現(xiàn)代藥劑學研究進展

1、現(xiàn)代藥劑學研究進展,中國藥科大學藥劑學教研室周建平,,現(xiàn)代藥劑學的核心內容：在現(xiàn)代理論指導下，應用現(xiàn)代技術開展藥物劑型及制劑的研究，并完善和提高現(xiàn)有普通劑型及制劑的生產技術、質量控制?！?藥物傳遞系統(tǒng)（drug delivery system, DDS）是現(xiàn)代藥劑學科學技術進步的結晶，突破性進展的重要標志性成果☆ 現(xiàn)代藥劑學研究領域中取得的主要成果，概括為：快速起效、 緩控釋、 靶向性（新技術、 新制劑、 新劑型）

2、,1. 快速起效新技術、新制劑與新劑型,根據某些需及時治療的疾?。ㄈ缧慕g痛等），盡管臨床首選方案是采用注射給藥，但該用藥方案必須在醫(yī)療機構中實施，對處理遠離醫(yī)療機構的突發(fā)性病例無能為力雖然散劑、顆粒劑、泡騰制劑的沖服固然有快速起效作用，但攜帶和使用極為不便快速起效、攜帶方便的藥物制劑及劑型是其主要研究方向口腔、鼻腔和肺部給藥系統(tǒng)為研究熱點,1.1 速釋型口腔給藥系統(tǒng),藥物經口腔粘膜吸收直接入血，具有快速起效，生物利用度高（避

3、免胃腸道和肝臟“首過效應”），提高服藥順應性和臨床療效等特點。速崩和速溶技術是速釋型口腔給藥系統(tǒng)的主要技術。,,☆速崩技術系利用處方中崩解劑遇水快速膨脹→快速崩解→快速釋放→快速起效之目的，該技術制備的片劑一般片型較小，硬度適中。,,☆速溶技術系利用處方組分遇水快速溶解→骨架快速溶蝕→藥物快速釋放→快速起效之目的采用該技術制備的片劑一般片型較小，硬度較小，具有蜂窩狀結構，需特殊包裝，可在無水情況下含服冷凍干燥技術制備工藝較

4、成熟，上市品種名稱有：Expidet，Lyoc，Rapidisc，Wafer，Zydis等。,口腔速崩和速溶技術,技術名稱 類型 技術特征分散型 速崩高效崩解劑和適量表面活性劑微泡型 速崩崩解劑和少量發(fā)泡劑（CO2↑）冷凍干燥 速溶冷凍干燥獲高空隙率骨架噴霧干燥 速溶噴霧干燥獲多孔顆粒直接壓片微粒載

5、體 速溶閃流技術獲無定型顆粒直接壓片固態(tài)溶液 速溶固態(tài)溶液除溶劑獲高空隙率骨架顆粒表面潤濕 速溶濕材直接壓片后干燥獲多孔結構微型致孔 速溶揮發(fā)組分壓片后除去獲微孔結構,1.2 速釋型鼻腔給藥系統(tǒng),藥物經鼻腔粘膜眾多的細微絨毛表面和毛細血管迅速吸收進入人體循環(huán)，避免胃腸道和肝臟“首過效應”，具有快速起效特征。（應注意纖毛毒性問題）該系統(tǒng)對大多數(shù)小分子藥物具有吸收

6、迅速、完全（如可卡因、納絡酮、阿托品、維生素、雌二醇等），提高大分子和生物技術藥物的鼻腔吸收是目前的主要研究方向之一，其中經鼻腔接種疫苗的傳遞系統(tǒng)已取得了較大進展。,鼻腔接種疫苗的傳遞系統(tǒng)研究近況,種類 疫苗種類制劑主要組分 效果混懸液 肺炎球菌疫苗生理鹽水 與皮下注射相當溶液劑 白喉毒素疫苗吐溫、甘油等 與皮下注射相當

7、微粒 流感病毒疫苗聚乳酸等衍生物 產生極高的抗體微乳 合胞病毒包膜抗原吐溫、Pluronic等 促進粘膜轉運脂質體 滅活鼠疫菌疫苗 卵磷脂等 顯著增加應答 流感病毒核蛋白 卵磷脂等 促進免疫應答納米粒 百日咳疫苗 脫乙酰殼聚糖 與皮下注射相當

