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1、1,血脂異常和脂蛋白異常血癥,2,概 念,血脂異常指血漿中脂質(zhì)量和質(zhì)的異常。由于脂質(zhì)不溶或微溶于水,在血漿中必須與蛋白質(zhì)結(jié)合以脂蛋白的形式存在,因此,血脂異常實(shí)際上表現(xiàn)為脂蛋白異常血癥 。,3,,脂類(lipids)是一類不溶于水而易溶于有機(jī)溶劑,并能為機(jī)體利用的有機(jī)化合物。,4,血脂、脂蛋白、載脂蛋白,血脂:是血漿中的中性脂肪(甘油三酯和膽固醇)和類脂(磷脂、糖脂、固醇、類固醇)的總稱。載脂蛋白:脂蛋白的蛋白部分是一種特殊
2、蛋白,因與脂質(zhì)結(jié)合擔(dān)負(fù)在血漿轉(zhuǎn)運(yùn)脂類的功能,故稱為載脂蛋白。載脂蛋白還具有參與酶活動調(diào)節(jié)、參與脂蛋白與細(xì)胞膜表面受體間的結(jié)合等作用。脂蛋白:是由蛋白質(zhì)、膽固醇、甘油三酯和磷脂所組成的球形大分子復(fù)合物。包括乳糜微粒、極低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。,5,脂蛋白的分類,超速離心法:是分為5大類,即乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL
3、)電泳法:分為原位、前-β、 β、 α四條區(qū)域。,6,載脂蛋白,脂蛋白的蛋白部分是一種特殊蛋白,因與脂質(zhì)結(jié)合擔(dān)負(fù)在血漿轉(zhuǎn)運(yùn)脂類的功能,故稱為載脂蛋白。載脂蛋白還具有參與酶活動調(diào)節(jié)、參與脂蛋白與細(xì)胞膜表面受體間的結(jié)合等作用。載脂蛋白已發(fā)現(xiàn)有20多種,按組成成分ABC分類法分為ApoA、B、C、D、E。每一型又分若干亞型。所有載脂蛋白均可在肝內(nèi)合成。小腸粘膜也可合成部分載脂蛋白。,7,脂蛋白的構(gòu)成和代謝,構(gòu)成:微粒狀、核心主要為甘油
4、三酯和膽固醇脂,外層由磷脂、膽固醇、載脂蛋白構(gòu)成。代謝: ①外源性代謝途徑:是指飲食攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成CM及其代謝過程。 ②內(nèi)源性代謝途徑:是指由肝合成的VLDL轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL和LDL,以及LDL被肝或其他器官代謝的過程。,8,脂蛋白的構(gòu)成和代謝,乳糜微粒(CM)極低密度脂蛋白(VLDL)低密度脂蛋白(LDL)高密度脂蛋白(HDL)脂蛋白(a)[Lp(a)],9,,(一)脂類的消化,小腸上段是主要的消
5、化場所,脂類(TG、Ch、PL等),微團(tuán),甘油一脂、溶血磷脂、長鏈脂肪酸、膽固醇等,混合微團(tuán),膽汁酸鹽乳化,胰脂肪酶、磷脂酶等水解,乳化,,,,10,,(二) 脂類的吸收,在十二指腸下段及空腸上段吸收,混合微團(tuán),小腸粘膜細(xì)胞內(nèi),乳糜微粒,門靜脈,肝臟,擴(kuò)散,重新酯化,載脂蛋白結(jié)合,,,,,11,,脂類的消化、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和儲存,12,乳糜微粒(CM),食物中的脂肪在腸道中吸收后合成甘油三脂,膽固醇脂,APOA、B,組裝成CM后釋放入
6、淋巴液,半衰期5-15分。顆粒最大,密度低,含豐富甘油三脂。作用:①主要將外源性甘油三脂送到肝外組織供利用。②運(yùn)送過程中被脂蛋白脂酶(LPL)水解。③含膽固醇豐富的CM殘?bào)w被肝攝取代謝,使肝的膽固醇含量增加。④進(jìn)一步代謝參與了LDL和HDL的合成。不易進(jìn)入動脈壁內(nèi),與動脈硬化關(guān)系不大,但易致胰腺炎。,13,極低密度脂蛋白(VLDL),大部分由肝臟合成,小部分由小腸合成。主要成份為甘油三酯。作用:(1)將內(nèi)源性甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)到肝外
