糖尿病血脂異常

1、糖尿病的血脂異常及治療,解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 陸菊明,內(nèi) 容,流行病學資料糖尿病與動脈粥樣硬化性疾病糖尿病血脂代謝異常糖尿病人血脂代謝異常的處理糖尿病血脂異常ADA指南要點(2004年),流行病學資料（一）,糖尿?。―M）是最常見的代謝性疾病,其中90%以上為 T2DM 據(jù)WHO數(shù)據(jù)，1998年全球糖尿病患病人數(shù)為1.35億，2000 年為1.6億。到2004年這一數(shù)字將達到2.4億，并以每年10% 的速

2、度增長。 中國是糖尿病大國，患病總?cè)藬?shù)達 0.4億。并且每年以超過10%的速率增長，即每年新增150萬糖尿病人群。,China Pharmaceutical Commerce Association, March 2002,,(%) 年齡 人數(shù) 糖尿病IGTNational Diabetes Coop 30-701041731.60–Study Group (1981)大慶

3、 30-64901870.860.62(1989)Xiang et al 30-64382162.453.64(1994)首鋼 30-64298593.634.19(301醫(yī)院,1994) 2002

4、 40- 29 558 5.89 5.90,,,中國糖尿病患病率,,,301醫(yī)院各年代糖尿病住院人次,舒子正，陸菊明 實用糖尿病雜志 1994，2（3）：38,不同年齡老年人糖尿病患病率（2000年）,301醫(yī)院,流行病學資料（二）,大血管疾病并發(fā)癥是糖尿病人的主要死因? 糖尿病對健康的危害主要是心血管疾病 糖尿病是冠心病的獨立致病因素,?Faga

5、n TC, Sowers J. Arc Intern Med 1999：159:1033-1034.,內(nèi) 容,流行病學資料糖尿病與動脈粥樣硬化性疾病糖尿病血脂代謝異常糖尿病人血脂代謝異常的處理糖尿病血脂異常ADA指南要點(2004年),發(fā)病率 非-DM DM 數(shù)據(jù)出處 Non Q death

6、 MI 1 1.57 Circulation 2000; 102:1014CHD

7、 1 2-4 J Clinc Epidemiol 1992;54:869

8、 1st MI or death (7-yr follow-up) 3.5% 20% NEJM.1998;339

9、 229-234Recurrent MI(or death) 18.8% 45% JAMA 2002;287;

10、 2570-2581,糖尿病與動脈粥樣硬化性疾病密切相關(guān),,,,Framingham Study: DM and CHD Mortality: 20-Year Follow- Up,Kannel WB, McGee DL JAMA 1979;241:2035-2036.,Wome

11、n,Men,17.4,8.5,3.6,17.0,Annual CHD death per1000 persons,,,,,,,,,,,,,,,,,,DiabetesNo diabetes,8.5,3.6,17.0,17.4,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,,2型糖尿病患者與冠心病 ： 7年期間致死性/非致死性心梗發(fā)生率(East West Study),Haffner SM, et al. N Engl J

12、Med. 1998;339:229–234.,2型糖尿病患者心血管疾病死亡率 (伴有或不伴有心梗病史),Haffner SM et al. NEJM 1998; 339:229-234,無糖尿病，無心梗 (n=1304) 2型糖尿病,無心梗(n=890) 無糖尿病, 有心梗(n=69) 2型糖尿病, 有心梗(n=169),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,年,存活率,(%),心血管病(CVD)死亡率,Stamler J et al. Diabetes Care 1993; 16:434-444,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血清總膽固醇

14、,非糖尿病,糖尿病,死亡數(shù)/10,000人年,按照WHO糖尿病診斷標準老年人群 因所有原因死亡的累積生存率,,301醫(yī)院,按照WHO糖尿病診斷標準老年人群心血管疾病死亡的累積生存率,,301醫(yī)院,目前證據(jù)提示減少糖尿病心血管疾病的發(fā)病率和死亡率不能僅靠降糖治療，而要綜合地進行抗動脈粥樣硬化治療,2型糖尿病的控制標準(2002),2型糖尿病的控制標準(2002),1. 血漿葡萄糖 2．根據(jù)各國各地區(qū)人群的正常范圍來定