8、 流感病毒疫苗脫乙酰殼聚糖 比皮下注射更強,1.3 速釋型肺部給藥系統(tǒng),鑒于肺部的吸收總面積大（約為25~100m2），肺部給藥與靜脈注射具有相當?shù)钠鹦俣龋?0年代氣霧劑即用于肺部給藥，肺部給藥系統(tǒng)2002年的銷售額達23億美元，2005年預計可達91億美元。干粉吸入劑是近年來肺部給藥系統(tǒng)的研究“熱點”該制劑的關鍵技術是：有效控制藥物粒徑（適合肺部給藥的微粒粒徑約為5μm）和改進吸入裝置,微粒制備技術,

9、技術名稱 技術特征 微粒特氣流粉碎 高速運動粒子間碰撞粉碎 不規(guī)則球磨粉碎 硬質球體間碰撞粉碎 不規(guī)則噴霧干燥 藥物溶液噴霧干燥 均勻球體超臨界粉碎 CO2超臨界粉碎 不規(guī)則水溶膠 溶膠快速沉淀 球體

10、或不規(guī)則控制結晶 改變溶劑快速結晶 球體或不規(guī)則,給藥裝置的發(fā)展,英文名稱 中文名稱 適應性MDIs（Meter Dose Inhaler） 壓力定量裝置 液體制劑DPIs（Dry Powder Inhaler） 干粉吸入裝置 固體微粒UIs（Ultrasonic Inhaler） 超聲動力裝置 固體/液體LBIs（Liqu

11、id-based Inhaler） 液態(tài)吸入裝置 液體制劑,2．緩控釋新技術、新制劑與新劑型,緩控釋技術種類繁多，上市品種已達數(shù)百種，但絕大部分屬于緩釋型，真正意義上的控釋制劑較少。根據釋藥機理，緩控釋技術可大體分為骨架型和包衣型（突釋現(xiàn)象）,2.1 注射型緩控釋技術進展,第一類制劑：已較早用于臨床，延效時間較短；第二類制劑：具有超長效作用，已有部分產品上市第三類制劑：固體植入劑已用于臨床（需手術埋植，前景欠佳）☆

12、采用液體注射在體凝固技術制備的埋植系統(tǒng)，因避免手術埋植具有較高的開發(fā)潛力。,,在體凝固系統(tǒng)分類 類型 技術特征 常用材料熱塑塑料 低熔點材料 聚乳酸、乙交酯、內酯等 已需加熱后使用在體交聯(lián) 熱硬化、光交聯(lián) 海藻酸、寡糖、聚乳酸等 離子交聯(lián)

13、等 在體沉淀 溶劑遷移、 聚丙烯酸類、泊洛沙姆等 熱誘導等在體固化 遇水形成 植物油、脂肪酸甘油酯等 凝膠狀液晶結構,,2.2 水凝膠緩控釋技術進展親水凝膠具有阻滯藥物擴散而起緩釋作用，鑒于水凝膠有吸收大量水分的能力，從生物學角度看，具有獲得免疫耐受表面和基

14、質的必要性質和較好的組織相容性。分子（印跡）烙印（molecular imprinting）技術在制備智能、刺激敏感型水凝膠方面的應用，使水凝膠在不同pH、溫度、離子強度、電場等特定環(huán)境下調節(jié)藥物的釋放，促進了水凝膠技術在藥物傳遞系統(tǒng)方面的進一步發(fā)展?！钭哉{式給藥系統(tǒng)：將葡萄糖氧化酶固定在pH敏感型水凝膠，葡萄糖氧化酶+葡萄糖→酶促反應→葡萄糖酸→pH↓→凝膠膨脹→控制釋放胰島素。,水凝膠緩控釋技術進展,水凝膠種類

15、 模型藥物 特征明膠及衍生物 胰島素 酶感應，pH敏感聚乙烯醇及衍生物 胰島素 酶感應，pH敏感N-異丙基丙烯酰胺 茶堿 熱和離子強度敏感小分子明膠及衍生物 亞得里亞霉素 pH敏感,,2.3 胃內滯留漂浮型緩控釋技術進展胃內滯留漂浮型給藥系統(tǒng)旨在提高下述藥物的療效：（1）

16、小腸上部吸收的藥物（如維生素類等）；（2）某些弱酸性、中性或堿性藥物在胃液（酸性）中溶解度大于腸道環(huán)境，當經過腸道時會降低溶解度和吸收速度的藥物；（3）抗酸劑和在胃中起作用的藥物。最初的設計方案主要是采用輕質材料（密度<1）提高制劑在胃中的滯留釋藥時間，氣體漂浮、生物粘附和支架滯留是其新進展（見下表）。支架滯留技術系采用體內生物降解材料制備彈性支架折疊裝入膠囊，服用后囊殼溶解，支架恢復原狀滯留于胃中，支架形狀有：鏤空四面體、