7、組織;(2)形成LDL合成過程中ApoB是主要的,并由血漿中的HDL提供ApoC和E具有較強(qiáng)的致動脈硬化的作用。,14,低密度脂蛋白(LDL),是VLDL降解產(chǎn)物主要含內(nèi)源性膽固醇和APOB。主要功能:將膽固醇由肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)到肝外組織。顆粒相對較小,易進(jìn)入動脈壁,在動脈硬化中起著重要作用。,15,高密度脂蛋白(HDL),顆粒最小,密度最高,蛋白質(zhì)脂肪各占一半。由肝和小腸合成,富含磷脂、APOA、APOC。在外周組織中吸收膽固
8、醇,由肝臟代謝為膽汁酸排出。血漿中的游離膽固醇在HDL中轉(zhuǎn)化為膽固醇脂,可阻止游離膽固醇在動脈壁和其他組織積聚,具有抗動脈硬化作用。,16,脂蛋白(a)[Lp(a)],由肝臟產(chǎn)生的獨(dú)立脂蛋白與動脈硬化的發(fā)生相關(guān),并可能是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。,17,,,CM VLDL IDL LDL HDL,蛋白質(zhì) 1~2 10 18
9、 25 50,脂肪 84~85 50 30 5 3,膽固醇脂 4 14 22 40 17,磷脂 8 18 22
10、 21 27,合成部位 小腸粘膜 肝細(xì)胞 血漿、肝 肝、小腸 肝細(xì)胞,功能 轉(zhuǎn)運(yùn)外源 轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源 轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源 轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源 逆向轉(zhuǎn)運(yùn) 甘油三脂 甘油三脂 膽固醇 膽固醇酯 膽固醇,,,膽固醇 2 8
11、 8 9 3,血漿脂蛋白的組成、性質(zhì)及功能,18,血脂及其代謝,膽固醇:食物中的膽固醇在小腸腔內(nèi)合成膽固醇脂,內(nèi)源性膽固醇由肝,小腸合成。膽固醇的去路為構(gòu)成細(xì)胞膜、生成類固醇激素、維生素D、膽酸鹽等。血清總膽固醇與冠心病發(fā)病有關(guān),水平越高,發(fā)病越早。甘油三酯:外源性TG來自食物,內(nèi)源性TG主要由小腸和肝合成,構(gòu)成脂蛋白后(主要是VLDL)進(jìn)入血漿, TG是機(jī)
12、體恒定的供給能量來源。 TG增高,發(fā)生冠心病危險(xiǎn)性增大。磷脂:主要由肝及小腸粘膜合成,是生物膜的重要組成部分。磷脂對脂肪的吸收,轉(zhuǎn)運(yùn),存儲起重要作用,也是維持CM結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的因素。 游離脂肪酸:由長鏈脂肪酸與白蛋白結(jié)合而成,是機(jī)體的主要能源。,19,膽固醇,食物中的膽固醇在小腸腔內(nèi)合成膽固醇脂,大部分形成乳糜微粒,少量組成VLDL。內(nèi)源性膽固醇由肝,小腸合成。碳水化合物、氨基酸、脂肪酸代謝產(chǎn)生的乙酰輔酶A是合成膽固醇的基質(zhì)。內(nèi)
13、源性膽固醇合成過程中,受羥基甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶的催化。膽固醇的去路:構(gòu)成細(xì)胞膜、生成類固醇激素、維生素D、膽酸鹽等。高熱量、高脂、高飽和脂肪酸飲食促進(jìn)膽固醇合成。饑餓、低熱量飲食、肝吸收膽固醇較多、高纖維素飲食可降低血漿膽固醇。血清總膽固醇與冠心病發(fā)病有關(guān),水平越高,發(fā)病越早。,20,甘油三酯,外源性TG來自食物,消化吸收后成為乳糜顆粒的主要組成部分。內(nèi)源性TG主要由小腸(利用吸收的脂肪酸)和肝(利用乙酰和脂肪酸)合成
14、,構(gòu)成脂蛋白后(主要是VLDL)進(jìn)入血漿。TG是機(jī)體恒定的供給能量來源。甘油三酯在脂蛋白脂酶(LPL)作用下分解為游離脂肪酸供肌細(xì)胞氧化或儲存于脂肪組織。脂肪動員過程中,脂肪被組織脂肪酶水解為游離脂肪酸和甘油,供其他組織利用。進(jìn)食后LPL(脂蛋白脂酶)活性增高,血中CM和VLDL向肌肉組織供應(yīng)能量,并在脂肪組織儲存,使血漿甘油三酯下降。甘油三酯來源過多,或分解代謝障礙均可引起高甘油三酯血癥。TG增高,發(fā)生冠心病危險(xiǎn)性增大。,2