15、 3．老年糖尿病病人應(yīng)控制在：空腹血糖＜7.8mmol／L，餐后2小時血糖＜11.1mmol/L 4．妊娠糖尿病餐后2小時血糖應(yīng)控制在6.7mmol／L以下,糖尿病合并血脂代謝異常是冠狀動脈疾病的主要危險因素,Order of Priorities for CHD Risk Reduction1、LDL cholesterol2、Systolic BP3、Smoking4、HDL cholesterol5、HbA1C,T

16、urner RC et al. BMJ 1998;316:823-828,,,,,,胰島素抵抗,肝臟葡萄糖,胰島素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,,,,,,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,Over diabetes,,,,微血管并發(fā)癥,大血管并發(fā)癥,2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變,糖尿病發(fā)生,,,,,NGT,Impact of Major CHD Risk Fa

17、ctors in DMSystolic BP 10 mmHg increase ? 15% ?HbA1C 1% increase ? 11% ?LDL- C 1 mmol/l increase ? 57% ?HD

18、L-C 0.1 mmol/l decrease 15% ?,Turner RC, et al. BMJ 1998;316:823-828,,,內(nèi) 容,流行病學資料糖尿病與動脈粥樣硬化性疾病糖尿病血脂代謝異常糖尿病人血脂代謝異常的處理糖尿病血脂異常ADA指南要點(2004年),糖尿病患者合并血脂異常比非糖尿病人明顯,Prevalence of Dyslipid

19、emia,Mykkänen L et al. Atherosclerosis 1991; 88:153-161,IGT人群 Stop-NIDDM 研究中 IGT 人群合并高血壓：43.8% (未知者占50%左右）合并脂代謝異常：71.3% (未知者占85%左右) 合并高胰島素血

20、癥：70%,J.L Chiasson 1998 Diabetes Care,IGT與正常人UAE比較,IGT 正常人 P N 772 787年齡(歲) 46.8 ±8.0 42.6 ±8.1 BMI(

21、Kg/M2) 26.3 ±3.08 24.1 ± 3.96 <0.01Ch(mmol/L) 5.54 ± 1.01 5.03 ±0.93 <0.01Tg(mmol/L) 1.96 ± 1.28 1.42 ±1.00 <0.01

22、HDL-ch(mmol/L) 1.28 ±0.31 1.33 ± 0.34 <0.01微量白蛋白尿(n)(%) 81(10.5) 34 (4.32) <0.01

23、 陸菊明,等. 中國糖尿病雜志 1995,,,,2型糖尿病血脂異常的特點,TG? 30～40％，其中10％>4.5mmol/L (400mg/dl) HDL? VLDL(TC)/磷脂比率

24、顯著增高 LDL－或?，但微密小顆粒LDL ?,,2型糖尿病的脂質(zhì)異常血癥包括：甘油三酯水平增高；餐后高脂血癥和過多的殘粒堆積；低密度脂蛋白膽固醇水平增高；高密度脂蛋白膽固醇水平降低；以上這些異常都有致動脈粥樣硬化的作用，并共同構(gòu)成一組相關(guān)的危險因素。,Taskinen M-R. Drugs 1999;58(Suppl 1):47-51,Lasko等對313例2型糖尿病患者進行7年隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：膽固醇（HDL-

25、C）、低水平HDL2-C、高水平的極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、甘油三酯（TG）是2型糖尿病患者發(fā)生冠心病的獨立危險因素。,Lakso M, et al. Circulation 1993;88:14421-1430.,糖尿病血脂異常致動脈粥樣硬化性疾病發(fā)生的危險增加,2型糖尿病中的LDL致動脈粥樣硬化性,總體LDL膽固醇濃度與非糖尿病患者對照組可能相似,但是LDL在性質(zhì)方面常常有變化,即小而致密的組分增多:LDL載脂蛋白

26、B糖基化，使肝細胞不能識別LDL，LDL只能在巨噬細胞內(nèi)降解，膽固醇沉積，形成泡沫細胞；LDL趨向于體積更小，分布更密集(LDL III，B型)；LDL的易被氧化，導致氧化LDL水平增高，這可引起血管內(nèi)皮和平滑肌細胞的損傷；,高水平小而密 LDL顆粒增加心肌梗死的危險性,LDL 顆粒大小心梗的危險性*小而致密的 LDL 3.18大而較輕的 LDL 1.00,Krauss RM et al. Circ