17、環(huán)型和幾何框架結構等，若在支架中加入適量硬質材料可延長胃內滯留時間。,胃內滯留漂浮型技術進展,類型 劑型 技術特征/ 主要組分氣室漂浮型中空小丸/微球等內含氣體使密度<水、空氣微泡漂浮型膠囊/多層片等 產氣漂浮（酸+碳酸鹽）體積膨脹型膠囊/片劑等 體積膨脹滯留胃中

18、 高膨脹親水材料胃內粘附型微粒或微球 材料遇水粘附于胃壁 丙烯酸類陽離子材料胃內支架型膠囊 囊殼溶解支架彈開

19、 聚乳酸等生物降解材料,3．靶向性新技術、新制劑與新劑型,“廣義靶向”制劑大體分類 作用特征 給藥途徑/典型制劑給藥部位 腔道、皮膚和關節(jié)等/局部注射經胃腸道定位 胃/腸溶、結腸定位經循環(huán)系統(tǒng)定位 注射/微粒注射傳遞系統(tǒng)☆發(fā)展方向：被動→主動靶向給藥系統(tǒng),3.1 結腸定位技術新進展,結腸定位技術

20、分類類型 釋藥特征 典型材料/技術進展pH依賴 高pH時溶解釋藥腸溶材料已用于臨床時間依賴 設定時間溶解釋藥交聯(lián)/高聚物已用于臨床綜合時滯 pH和時間綜合型腸溶和交聯(lián)已用于臨床結腸粘附 高聚物經結腸酶降 巖藻糖胺 動物研究 解成小分子粘性物 及其衍生物

21、 （定位和緩釋）酶依賴 結腸酶降解釋藥果膠、多糖、 環(huán)糊精偶氮類高聚物等 臨床研究機械脈沖 外部控制釋藥電磁/超聲波 動物研究直接靶向 作用于M和巨噬細胞 靶向微球 動物研究,3.2 脂質體技術研究進展,脂質體（liposomes）是最早用于靶向給藥的載體，因其生物相容性

22、好，載藥及靶向效果明確。主要研究方向：免疫、長循環(huán)、前體脂質體等抗體介導脂質體：抗體-PEG-脂質體（PEG具有屏蔽RES的識別）。受體介導脂質體：葉酸-PEG-脂質體（對腫瘤細胞有明顯靶向性）糖殘基的靶向性研究成果的應用等,主動靶向型脂質體基本類型,類型 技術特性 主要組分抗體介導型屏蔽RES識別， 單抗-PEG-脂質體

23、 抗原-抗體特異結合受體介導型受體-配基特異作用 葉酸、甘乳糖脂質體pH敏感型酸、堿調節(jié)釋藥 pH敏感類脂或聚電解質溫度敏感型溫度調節(jié)釋藥卵磷脂酰膽堿等磁性定位外加磁場定位磁性材料（Fe3O4等）,3.3 微球技術進展,微球（microspheres）系用適宜高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球體或類球型微粒，其粒徑一般在1~500μm。微球制劑分類：速釋型（肺吸入等）、緩控釋型（

24、口服胃內漂浮、胃腸道粘附等）和靶向型三大類主要研發(fā)方向：注射型緩控釋（如肌肉、皮下注射）和靶向（如靜脈、動脈注射）☆ “突釋”問題：洗脫、包衣、修飾等,微球制備主要技術,類型 技術特征 主要組分乳化-化學交聯(lián)法 載體溶于水→乳化→交聯(lián)固化 明膠、白蛋白、

25、 殼聚糖等乳化-溶劑蒸發(fā)法 載體溶于揮發(fā)溶劑→乳化→ 聚合酸酐、聚酯等 揮發(fā)固化乳化-加熱固化法 載體溶于水→乳化→加熱 固化 白蛋白等噴霧干燥法載體溶液→噴霧法分散→干燥固化 白蛋白、殼聚糖相界面聚合

26、載體單體在相界面交聯(lián)聚合成微球 聚氨酯、聚醚多 元醇等,3.4 納米粒技術進展,自1959年理查得·費因曼提出納米概念至今，納米技術已廣泛用于各個領域，納米粒藥物傳遞系統(tǒng)（見下表）的研究和應用，使現(xiàn)代藥劑學研究內容進入了一個嶄新階段。類型 粒徑范圍主要載體組分納米級脂質體