15、1,,甘油三酯代謝概況,22,磷脂,主要由肝及小腸粘膜合成,部分來自其他組織。是生物膜的重要組成部分。磷脂對脂肪的吸收,轉(zhuǎn)運(yùn),存儲起重要作用,也是維持CM結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的因素。,23,游離脂肪酸(FFA),由長鏈脂肪酸與白蛋白結(jié)合而成。是機(jī)體的一個(gè)主要能量的來源。脂肪組織細(xì)胞中的甘油三酯經(jīng)脂肪分解可提供大量FFA。半衰期4-8分鐘。代謝途徑:一是供肌細(xì)胞利用,二是被肝攝取,再合成甘油三酯,組成VLDL或氧化為乙酰輔酶A。糖尿病
16、患者血漿FFA水平升高。血漿FFA上升代表脂肪動員加強(qiáng)。,24,脂蛋白代謝三種關(guān)鍵酶的比較,25,血脂異常的分類,高脂蛋白血證表型分類按是否繼發(fā)于全身疾病分類基因分類,26,高脂蛋白血癥表型分類,Ⅰ型高脂蛋白血癥(高乳糜微粒血癥):臨床罕見。 TG升高,TC正?;蜉p度增加。Ⅱa型高脂蛋白血癥:血漿中僅LDL增加。TC升高、
17、 TG正常,臨床中常見。Ⅱb型高脂蛋白血癥:血漿中VLDL及LDL均增加。TC、 TG均升高,臨床上相當(dāng)常見。Ⅲ型高脂蛋白血癥:家族性β脂蛋白血癥, TC、 TG均明顯升高,臨床罕見。Ⅳ型高脂蛋白血癥:血漿中VLDL增
18、加。 TG明顯升高 TC正?;蚱?。Ⅴ型高脂蛋白血癥:血漿中VLDL及CM水平增高。 血漿中TC、 TG均明顯升高,27,臨床分型,高膽固醇血癥高甘油三酯血癥混合型高脂血癥,28,按是否繼發(fā)于全身性疾病分類,原發(fā)性:屬遺傳性脂代謝紊亂疾病,部分為先天性基因缺陷所致
19、,部分病因未明。繼發(fā)性:①高膽固醇血癥:糖尿病、甲減、腎病綜合征、Cushing綜合征 ②高甘油三脂血癥:糖尿?。ㄎ纯刂疲?、腎病綜合征 尿毒癥(透析時(shí))、肥胖癥、雌激素治療、糖原蓄 積癥、飲酒、系統(tǒng)性 紅斑狼瘡、異常γ球蛋白血 癥、痛風(fēng) ③ 高異常脂蛋白血癥:肝內(nèi)外膽道梗阻、膽汁淤積性 肝病,29,不同疾病高脂血癥特點(diǎn),糖尿?。?/p>
20、常有Ⅳ型高脂蛋白血癥。TG、 VLDL升高,HDL降低,TC、LDL無明顯升高。甲減:TC水平升高,可同時(shí)有TG升高。表現(xiàn)為Ⅱa或Ⅱb型。腎?。孩倌I病綜合癥者由脂蛋白降解和合成過多引起。主要為VLDL和LDL升高,呈Ⅱb或Ⅳ型 ②腎衰、透析、腎移植者 TG明顯升高,HDL降低。藥物:利尿藥可升高TC和TG水平。Β受體阻滯劑可升高TG,降低HDL。糖皮質(zhì)激素使TG、TC升高。其他:膽道阻塞、膽汁性肝硬化、胰腺炎、長期過量飲酒等。,
21、30,基因分類,家族性高膽固醇血證家族性高甘油三脂血證家族性異常β脂蛋白血證,31,臨床表現(xiàn),(一)黃色瘤、早發(fā)性角膜環(huán)和脂血癥眼底改變 (二)動脈粥樣硬化,32,臨床表現(xiàn),血脂異??梢娪诓煌挲g、性別的人群。血脂異常可表現(xiàn)為黃色瘤,最常見的是眼瞼周圍扁平黃色瘤;嚴(yán)重的高甘油三酯血癥可產(chǎn)生脂血癥眼底改變早發(fā)性角膜環(huán)出現(xiàn)于40歲以下,多伴有血脂異常脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積引起動脈粥樣硬化,引起早發(fā)性和進(jìn)展迅速的心腦血管和周圍血管病
22、變。血脂異??勺鳛榇x綜合征的一部分,常與肥胖癥、高血壓、冠心病、糖耐量異?;蛱悄虿〉燃膊⊥瑫r(shí)存在或先后發(fā)生。嚴(yán)重的高甘油三酯血癥可引起急性胰腺炎多數(shù)血脂異常患者無任何癥狀和異常體征,而于常規(guī)血液生化檢查時(shí)被發(fā)現(xiàn)。,33,診斷,病史:黃色瘤、動脈粥樣硬化等、家族史等。體格檢查:黃色瘤、角膜環(huán)、高脂血癥眼底改變。實(shí)驗(yàn)室檢查血脂:TC (正常) 〈 5.20 mmol/L
23、(邊緣升高) 5.23-5.69 mmol/L (升高) 〉5.72 mmol/L TG (正常) 〈 1.70 mmol/L (升高) 〉1.70 mmol/L,34,診斷,實(shí)驗(yàn)室檢查脂蛋白: 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)
24、 (正常) 〉1.04 mmol/L (減低) 〈 0.91 mmol/L 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) (正常) 〈 3.12 mmol/L (邊緣升高)
