重癥肺炎抗生素合理應(yīng)用

1、重癥社區(qū)獲得性肺炎（ Severe Community Acquired Pneumonia, SCAP）,例 1，23歲男性，發(fā)熱、咳嗽咯痰2天入院。R：30次/分，BP：80/60mmHg，HR：116次/分，胸片示雙側(cè)肺炎。,青霉素+ 丁卡頭孢哌酮/舒巴坦 + 妥布霉素頭孢他定 + 克林霉素亞胺培南美羅培南頭孢曲松 + 阿奇霉素克林霉素 + 丁卡莫西沙星 9，其它...........,

2、,例 2，男性，70歲。反復(fù)咳嗽、咯黃痰20余年，加重伴發(fā)熱3天入院。有支擴(kuò)史20余年。生命體征正常，胸部CT示支氣管擴(kuò)張伴感染。,阿莫西林/舒巴坦 + 阿奇霉素頭孢哌酮/舒巴坦 + 丁卡左氧氟沙星 + 氨曲南 + 阿奇霉素頭孢西丁 + 阿奇霉素 亞胺培南 頭孢曲松 + 阿奇霉素克林霉素 + 阿奇霉素莫西沙星 + 甲硝唑 9, 其它 ？,,主要內(nèi)容,重癥社區(qū)獲得性肺炎（SCAP）的診斷SCAP嚴(yán)重

3、性評(píng)估（CURB-65）根據(jù)臨床情況 推測(cè) 可能的病原菌SCAP的綜合治療有關(guān)EBM證據(jù)和進(jìn)展,,肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn),1. 新近出現(xiàn)的咳嗽、咯痰，或原有呼吸道癥狀加重， 并出現(xiàn)膿性痰，可伴胸痛。2. 肺實(shí)變體征和（或）濕性羅音。3. 發(fā)熱4. WBC>10×109/L或< 4×109/L,伴或不伴核左移。5. 胸部X線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤(rùn)性陰影或間質(zhì)性改變， 伴或不

4、伴胸腔積液。以上1-4項(xiàng)任何一項(xiàng)加第 5 項(xiàng)（初步考慮肺炎的診斷）,患者，男，55歲。發(fā)熱、咳嗽、氣促2周。3月前診斷為“糖尿病”。雙肺（-）。血WBC及分類正常。2014年8月7日、11月9日 CT,,11月9日,8月7日,肺部影像學(xué)分析（CAVITY）,肺部病灶主要有以下幾類疾?。?感染性 （I） 腫瘤相關(guān)性 （C） 自身免疫相關(guān)性 （A） 血管性

5、 （V） 外傷相關(guān) （T） 先天性 （Y） 六大類（CAVITY）,,從影像學(xué)分析，首先考慮感染相關(guān)符合肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)： 發(fā)熱 + 呼吸道癥狀+ 影像學(xué),最可能的病原體是什么？,抗HIV（+）,,初步診斷：肺結(jié)核，AIDS，糖尿病，PCP？,肺炎的分類,按照肺炎發(fā)生的地點(diǎn)分類（現(xiàn)已經(jīng)普遍采用）： 社區(qū)獲得性肺炎（CAP） 院內(nèi)獲得性肺炎（HAP）按照影像學(xué)

6、特點(diǎn)分類 大葉性肺炎、小葉性肺炎、間質(zhì)性肺炎按照病原學(xué)分類 鏈球菌肺炎、G－ 桿菌肺炎等,重癥社區(qū)獲得性肺炎的病理生理特點(diǎn),SCAP是一個(gè)進(jìn)展性疾病，從局部炎癥到系統(tǒng)性全身炎癥.導(dǎo)致一系列感染相關(guān)的并進(jìn)行性發(fā)展的并發(fā)癥：敗血癥、膿毒血癥、感染性休克和多器官功能障礙促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)相互作用，從而導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)、纖溶功能受損及DIC。,,SCAP臨床判斷標(biāo)準(zhǔn),年齡 >65 歲，存在下列情形之一者

7、，常提示重癥肺炎 ： 意識(shí)障礙 呼吸頻率 >30次/min；PaO2<60mmHg、 PaO2/FiO2<300，需行機(jī)械通氣治療； 血壓低于 90/60mmHg 胸片顯示雙側(cè)或多肺葉受累， 或入院 48 小時(shí)內(nèi)病變擴(kuò)大≥50%； 尿量 <20ml/h，或<80ml/4h，或急性腎功衰,,肺炎