27、ulation. 1994; 90 (4, part 2): 1-460.,* 根據(jù)總膽固醇 /HDL-C 比率；apo B；BMI； 糖尿?。桓哐獕?；心絞痛； 運動調(diào)整 N = 624。,,內(nèi) 容,流行病學資料糖尿病與動脈粥樣硬化性疾病糖尿病血脂代謝異常糖尿病人血脂代謝異常的處理糖尿病血脂異常ADA指南要點(2004年),治療的必要性,血糖控制對糖尿病大血管并發(fā)癥的作用,藥物

28、 DM例數(shù) 結(jié)果 UGDP 1027 不確定DCCT (T1DM) 1569 可能有益UKPDS(T2DM) 3867 不確定,,膽固醇與冠心病*,膽固醇(mmol/L),冠心病發(fā)病率/1000,*男性冠心病10年發(fā)病率(年齡校正)，美國匯總數(shù)據(jù)庫,中國人膽固

29、醇與冠心病的關(guān)系 8-13年冠心病死亡的危險度（年齡和性別校正） 上海 1972~1986,總膽固醇(mmol/L)N=9021; 冠心病死亡=43; Chi 2 for trend=8.35, p<0.01,Chen Z et al BMJ 1991; 303:276-82,糾正血脂異常,DM尤其伴腎病者血脂異常多見,一組薈萃分析（13項研究，253例DM）顯示他汀類能降低尿蛋白、保護GFR，其機制不能完全用膽固醇改變

30、來解釋。Kidney Int 2001; 59: 260,,研究顯示：糖尿病的常規(guī)治療對HDL-C和TG水平有較好的改善，但是，限制脂類攝入和減輕體重對LDL-C濃度無直接作用。所以，糖尿病治療早期就應(yīng)采用藥物降低LDL-C水平至目標值，以減少心血管并發(fā)癥,Diabetes Care 25:9-15, 2002,4S 包括 202例DMCARE 包括 586DM（總體14%）LIPS 包括 210例DM,降低其心血

31、管主要事件 危險性達47%,一系列試驗證明：應(yīng)用他汀類藥物能夠降低糖尿病血脂異患者心血管事件的危險性,LIPS：生存時間,服用氟伐他汀的多支血管病變組無事件發(fā)生率,,,,多支血管 安慰劑,,單支血管 氟伐他汀,,,,單支血管 安慰劑,,多支血管 氟伐他汀,,,,,,,,,,,,,,,,0 12 3 4,10

32、090807060,,,,,,P=0.19,對所有的組: P＜0.01,時間 (年),Serruys PW. 第四屆國際心血管研討會. 2003,病人無事件發(fā)生率（%）,來適可降低累積心源性死亡或確診非致死性心肌梗死發(fā)生率(ITT),MI, 心肌梗死; ITT, 意向性分析在基線水平按國家及冠心病分層分析。,隨機化后（年）,Holdaas H, et al. Lancet. 2003;361 (9374):2024-31,美國

33、膽固醇教育計劃ATP-III 開始治療與治療目標LDL-C水平,≥ 190 (160–189:藥物可考慮),≥ 160,＜160,0–1種危險因素,10年危險性 10–20%: ≥ 13010年危險性<10%: ≥ 160,≥ 130,＜130,2種以上危險因素 (10年危險性 ≤20%),≥ 130 (100–129: 藥物可考慮),≥ 100,＜100,冠心病或其危險性相當疾病(10-year risk ＞

34、20%),開始藥物治療LDL-C水平 (mg/dL),開始治療性生活式改變LDL-C水平 (mg/dL),LDL目標值(mg/dL),危險性分層,,,,,,,,,,,,冠心病危險性相當疾?。簞用}粥樣硬化疾病，糖尿病，多危險因素10年危險性>20%,他汀類藥物在糖尿病血脂異常治療中的重要性,他汀類藥物治療益處的作用機制,1、改善內(nèi)皮功能他汀類藥物通過降低膽固醇，增加NO顯著改善內(nèi)皮功能，此外還可通過一種直接的、非LDL介導的

