第二十三章--藥物的配伍變化

1、第二十三章 藥物的配伍變化,,第一節(jié) 概述第二節(jié) 藥劑學(xué)的配伍變化第三節(jié) 藥理學(xué)的配伍變化第四節(jié) 預(yù)測配伍變化的實驗方法第五節(jié) 配伍變化處方的處理原則與方法,第二十三章 藥物的配伍變化,第二十三章 藥物的配伍變化大綱要求,1.掌握：藥物配伍變化、配伍禁忌的含義；藥劑學(xué)配伍變化的內(nèi)容。 2.熟悉：研究配伍變化的目的；中藥配伍禁忌與處理原則，中藥學(xué)、藥理學(xué)及注射劑的配伍變化。3.了解：溶液中配伍變化

2、的實驗方法。,第一節(jié) 概述一． 藥物配伍變化與配伍禁忌含義 藥物配伍變化(藥物配伍相互作用)：可分為,系指藥物配伍后在理化性質(zhì)或生理效應(yīng)方面產(chǎn)生的變化。,指在一定條件下產(chǎn)生的不利于生產(chǎn)、應(yīng)用和治療的配伍變化。,合理的配伍變化 不合理的配伍變化,復(fù)方配伍應(yīng)用是中醫(yī)用藥的特點。,配伍困難配伍禁忌,二、配伍用藥的目的 1．協(xié)同作用，增強療效。即中藥相須、相使。 2．抑制毒副作用，即相畏、

3、相殺。 例如生姜可以解除半夏毒性； 3．拮抗作用：藥性相反---相反相成 上述合理配伍能達(dá)到預(yù)期目的 反之導(dǎo)致體內(nèi)可體外不良后果： 生產(chǎn)、服用帶來不便，或治療產(chǎn)生不良效果：,三．配伍變化分類 (1) 按性質(zhì)可分(2) 按藥物特點及臨床用藥情況分,物理配伍變化

4、 化學(xué)配伍變化,療效學(xué)配伍變化物理化學(xué)配伍變化,中藥學(xué)的配伍變化藥理學(xué)的配伍變化（體內(nèi)）藥劑學(xué)的配伍變化（體外）,（3）按配伍變化發(fā)生的部位,體外配伍變化體內(nèi)配伍變化,藥動學(xué)配伍變化(體內(nèi)過程中)藥效學(xué)配伍變化(靶部位),第二節(jié) 藥劑學(xué)的配伍變化 藥劑學(xué)的配伍禁忌藥劑學(xué)配伍變化包括物理或化學(xué)的配伍變化一、物理的配伍變化,指不利于生產(chǎn)、貯存，造成使用不便或?qū)χ委熡泻Χ譄o法克服的配伍變化。,主要是指藥

5、物在配伍、制備、貯存過程中發(fā)生分散狀態(tài)或物理性質(zhì)的改變，從而影響制劑的外觀或內(nèi)在質(zhì)量的配伍變化。,后果：影響制劑的均勻性、穩(wěn)定性或得不到符合要求的制劑。,〔一〕溶解度的改變1、煎煮等提取過程 ： 如石膏（硫酸鈣）+不同藥物：不同溶解度 提取溫度 ： 熱溶冷析。例如藥酒。 口服液質(zhì)量問題2、藥渣吸附：甘草+不同藥物：甘草酸含量不同 如

6、與麻黃、黃連等配伍，含量下降大(約60％)。3、鹽析作用：芒硝+甘草，甘草酸析出沉淀,4、增溶、助溶作用： 如糊化淀粉提高蘆丁溶解度 ：3.8倍 甘草（皂苷）對黨參、茯苓的增溶。5、溶劑影響： 思考：用80%乙醇提取藥材所得浸膏制備一般顆粒劑的可行性。6、貯藏條件 低溫 空氣或光線致“陳化作用” 親水高分子膠體溶液+脫水劑（乙醇或大量電解質(zhì)）→ 沉淀,醇提物（或乙醇）+

7、水（或水提液）→ 沉淀,原因：二者形成復(fù)合物。是增溶作用嗎？,(二)吸濕、潮解、液化 (三)聚結(jié)與懸?。交蚍稚顟B(tài)改變）,1.吸濕潮解：中藥干浸膏粉，或含浸膏的散劑、膠囊、顆粒、片劑等。 后果：制品發(fā)軟、粘連、結(jié)塊、變色等，嚴(yán)重者霉變或成分水解。2.形成低共熔混合物，常發(fā)生軟化或液化現(xiàn)象。,混懸液或乳濁液：配伍時產(chǎn)生凝聚或分層，膠體溶液：脫水劑致沉淀后果：分劑量不準(zhǔn)或吸收差。,二、化學(xué)的配伍變化