8、嚴(yán)重性評(píng)價(jià),CURB-65 是常用的肺炎嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn).,CURB-65 最常用,意識(shí)改變（Confusion，C），血尿素氮>7mmol／L（Urea，U），呼吸頻率>30次／分（ Respiratory rate，R)，血壓(Blood pressure，B)：收縮壓65歲每符合一條為1分，總分從0分到5分。,,CURB-65 與 30天死亡率的關(guān)系,Multivariate analysis of 1068

9、patients,CAP進(jìn)入ICU的標(biāo)準(zhǔn)（2007年IDSA/ATS指南）,主要標(biāo)準(zhǔn)： 1，需要有創(chuàng)機(jī)械通氣 2，感染性休克需要使用血管升壓藥物次要標(biāo)準(zhǔn)： 1.呼吸頻率>30次/分。2.PaO2/FiO2≤250。3.多肺葉浸潤(rùn)，4.血尿素氮≥20mg/dl。5.白細(xì)胞減少：WBC< 4×109/L. 6.低血小板：PLT<100×109/L。7.低體溫（核心溫度<

10、36°C）。8.低血壓：收縮壓<90mmHg,或者需要積極液體復(fù)蘇。,,SCAP細(xì)菌譜,肺炎鏈球菌排在第一位流感嗜血桿菌金黃色葡萄球菌軍團(tuán)菌腸桿菌特別是大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌等,,老年人病原菌的特點(diǎn),老年人或有基礎(chǔ)疾病患者常見(jiàn)病原體為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。年齡 >65 歲的老年患者，以及存在基礎(chǔ)疾病及相關(guān)因素者常易致嚴(yán)重感染和混合感染,,

11、提示典型細(xì)菌或軍團(tuán)菌肺炎,起病急驟出現(xiàn)膿毒性休克初始有上呼吸道疾病，隨后病情急性加重（表明病毒感染合并細(xì)菌超感染）白細(xì)胞計(jì)數(shù)>15,000或≤4000，桿狀比例升高密布的肺段或肺葉實(shí)變血清降鈣素原≥0.25ug/L,,提示非典型細(xì)菌性（支原體或衣原體）肺炎,無(wú)典型的細(xì)菌性肺炎的感染因素家庭聚集性咳嗽持續(xù)>5天，無(wú)急性加重?zé)o痰白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蜉p度升高血清降鈣素原≤0.1ug/L,,提示非細(xì)菌性（病毒性）肺炎

12、,無(wú)提示細(xì)菌性肺炎的感染因素有疾病接觸史就診時(shí)有上呼吸道癥狀斑片狀肺部浸潤(rùn)影白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蜉p度升高血清降鈣素原≤0.1ug/L,,提示流感病毒性肺炎,無(wú)典型細(xì)菌性肺炎的感染因素 所居住的社區(qū)發(fā)現(xiàn)流感病例 突然出現(xiàn)流感樣癥狀 流感病毒檢測(cè)陽(yáng)性,,,,,,,,,,,,,特定臨床情況下可能的病原菌,CAP患者出現(xiàn)耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,近期住院，居住在護(hù)理院，血液透析和進(jìn)入ICUAliberti等認(rèn)為： 90

13、天內(nèi)住院史、居住在護(hù)理院是耐藥細(xì)菌感染肺炎獨(dú)立的相關(guān)因素。,,-10家日本醫(yī)院進(jìn)行了前瞻性研究-已確定攜帶耐CAP治療藥物的微生物的患者（CAP-DRP）-發(fā)現(xiàn)HCAP患者中有CAP-DRP的患者占26%，高于CAP患者（8.6%）-CAP和HCAP感染DRP的風(fēng)險(xiǎn)因素,CAP患者感染耐藥病原體的危險(xiǎn)因素,SCAP的臨床管理策略,膿毒癥拯救指南（SCC），是SCAP管理策略。SCAP參考 重癥膿毒血癥和感染性休克治療指南

14、 實(shí)施臨床管理,,肺部感染是膿毒癥最常見(jiàn)的來(lái)源,臨床要點(diǎn),6h內(nèi)復(fù)蘇達(dá)標(biāo)     （1C）開(kāi)始晶體復(fù)蘇和適當(dāng)使用白蛋白（1B）當(dāng)需要大量晶體來(lái)維持血壓時(shí)加用白蛋白（1C）避免使用羥乙基淀粉（1C）當(dāng)患者有灌注不足或者可疑的血容量減少，開(kāi)始復(fù)蘇使用晶體液≥30ml/kg（1 C）液體管理持續(xù)到血容量不足改善（1C）,去甲腎上腺素作為血管升壓素首選，保持平均血壓在65mmHg（1B）需要其

