;⑤靜脈注射乳劑ー體內(nèi)分布快、有靶向性。,二、乳化劑 emulsifier,(一)乳化劑的基本要求(二)乳化劑的種類(三)乳化劑的乳化機理,(一)乳化剤的基本要求,①有較強的乳化能力:油水兩相間的界面張力↓↓↓; 形成牢固的乳化膜;②有一定的生理適應能力
47、:無毒,無刺激性, (口服、外用、注射給藥);③受各種因素的影響?。核帷A、輔助乳化劑等。上述條件可作為選擇或評價乳化劑的標準。,(二)乳化劑的種類,1. 高分子化合物 2. 表面活性劑類 3. 固體粉末類,1. 高分子化合物,⑴阿拉伯膠(acacia) ⑵西黃蓍膠(tragacanth) ⑶明膠(gelatin) ⑷磷脂(lecithin) ⑸杏樹膠(almond) ⑹膽固
48、醇(cholesterol) ⑺其它 (others),2. 表面活性劑類,⑴陰離子型表面活性劑,極性親水,非極性疏水,,,陰離子型非離子型,活性部位(-),O/W型:硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、 油酸鉀、十二烷基硫酸鈉等。 W/O型:硬脂酸鈣,常用于外用乳劑!,⑵非離子型表面活性劑,脂肪酸山梨坦——(W/O型) span類,如20,40,60,80等;聚山梨酯——(O/
49、W型) tween類,如20,40,60,80等,聚氧乙烯脂肪酸酯類(Myrij)——(O/W型) Myrij 45,49,52等,聚氧乙烯脂肪醇醚類(Brij)——(O/W型) Brij 30,35,聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類——(O/W型) (Poloxamer、 Pluronic F68 ),,非離子型乳化劑的特點: 內(nèi)服:無毒性 靜脈:毒性(溶血)
50、 使用受限Pluronic F68: 毒性小、靜脈給藥可能,微細不溶性固體粉末,可聚集在油-水界面形成固體微粒膜。,3. 固體粉末類,固體粉末與水相的接觸角決定乳劑型!,θ90°則形成W/O型乳劑: 氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂、 炭黑等。,1.輔助乳化劑 2.防腐劑3.抗氧劑4. 甜味劑及香料
51、 為增加乳劑的穩(wěn)定性,改善乳劑的口感,通常需要向乳劑中加入各種附加劑。,三、乳劑的附加劑,1.輔助乳化劑,二種類型:⑴增加水相粘度的: HPC、MC、CMC-Na、海藻酸鈉、 阿拉伯膠、黃原膠、果膠等⑵增加油相粘度的: 鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等,目的: 防止液滴的合并,提高穩(wěn)定性。,2.防腐剤,苯甲酸、尼泊金類、山梨醇等。,
52、3.抗氧劑,油相用: 沒食子酸丙酯 抗壞血酸棕櫚酸酯 叔丁基對羥基茴香醚(BHA) 二叔丁基對甲酚(BHT)等,水相用: 亞硫酸鹽類、抗壞血酸等;,4. 甜味劑和香料,為了掩蓋乳劑中油的不良味道, 口服乳劑中常加入甜味劑和香料,參考液體制劑!,四、乳劑的制備及常用設備,(一)乳劑的處方擬定 (二)乳劑中藥物加入方法(三)乳劑的制備方法(四)常用乳化設備(五)影響乳化的因素(六)舉例,(一)
53、乳劑的處方擬定,1. 乳劑類型的確定(O/W,W/O) 2.油相的選擇(O——?) 3.乳化劑選擇(1)根據(jù)乳劑的類型選擇(2)根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇①口服乳劑②外用乳劑 ③注射用乳劑 (3)混合乳化劑的選擇,混合乳化劑中HLB值的調(diào)節(jié),HLBー親水親油平衡值(Hdrophile-Lipiophile-Balance),親油性?,親水性?,PEG,石蠟,表2-4 油相乳化所需的HLB值,1. 最適HLB值——使用混合
54、乳化劑。2. 混合乳化劑的HLB有加合性。,注,陰離子型和陽離子型乳化劑不能混合使用——反應!,混合物的HLBA·B計算公式,式中, WA——乳化劑A的重量(或百分重量);WB——乳化劑B的重量(或百分重量); HLBA——乳化劑A的HLB值; HLBB——乳化劑B的HLB值。,(二)乳劑中藥物加入方法,親油性藥物——溶解于油相;親水性藥物——溶解于水相;藥物既不溶于油相也不溶于水相——用親和性大的液相研磨
55、藥物,制成乳劑。,(三)乳劑的制備方法,1.手工法 (1)干膠法: 油+乳化劑(2)濕膠法: 水+乳化劑 (3)直接混合法,油+水+乳化劑,,乳劑,,2.機械法,油相+水相+乳化劑,在機械力作用下形成乳劑:成形、粒度,乳劑,(四)常用乳化設備,①乳缽 ②膠體磨 ③超聲波乳化器 ④高壓乳勻機 ⑤納米機,,,,,,,納米機的工作示意圖?,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,試料投入!,試料吸入!