8、原因：后果：,系指中藥化學(xué)成分之間發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而引起的變化。,氧化、還原、分解、水解、取代、聚合、加成、異構(gòu)化等引起。,產(chǎn)生渾濁、沉淀、變色、氣體、爆炸等現(xiàn)象；產(chǎn)生毒副產(chǎn)物、減效或失效。,（一）產(chǎn)生渾濁或沉淀1、生物堿與苷類 皂苷（如甘草皂苷） 黃酮（如黃芩苷等） + 生物堿類（如小檗堿）→沉淀 蒽醌（如大黃素等） 2、有機酸+生物堿 如金銀花與茵陳+黃連、延胡索3、鞣質(zhì)+生物堿：

9、 如大黃+黃連4、鞣質(zhì)+皂苷、酶類、金屬離子5、與無機離子（鈣、鎂 ）成鹽,（二）、產(chǎn)生有毒物質(zhì) 如含朱砂(汞）的制劑+還原性藥物（KBr, KI)等，赤痢樣大便。(三)變色 含有羥基的成分在酶的作用下氧化、聚合，形成了大分子有色物質(zhì)。 大黃蒽醌成分因組方中存在強堿性物質(zhì)而變紅。（四）產(chǎn)生氣體 例如碳酸鹽與酸類藥物配伍，銨鹽與堿類藥物混合時均可產(chǎn)生氣體。(五)發(fā)生爆

10、炸 強氧化劑與強還原劑合用，混合共研所引起。例如紅靈散中將其中硝石與雄黃混合共研，可能爆炸。,三、注射液的配伍變化 在輸液中添加多種藥物靜脈滴注常見，也分藥理學(xué)和藥劑學(xué)配伍變化。（一）注射液藥劑配伍變化分類1、“可見的”變化：渾濁、沉淀、結(jié)晶、產(chǎn)氣和變色等現(xiàn)象；2、“不可見的”變化：不穩(wěn)定的藥物與溶劑或其他注射液混合而變化。使藥效降低、毒副作用增加。有些輸液配伍雖然肉眼觀察不到沉淀，但用微孔濾膜—顯微鏡

11、及電子顯微鏡可觀察到有大量的微粒存在。,（二）、注射劑產(chǎn)生配伍變化的原因1、溶液組成、比例改變 如非水溶劑注射劑+水性注射劑 不宜與其它注射劑配伍的：血液制品、甘露醇、靜脈乳等2、PH改變： pH是其穩(wěn)定的一個重要因素。不能超出藥物最穩(wěn)定的pH范圍。 弱酸弱堿藥溶解度與pH關(guān)系 3、緩沖容量：緩沖容量內(nèi)加入不同pH溶液影響較小。,4、原輔料純度與鹽析作用 雜質(zhì)或處方引入無機離子5

12、、成分之間的沉淀作用6、混合濃度、順序與穩(wěn)定性的影響 濃度高混合易沉淀 、順序可經(jīng)實驗確定，放置時間長可能沉淀,第三節(jié) 藥理學(xué)的配伍變化一、協(xié)同作用 系指兩種藥物合并使用后，能使藥物作用增加。 又分為相加作用和增強作用。相加作用為兩藥合用的作用等于兩藥作用之和。而增強作用又稱相乘作用、表現(xiàn)為大于兩藥作用之和。二．拮抗作用 系指兩種藥理作用相反的藥物合并使用、使作用減弱或消失。三．增加

13、毒性或副作用,四、藥劑在體內(nèi)發(fā)生的配伍變化,（藥動學(xué)配伍變化）1、吸收部位發(fā)生的配伍變化 影響溶出度、胃空速率、菌群酶代謝2、分布過程中發(fā)生的配伍變化 競爭血漿蛋白結(jié)合3、代謝過程中發(fā)生的配伍變化 酶抑或酶促作用4、排泄過程中發(fā)生的配伍變化 腎小球重吸收、腎小管分泌、尿pH值,補充：中西藥合用的配伍變化：一．中西藥合用的結(jié)果 1、產(chǎn)生協(xié)同作用。 有的中西藥合用效果比