15、他藥物來(lái)維持血壓時(shí)使用腎上腺素（2B）多巴胺只用于絕對(duì)或者相對(duì)心動(dòng)過(guò)緩患者，其余情況不建議使用多巴胺（2C）在出現(xiàn)心肌收縮功能下降時(shí)可聯(lián)用多巴酚丁胺（1C）足夠血容量和平均動(dòng)脈壓時(shí)仍有持續(xù)的灌注不足, 可聯(lián)用多巴酚丁胺（1C）,去甲腎上腺素 優(yōu)先于 多巴胺,氫化可的松的使用,如果足夠的液體復(fù)蘇和血管加壓治療能夠維持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定, 避免靜脈使用皮質(zhì)醇。使用氫化可的松，應(yīng)200mg/天。低劑量使用激素能夠減少肺炎的嚴(yán)重反應(yīng)和改善

16、疾病進(jìn)展,關(guān)于ARDS,對(duì)ARDS，如果組織灌注達(dá)標(biāo)時(shí)，應(yīng)使用控制性液體復(fù)蘇（1C）如果無(wú)ARDS，盡量避免使用神經(jīng)肌肉阻滯藥（1C）在嚴(yán)重的ARDS患者中，早期短期<48h使用神經(jīng)肌肉阻滯藥（2C）,一般支持治療,控制血糖，連續(xù)兩次血糖≥10mmol/l ，使用胰島素，使目標(biāo)血糖在10mol/L以下。(1A)預(yù)防深靜脈血栓(1B)預(yù)防應(yīng)急性潰瘍導(dǎo)致上消化道出血。（1B）在患者出現(xiàn)組織低灌注，急性出血時(shí)，需要輸血使HB維

17、持在7-9g/dl,抗感染治療,重癥感染患者治療策略：降階梯治療,,,起始經(jīng)驗(yàn)性廣譜治療,1,2,定向窄譜治療,獲得可靠的細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果后，及時(shí)換用有針對(duì)性的窄譜抗菌藥物降階梯治療可降低抗菌藥物的過(guò)量使用，減少耐藥的發(fā)生,根據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果從廣譜治療轉(zhuǎn)向窄譜治療,包括治療適當(dāng)和治療充分兩個(gè)方面為達(dá)到充分治療的目的不僅需要使用正確的抗生素，而且需要合理的劑量、療程、給藥途徑，感染部分較高的穿透力，必要時(shí)可聯(lián)合治療,SCAP抗感染治

18、療,必須區(qū)分有無(wú)綠膿桿菌感染危險(xiǎn)因素綠膿桿菌感染危險(xiǎn)因素： 長(zhǎng)期使用廣譜抗生素 結(jié)構(gòu)性肺?。ㄈ缰夤軘U(kuò)張、嚴(yán)重COPD） 反復(fù)急性加重的COPD 使用激素治療 營(yíng)養(yǎng)不良 HIV和其它免疫抑制患者,無(wú)銅綠假單胞菌感染風(fēng)險(xiǎn)的SCAP,無(wú)抗銅綠假單胞菌活性的三代頭孢+大環(huán)內(nèi)酯類類抗生素 （如頭孢曲松/噻肟 + 阿奇霉素）無(wú)抗銅綠假單胞菌的三代頭

19、孢 + 左氧氟沙星單用莫西沙星危及生命的SCAP：亞胺培南 + 阿奇霉素（左氧）,舒普深 等 + 左氧氟沙星（環(huán)丙沙星）舒普深 等 + 阿奇霉素 （+）丁卡（妥布）危及生命的SCAP： 美羅培南/亞胺培南 + 左氧,有銅綠假單胞菌感染風(fēng)險(xiǎn)的SCAP,金黃色葡萄球菌引起的重癥肺炎,肺部出現(xiàn)進(jìn)行性空洞和多器官功能衰竭，推薦聯(lián)合抗感染治療以覆蓋金葡抗生素：利奈唑胺，SMZ，克林霉素，利福平等,中國(guó)CAP指南推