25、 3.15—3.61 mmol/L (升高) 〉3.64 mmol/L,35,治療原則,繼發(fā)性血脂異常應(yīng)以治療原發(fā)病為主 綜合性的治療措施防治目標(biāo)水平 :目的在于防治缺血性心血管疾病。,36,,37,,38,治療,醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療、運(yùn)動、戒煙等藥物治療外科治療血漿凈化療法基因治療,39,醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療,調(diào)整血脂異常,減輕肥胖及超重者體重控制總熱量
26、,脂肪入量<30%總熱量,飽和脂肪酸占8%-10%,每天膽固醇攝入量<300mg。對高甘油三酯血癥者,應(yīng)限制熱量和糖類的入量。,40,藥物治療,羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑(他汀類) 苯氧芳酸類(clofibrate):又稱貝特類或纖維酸類。 膽酸鰲合劑 煙酸類 其他,41,羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑機(jī)制: HMG-CoA還原酶抑制劑是膽固醇合成的限速酶,該藥通過
27、對此酶特異的競爭性抑制作用阻斷膽固醇合成。適應(yīng)癥:降低TC降低血膽固醇水平,降低LDL-C,輕度降低TG,輕度升高HDL-C。常用藥物:洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀等。不良反應(yīng):轉(zhuǎn)氨酶升高、肌肉疼痛、血清肌酸肌酶升高,嚴(yán)重者橫紋肌溶解,急性腎衰竭。,42,苯氧芳酸類(貝特類)機(jī)制::激活過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α,刺激LPL、ApoA I和ApoA Ⅱ基因表達(dá),抑制ApoCⅢ基因表達(dá),增強(qiáng)LPL的脂解活性
28、,促進(jìn)VLDL和TG分解以及膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。主要降低血清TG、VLDL-C,也可在一定程度上降低TC和LDL-C,升高HDL-C。適應(yīng)癥:適應(yīng)證為高甘油三酯血癥和以甘油三酯升高為主的混合性高脂血癥。 常用藥物:非諾貝特,吉非羅齊,苯扎貝特等。副作用:較輕,惡心、腹脹、腹瀉。一過性血清轉(zhuǎn)氨酶升高。肝腎功能不全忌用。與抗凝藥物合用,抗凝藥劑量減半。,43,膽酸螯合樹脂類機(jī)制:通過阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收,使其隨糞便排出,促進(jìn)膽
29、固醇降解。 適應(yīng)證:高膽固醇血癥,可降低TC和LDL-C,對高TG無效。常用藥物:考來烯胺(消膽胺),考來替泊(降膽寧)。不良反應(yīng):脹氣、惡心、嘔吐、便秘。干擾葉酸、地高辛、甲狀腺素等吸收。,44,煙酸類機(jī)制:抑制cAMP的形成,降低甘油三酯 酶活性,肝臟VLDL合成減少,進(jìn)而減少IDL和LDL,抑制肝細(xì)胞利用Co-A合成膽固醇。適應(yīng):降低TC、TG、LDL-C,升高HDL-C常用藥物:煙酸,阿西莫司(樂脂平)。
30、不良反應(yīng):面部潮紅、瘙癢、胃腸道癥狀。使消化性潰瘍惡化,偶見肝功能損傷。,45,其他:亞油酸及其復(fù)方制劑:海魚油制劑如多烯康丸可降低TG和TC,升高HDL-C。 澤瀉提取物、虎杖等。,46,調(diào)節(jié)血脂藥選擇,TC升高: 輕患者:煙酸; 重患者: HMG-CoA還原酶抑制劑TG升高: 貝特類、煙酸等混合升高: ① TC和LDL-C升高: HMG-CoA還原酶抑制劑
31、 ②以TG升高為主:貝特類 ③TC、LDL-C、TG均顯著升高:可聯(lián)合治療,47,注 意,謹(jǐn)慎采用HMG-CoA還原酶抑制劑加貝特類或煙酸的聯(lián)合用藥,易導(dǎo)致毒性負(fù)作用增強(qiáng)和可能出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)如橫紋肌溶解。,48,其他治療,外科治療:用于純合子型家族性高膽固醇血癥。采用回腸末端切除術(shù)、門腔靜脈分流吻合術(shù)、肝移植術(shù)。血漿凈化療法: 去除高濃度的脂蛋白。用于難治性高膽固醇血證的患者。主要為免疫吸附法、肝素沉淀
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