14、單用好。 2、減輕毒副作用。 如具有免疫調(diào)節(jié)作用的扶正中藥與抗腫瘤藥、放療等合用，可減輕抗腫瘤藥、放療的毒性、副作用。 3、使藥物療效降低，毒、副反應(yīng)增加。 合用不當(dāng)藥物之間發(fā)生不良相互作用，或引起藥源性疾病，甚全危及生命。,二．中西藥合用的配伍禁忌1. 產(chǎn)生難溶性整合物或沉淀物，降低藥效。 如含金屬離子的中藥（牛黃、石膏、龍骨等）與四環(huán)素族形成難溶性絡(luò)合物，不易吸收，減弱其抗菌效果，影

15、響藥效發(fā)揮。2.發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生或增加毒性： 如含朱砂（硫化汞）中藥，與溴化鉀合用，生成刺激性溴化汞或碘化汞，排出赤痢樣便。,3．拮抗作用，降低藥效。 口服降糖靈與甘草合用，降低降糖效果。 因為甘草口服產(chǎn)生甘草次酸，具腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，使葡萄糖與糖原產(chǎn)生增加，即能升血糖，與降糖藥產(chǎn)生藥理拮抗。 4．酸堿中和，降低藥效。 含有機酸的烏梅等+堿性碳酸氫鈉、氫氧化鋁

16、 酸堿中和，藥效降低，甚至失去治療效用。5．酶促作用，降低藥效 含有乙醇的中成藥（藥酒）不宜與與苯巴比妥、苯妥英鈉、安乃近等合用，因乙醇是藥酶誘導(dǎo)劑，使藥物代謝加速，藥效下降。,6．酶抑作用，增加毒副作用： 麻黃與單胺氧化酶抑制劑（如優(yōu)降寧）合用。 單胺氧化酶抑制劑 單胺類神經(jīng)遞質(zhì) 單胺氧化酶↓單胺類神經(jīng)遞質(zhì)降解↓（如去

17、甲腎上腺素 ） 大量貯于神經(jīng)末梢 麻黃堿 大量釋放致高血壓 危象和腦出血,,,,第四節(jié) 預(yù)測配伍變化的實驗方法 常用注射液的配伍表。 但具體問題需通過理化

18、實驗甚至藥理學(xué)、微生物學(xué)等研究。一、可見的配伍變化實驗方法,方法：將兩種藥液混合，在一定時間內(nèi)以肉眼觀察有無產(chǎn)生渾濁、沉淀、結(jié)晶、變色、產(chǎn)生氣體等現(xiàn)象。 也可將配伍一定時間后的藥液微孔濾膜濾過，顯微鏡或電子顯微鏡觀察。 混合量比 1：1、 1：2或1：3。 觀察時間2、4、24小時等,二、測定變化點的PH 方法： 注射液(1M)+酸(0.1mol/LHCl)

19、 或+堿(0.1mol/L NaOH) 觀察其外觀發(fā)生變化時的pH、pH變動范圍及所用的酸堿量。 結(jié)果：加入酸或堿而無外觀變化，或pH在無變化區(qū)移動范圍大，或用酸、堿量大的，則不易產(chǎn)生可見的配伍變化。 反之則容易產(chǎn)生可見的配伍變化。 如配伍后藥液的pH落入變化區(qū)內(nèi)．則可能出現(xiàn)配伍變化。,三、穩(wěn)定性試驗 藥物配伍后在規(guī)定時間內(nèi)(如6、24小時等)其效價或含量下降數(shù)不超過

20、10%，則為穩(wěn)定。 方法：將藥液配伍后，維持在一定的條件下(如溫度、光照等)，測定一定時間內(nèi)的藥物量，并記錄其pH與外觀，從而了解到藥物在一定條件下穩(wěn)定的情況和分解損失10％所需的時間。 實驗關(guān)鍵：選擇合適的定量方法，不受其他成分的干擾，有一定的準(zhǔn)確度和靈敏度。,第五節(jié) 配伍變化的處理原則與方法 一、處理的一般原則：二、處理原則：,了解用藥意圖；控制制備工藝與貯藏條件；保證藥物制劑應(yīng)有的療效與用藥安

21、全。,1、改變貯存條件：密閉及避光條件2、改變調(diào)配次序3、改變?nèi)軇┗蛱砑又軇?、調(diào)節(jié)溶液pH值：使最大溶出; 或防氧化、水解或降解作用。,5、 改換處方藥物或更換劑型 （藥劑人員無處方權(quán)）6．改變制備工藝,注射液間產(chǎn)生物理化學(xué)配伍禁忌時，通常不宜配伍使用，應(yīng)分別注射或建議醫(yī)師換用其他的注射液或輸液。,對成分相互作用產(chǎn)生沉淀反應(yīng)的，制備時不要一鍋煎。含低共熔組分配成散劑：分別稀釋后再混合或先混合共熔再吸收。,T