20、薦（2006）,英國(guó)2009年成人CAP管理指南推薦意見(jiàn),關(guān)于碳青霉烯,美羅培南亞胺培南,,亞胺培南和美羅培南的抗菌活性比較,亞胺培南與美羅培南的選擇,亞胺培南與美羅培南抗菌譜相似抗G+球菌及不動(dòng)桿菌宜選亞胺培南抗G-桿菌（尤其綠膿桿菌）宜選美羅培南抗厭氧菌二者活性相似。PK/PD特性亞胺培南略優(yōu)于美羅培南。,藥效學(xué)比較:亞胺培南與美羅培南,計(jì)算亞胺培南和美羅培南高于MIC（4 ?g/mL和1 ?g/mL）的時(shí)間百分比 *

21、 用藥方案 時(shí)間百分比（T＞MIC） 4 ?g/mL 1 ?g/mL 亞胺培南 500 mg q6h 45% 78%美羅培南 1 gm q8h 46% 71% （ 舉例： 綠膿桿菌 肺炎球菌 ）,M

22、outon JW et al. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185-201.,碳青霉烯推薦用法,美羅培南，1.0-2.0，q6-q8h，一次點(diǎn)滴達(dá) 3h亞胺培南，0.5 -1.0，q6-q8h，一次點(diǎn)滴達(dá) 2h,,碳青霉烯臨床評(píng)價(jià),亞胺培南治療G-桿菌釋放內(nèi)毒素最低中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)在臨床觀察中二者并無(wú)明顯差異美羅培南批準(zhǔn)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染臨床總體療效二藥基本相似，但有的觀察表明亞胺培南改善癥狀

23、快，略優(yōu)于美羅培南,,對(duì)耐藥菌（院內(nèi)獲得性感染）,研究顯示，亞胺培南大劑量(1g)給藥能獲得更高的血藥濃度和T>MIC時(shí)間；亞胺培南(1g q8h) 治療MDR致病菌感染獲得40%T>MIC值的累積反應(yīng)率/目標(biāo)達(dá)成率均>90%，可作為MDR致病菌感染的給藥方案權(quán)威指南/專家共識(shí)均推薦大劑量亞胺培南治療MDR致病菌感染產(chǎn)ESBL腸桿菌：亞胺培南1g q8h銅綠假單胞菌：亞胺培南1g q6h-8h鮑曼不動(dòng)桿菌：亞胺

24、培南1g q6h-8h,抗病毒治療,2009年H1N1流行病中，研究流行性感冒合并肺炎的患者中，2天之內(nèi)抗病毒治療減少機(jī)械通氣H1N1患者的死亡率神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑如：奧司他韋或者是扎那米韋抗病毒性肺炎,,治療時(shí)間,指南推薦抗感染治療為7-10天，但在金黃色葡萄球菌，真菌或者病毒和免疫缺陷患者（中性粒細(xì)胞減少）中抗感染時(shí)間適當(dāng)延長(zhǎng)（2C）。,大環(huán)內(nèi)酯類藥物在CAP中的價(jià)值,用于CAP的目的是覆蓋不典型病原體 （但耐藥率逐

25、漸升高，前景堪憂?。┥锎蚩鬃饔?，有利于其他抗生素進(jìn)入菌體內(nèi)有免疫調(diào)節(jié)作用，可能對(duì)CAP有效。低劑量的大環(huán)內(nèi)酯類有抗炎的活性，減少細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，減少細(xì)胞浸潤(rùn)和粘液分泌大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在減少SCAP患者死亡率,,對(duì)于重度CAP，抗生素聯(lián)合治療 優(yōu)于 單藥治療回顧性資料提示，β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類的治療療效 優(yōu)于 β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氟喹諾酮類β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類的治療療效可能與大環(huán)內(nèi)酯類的免疫調(diào)節(jié)和抑制菌種間

26、信息傳遞/生物被膜等因素有關(guān),Grant W Waterer,et al. Crit Care. 2011; 10(1): 115,β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類的優(yōu)勢(shì),,社區(qū)獲得性肺炎與心血管疾病的關(guān)系,大量的證據(jù)提示合并心血管疾病的CAP患者死亡率明顯升高流行病學(xué)證實(shí)CAP和隨后的心肌梗死強(qiáng)烈相關(guān)急性感染破壞了動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)斑塊的穩(wěn)定性，誘導(dǎo)血液的高凝狀態(tài)炎癥反應(yīng)中IL6和IL10的釋放是CAP 患者90d死亡率的一個(gè)強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子