56、,高圧送液?。ax.150 MPa,剪切力!沖擊力!(超音波?高周波etc),,流速 200m/s,①乳化劑的性質(zhì),乳化劑的HLB值乳化劑的溶解度,(五)乳化的影響因素,②乳化劑的用量——影響液滴大小 常用量: 5~100g/L;,③相容積比(φ),適宜相容積比: 40~60%;普通74%以下。 50%安定、 20%以下不安定。 74%以下的條件下:
57、Φ值大時分層速度慢——穩(wěn)定!,④乳化溫度和時間,時間過長:易絮凝,溫度:通常制備溫度:70 ℃左右溫度高ー粘度下降? 有利于乳劑的形成; 缺點ー膜膨脹,穩(wěn)定性下降?非離子性乳化劑ー不能超過曇點(cloud point)。,(六)例(自學),魚肝油乳(cod liver oil emulsion) [處方] 魚肝油 500ml 阿拉伯膠(細粉) 125
58、g 西黃蓍膠(細粉) 7g 揮發(fā)杏仁油 1ml 糖精鈉 0.1g 尼泊金乙酯 0.5g 蒸餾水 適量 全量 1000ml
59、,五、乳劑的物理穩(wěn)定性,Creaming,flocculation,Phase inversion,Coalescence breaking,acidification,,emulsion,(一)分層,放置——出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象。也叫乳析 分層的主要原因:密度差(由重力產(chǎn)生),,,輕輕振搖即能恢復成乳劑原來狀態(tài) (界面膜、乳滴大小沒有變)-可逆過程 容易引起絮凝和破壞。,分層特點,(二)絮凝,乳滴聚集形成疏松的聚
60、集體,經(jīng)振搖即能恢復成均勻乳劑現(xiàn)象?!閯┖喜⒌那白唷P跄闹饕颍弘娊赓|(zhì)和離子型乳化劑 (乳滴間的相互作用力),,輕微振搖能恢復乳劑原來狀態(tài);液滴大小保持不變,但表示著合并的危險性。加速分層速度,暗示著穩(wěn)定性降低。,絮凝特點,(三)轉(zhuǎn)相,O/W型乳劑 W/O型乳劑,,,,乳化劑的性質(zhì): O/W型乳劑中加入氯化鈣 W/O型;相容積比的變化:
61、 W/O型乳劑——ф50%~60%時易轉(zhuǎn)相; O/W型乳劑——ф90%時易轉(zhuǎn)相。,轉(zhuǎn)相的原因:,,(四)合并和破壞,合并(coalescence)—— 乳滴周圍的乳化膜破壞,液滴合并成大液滴。乳劑的破裂(breaking or creaking)——乳滴的合并進一步發(fā)展使乳劑分為油水兩相的現(xiàn)象。合并和破裂是不可逆過程(乳化膜被破壞),,,,,不可逆過程!,(五)酸敗,抗氧劑防腐劑,光、熱、空氣等,微生物等,,
62、變質(zhì)乳劑,有效措施,第三章 滅菌制劑與無菌制劑,第一節(jié) 概述,滅菌與無菌制劑:主要是指直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑?;靖拍睿?、滅菌和滅菌法(殺菌劑)2、無菌和無菌操作法3、防腐和消毒(防腐劑或抑菌劑、消毒劑),一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類,1、《中國藥典》對不同給藥途徑的藥物制劑大體分為:①規(guī)定無菌制劑:滅菌制劑,無菌制劑(根據(jù)藥物制劑除去活微生物的制備工藝來分類)②非規(guī)定無菌制劑(限菌制劑)