35、效應(yīng)來改善內(nèi)皮功能2、影響動脈粥樣硬化斑塊細胞成份3、影響血栓形成和炎癥的發(fā)生,David J,et al. Circulation. 2000; 101:207.,內(nèi) 容,流行病學資料糖尿病與動脈粥樣硬化性疾病糖尿病血脂代謝異常糖尿病人血脂代謝異常的處理糖尿病血脂異常ADA指南要點(2004年),糖尿病血脂異常的處理 (Dyslipdemia Management in Adults with Diabetes)

36、 -----------ADA指南要點(2004年),Diabetes Care, 2004 ,27(Suppl 1):S68,1. T2DM患者CVD的發(fā)生率增加2-4倍2. T2DM血脂異常的患病率 最常見的是TG升高和HDL-ch降低 平均LDL-ch水平與非DM者無明顯差別,DM病人LDL-ch的組成異常:,小的和致密的LDL-ch顆粒增高　　這些脂類易起氧化作用,增

37、加心血管事件　　而在臨床上尚無足夠的資料推薦測定這些LDL-ch顆粒除血糖外,其他因素也引起血脂異常如:　　家族性血脂異常、腎病、甲減、酗酒、雌激素,3. 脂蛋白與CVD的危險因素,隊列前瞻性研究顯示血脂異常者伴有CVD事件增加許多研究證明LDL、HDL和TG是CVD的獨立預(yù)測　　因子（independent predictors）,4. 降低血脂的臨床試驗,HPS是迄今為止最大的臨床試驗　DM: 5963,　年齡>

38、40歲,　TC>135mg/dL結(jié)果:　主要CVD事件發(fā)生率降低22%　　　　　降低LDL的效果相類似其它他汀類試驗的結(jié)果在降低CVD事件方面類似,有二項貝特類藥物的臨床試驗,VA-HIT (Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesteral Intervention Trial)（吉非羅齊）: 既往有CVD、HDL降低（<40mg/dL))和中度TG升高

39、者 心血管事件降低24%,5. 飲食與體力活動(1),缺乏不同飲食干預(yù)試驗對CVD事件發(fā)生的影響觀察性研究(Observational　study)提示: 健康飲食和增加體力活動使CVD事件減少ADA建議: 飲食治療和體力活動 降體重和增加體力活動：TG降低HDL升高中度降低LDL,5. 飲食與體力活動(2),ADA建議:增加碳水化合物或單不飽和脂肪酸,降低飽和脂肪酸有些研究認為高單不飽和脂肪酸對改善代謝

40、的效果優(yōu)于高碳水化合物飲食AHA建議有CVD者作飲食治療: 最多能降低 LDL 15-25mg/dL 如無效3-6個月后加藥物治療,6. 降血糖對血脂的影響,降低血糖通常能中度降低TG, 但對HDL的作用有限胰島素增敏劑可增加HDL和LDL, 其長期效應(yīng)尚不清楚,7. 降血脂治療的目標,尚無臨床試驗確定血脂的治療目標,包括LDL對復合性血脂異常多藥治療比單藥治療是否更有效未定論由于DM患者的血

41、糖常有變化, 且會影響血脂, 因此　　建議:低危血脂水平者(LDL50mg/dL者),　　每2年復查一次,防止CVD事件的血脂目標,LDL: 40mg/dL (1.02mmol/L) > 1.1　　　?。ㄅ?>50mg/dL）TG: <150mg/dL (1.7mmol/L) < 1.5,亞太地區(qū),8. 治療方法,一般先作生活方式干預(yù)但臨床

42、上有CVD者和LDL>100mg/dL者同時啟動藥物治療如無CVD,但有下述情況加藥物 LDL≥130mg/dL(3.35mmoI/L) 目標定在LDL<100mg/dL,TG升高可能是DM人CVD的危險因素(1),生活方式治療方法: 降低體重 增加體力活動 限制飽和脂肪酸攝入 增加單不飽和脂肪酸 減少飲酒有嚴重TG升高(>1000mg/dL,11.