27、 10~500nm卵磷脂等表面活性劑納米級微球 10~500nmPLA等生物降解聚合物固體脂質納米粒 10~500nm硬脂酸等類脂質材料微乳 10~100nm表面活性劑、助表等聚合物膠束 <100nm具有兩親性質的聚合物,3.4.1 固體脂質納米粒,固體脂質納米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）是由多種類脂質材料（

28、如脂肪酸、脂肪醇等）形成的固體納米級顆粒，其性質穩(wěn)定，制備工藝簡單（見下表）具有緩釋（口服、im、肺吸入、透皮等）和靶向（iv）作用。但載藥能力有限（一般僅1~5%），類脂轉晶或發(fā)生凝膠化等不穩(wěn)定現(xiàn)象。,固體脂質納米粒制備方法,制備方法 載體及輔料 技術特征/藥物高壓均質法 硬脂酸、普羅沙姆等 加熱熔融高壓分散

29、 冷卻固化/喜樹堿（iv）微乳稀釋法脂肪酸、乳化劑 加熱乳化成微乳，冷水 和助乳化劑 稀釋固化/環(huán)孢素（iv）溶劑揮發(fā)法類脂、有機溶劑、 類脂溶解后制成微乳，

30、 乳化劑 除溶劑固化/醋酸膽固醇,3.4.2 微乳（microemulsions）,微乳一般由油、水、乳化劑和助乳化劑組成，屬于熱力學穩(wěn)定體系，制備工藝簡單，但載油量、載藥量一般小于乳劑 液體自微乳屬于高濃度微乳，載藥量大，穩(wěn)定性好（應注意稀釋后穩(wěn)定性問題） 固體微乳屬于固化的自微乳體系 自乳化制劑形成乳劑,微乳、自微乳和固體微乳的

31、特點,類型 處方主要組分 用途微乳 油、水、乳化劑 口服、注射、透皮 和助乳化劑（稀溶液） 自微乳 油、乳化劑、助乳化劑 口服（軟膠囊 （或含少量水，粘稠液體） 或硬膠囊）固體微乳 油、乳化劑、助乳化劑

32、 和吸收劑（固體） 口服（固體制劑）,3.4.3 聚合物膠束,聚合物膠束（polymeric micelles）是由具有兩親性質的聚合物分子鏈卷曲形成的微粒，該微粒具有內部疏水，外部親水的特征，粒徑一般<100nm。聚合物膠束包埋藥物的能力與膠束和藥物性質有關，疏水鏈增長及藥物疏水性增強→包埋↑，但疏水鏈過長使膠束粒徑變大，易被RES破壞，穩(wěn)定性下降。載藥聚合物膠束已用于許多難

33、溶性藥物的載體，特別是抗癌藥。,載藥聚合物膠束制備方法,制備方法技術特征物理包埋法/透析法聚合物溶于有機溶劑，加入藥物攪拌包埋， 蒸餾水透析后冷凍干燥乳化法 聚合物、藥物溶于不同溶劑，混合乳化，揮

34、 發(fā)有機溶劑后冷凍干燥化學結合法 藥物分子以共價鍵結合在聚合物的疏水鏈 區(qū)，有效控釋藥物的釋放靜電作用法利用藥物與帶相反電荷疏水區(qū)的靜電作用而 緊密結合成膠束,聚合物膠束的應用,類別

35、 藥品制備技術及特征抗腫瘤藥阿霉素等物理包埋或化學結合法制備（降低 骨髓、心臟毒性）抗炎藥 吲哚美辛等物理包埋法制備PEG-聚（β-笨甲 酰-天冬氨酸酯）膠束性

36、激素 二氫睪酮等透析法制得藥物嵌段聚合物聚己內 酯-聚氧乙烯膠束鎮(zhèn)靜催眠藥 氯硝西泮等物理包埋法制備PEG-聚（γ-芐基- 天冬氨酸酯）膠束抗真菌藥

37、 兩性霉素B等物理包埋法制備PEG-聚（β-笨甲 酰-天冬氨酸酯）膠束抗精神病藥 氟哌啶醇等胰島素化學結合在PEG-聚氧乙烯形 成的主動靶向膠束包埋藥物,4．展 望,隨著高分子