63、2、種類①注射用制劑:注射劑、輸液、注射粉針。②眼用制劑:滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑。③植入型制劑:植入片。④創(chuàng)面用制劑:潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑和氣霧劑;手術用制劑(止血海綿劑、骨蠟)。,二、滅菌與無菌技術,藥劑學中滅菌法可分為三大類滅菌法:①物理滅菌法:干熱滅菌法、濕熱滅菌法、射線滅菌法、過濾滅菌法②化學滅菌法:氣體滅菌法、化學藥劑滅菌法③無菌操作法,(一)物理滅菌技術,1、干熱滅菌法干熱空氣滅菌法:
64、在高溫干熱空氣中滅菌。滅菌機理是氧化作用。適用于耐高溫的玻璃、金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類和耐高溫的粉末化學藥品等。粉針劑用無菌瓶的干燥就采用此法。不適于橡膠、塑料及大部分藥品。穿透力弱、滅菌溫度較高、時間長。通常在電熱的干燥箱內(nèi)進行(干熱滅菌釜)。,2、濕熱滅菌法:是在飽和水蒸汽或沸水或流通蒸汽中進行滅菌的方法。(1)熱壓滅菌法:用壓力大于常壓的飽和水蒸汽加熱殺滅微生物。此法滅菌效果很強,能殺滅所有細菌繁殖體和芽孢,在制
65、劑生產(chǎn)中是應用最廣泛的一種滅菌方法。凡能耐高壓蒸汽的藥物制劑,玻璃容器,金屬容器、瓷器、橡膠塞,膜過濾器均可采用此法。,蒸汽一般呈三種情況存在:飽和蒸汽:即蒸汽的溫度與水的沸點相當。當蒸汽壓力達到平衡時,此時蒸汽中不含有微細的水滴。飽和蒸汽熱含量較高,熱的穿透力也較大,因此滅菌效力高。濕飽和蒸汽:即飽和蒸汽帶有水分,常由于蒸汽輸送管路中熱量損耗所致,因此在蒸汽中混懸著無數(shù)細水滴,此種蒸汽熱含量較低,穿透力較差,滅菌效果較低。過熱蒸
66、汽:當在熱壓滅菌器中水量不足時,液態(tài)水完全蒸發(fā)后,再繼續(xù)加熱即產(chǎn)生過熱蒸汽。這種蒸汽與干熱狀態(tài)相似,在壓力不變溫度繼續(xù)上升的情況下,溫度雖可高于飽和蒸汽,但穿透力差,滅菌效力不及飽和蒸汽。,熱壓滅菌器: 臥式熱壓滅菌柜 雙扉式程控滅菌檢漏箱 具有空氣平衡裝置的滅菌柜熱壓滅菌器操作注意事項:①必須使用飽和蒸汽(濕飽和蒸汽,過熱蒸汽均不合格),②必須將滅菌器內(nèi)的空氣排除,(若有空氣,則總壓為蒸汽與空氣二者的總壓,并非純蒸
67、汽壓,溫度達不到規(guī)定值)。③滅菌時間必須由全部藥液溫度真正達到所要求的溫度時算起(國內(nèi)已采用滅菌溫度和時間自動控制、自動記錄的裝置)④滅菌完畢后停止加熱,必須使壓力逐漸降到0,才能放出鍋內(nèi)蒸汽,使鍋內(nèi)壓力和大氣壓相等后,稍稍打開滅菌鍋,待10~15mm再全部打開。,(2)流通蒸汽滅菌法:是在常壓下100℃流通蒸汽加熱殺死微生物的方法。通常滅菌時間為30~60min,本法不能保證殺死所有的芽孢,系非可靠的滅菌法,可適用于消毒及不耐高熱
68、的制劑的滅菌。(3)煮沸滅菌法:已不太用,本法滅菌效果差。(4)低溫間歇滅菌法:60-80 ℃加熱一小時,殺死細菌繁殖體;室溫或37 ℃放置24小時,第二次加熱,如此三次或以上。適用于必須用加熱滅菌,又不耐100 ℃高溫的制劑或藥品。須加適量抑菌劑。已不太用,滅菌效率差。,3、射線滅菌法(1)輻射滅菌法:以放射性同位素60Co放射的γ射線殺菌的方法。特點是不升高滅菌產(chǎn)品溫度,穿透力強,適合于不耐熱的藥物的滅菌。設備費用高,同時要注
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