43、3mmol/L) 要嚴格控制脂肪攝入(<10%熱卡量) 加藥物治療: 降低胰腺炎的可能,TG升高可能是DM人CVD的危險因素(2),降低血糖對降TG非常有效胰島素(單用或與胰島素增敏劑聯(lián)用)對降TG特別有效達到血糖控制目標后,可考慮加用貝特類和或煙酸TG在200-400mg/dL可加藥TG>400mg/dL,盡快加藥(防胰腺炎),HDL：是CVD預(yù)測因子,大多要用藥來升高HDL藥物：　1. 小劑量

44、煙酸類（<2.0g/日)，一般不引起糖代謝惡化。　 如血糖升高，加降糖藥物即可　2. 貝特類,他汀類，主要降LDL,大劑量他汀類也能降TG，并可避免聯(lián)合用藥注意點：他汀類可使LDL降到≤50mg/dL，是不安全的數(shù)值,大劑量他汀類限用于LDL和TG均升高者,9. T1DM與血脂,如血糖控制良好，血脂一般正常肥胖者，血脂異常同T2DM與CVD關(guān)系不清楚，目前無臨床試驗資料LDL應(yīng)控制在<100mg/dL降血

45、糖對減少CVD是更重要的因素,ADA在糖尿病醫(yī)療指南中所采用的證據(jù)分級系統(tǒng)(2002開始),A 級證據(jù)依據(jù)妥善實施，可普遍推廣的強有力的隨機化對照試驗(RCT)妥善施行的多中心RCT證據(jù)源于薈萃分析，(meta-analysis)依據(jù)經(jīng)質(zhì)量評估優(yōu)良的文獻無可置疑的非試驗性證據(jù)，符合牛津大學詢證醫(yī)學中心確定的“全或無”規(guī)律以往全部死亡，治療后，至少一部分可存活，或是以往一部分死亡，治療后無死亡舉例：胰島素治療糖尿病酮癥酸

46、中毒,B級證據(jù)實施良好的前瞻性隊列(定群)研究(Cohort Study)實施良好的前瞻性隊列研究登記檔案(資料)(registry)的研究隊列實施良好的病例-對照研究,C級證據(jù)對照性差或無對照的研究RCT，但有1、2個較重要的或3個或更多次要的缺陷，可能影響結(jié)果的有效性觀察性研究，可能有高度偏倚性，例如一病例系列與以往的對照系列作比較病例系列或病例報告有爭議的證據(jù)，其影響具支持作用E級證據(jù)：專家共識或臨床經(jīng)驗,Re

47、commendations (1),成年DM人, 每年查血脂至少一次, 如需要達標, 增加檢測頻率低風險患者 (LDL50mg/dL,TG<150mg/dL 1次/2年 (E),篩查:,Recommendations(2),生活方式干預(yù):減少飽和脂肪酸、TC的攝入,降低體重,增加體力活動,戒煙.是有效　(A)上述方法不能達標者:藥物治療　(A)成人主要治療目標:降低LDL,<100mg

48、/dL　(B)他汀類降低LDL時CVD減少　(A),治療方法和目標：,Recommendations(3),年齡>40歲,TC≥135mg/dL,他汀治療使LDL降低30%(不管其基線LDL量多少)是適當?shù)?(A)兒童和青少年DM,LDL應(yīng)降到40mg/dL(女性>50mg)是合適的 (C)貝特類降低TG,增加HDL,對那些伴有臨床CVD、低HDL、接近正常的LDL病人能降低CVD事件 （A）為了血脂達標，聯(lián)合他

49、汀類、貝特類或煙酸類是必要的，但對其事件減少和安全性方面尚無評估 （E）,成年DM血脂異常治療的優(yōu)先選擇順序(1),1. 降低LDL 生活方式干預(yù) 首選：他汀類 次選：膽酸螯合劑（樹脂） TC吸收抑制劑 非諾貝特 煙酸2. 升高HDL　　　　生活方式干預(yù)　　　　煙酸或貝特類,,成年

50、DM血脂異常治療的優(yōu)先選擇順序(2),生活方式干預(yù) 血糖控制　 貝特類(吉非羅齊劑、非諾貝特） 煙酸 大劑量他汀類（同時伴有LDL升高者）4. 復合高脂血癥 首選： 血糖控制 + 大劑量他汀類 次選： 血糖控制 + 他汀類+貝特類 再次選：血糖控制 + 他汀類+煙酸,3. 降低TG,,成年DM血脂異常治療的優(yōu)先選擇順序(3),說明：在治療TG升