脆性糖尿病與胰島素治療解析

1、脆性糖尿病與胰島素治療的新進展,糖尿病的定義,糖尿病是胰島素分泌的缺陷或∕和胰島素作用障礙，導致的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖可導致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長期損傷、功能缺陷和衰竭。顯著高血糖的癥狀有多尿、煩渴、多食及體重減輕,American Diabetes Accosiation, 2003,糖尿病診斷標準的確立：血糖與微血管并發(fā)癥的關系,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

2、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,,視網(wǎng)膜病變(%),◆ FPG ? 2hPG ▲ HbA1c,Diabetes Care 26, Supplement 1, Jan 2003,FPG(mg/dl) 42- 87- 90- 93- 96- 98- 101- 104- 109-

3、 120- 2hPG (mg/dl) 34- 75- 86- 94- 102- 112- 120- 133- 154- 195- HbA1c(%) 3.3- 4.9- 5.1- 5.2- 5.4- 5.5- 5.6- 5.7-

4、 5.8- 8.2-,,高血糖及糖尿病的診斷標準,Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160

5、-7.,FPG (mmol/L),OGTT 2小時血糖 (mmol/L),7.0,7.8 11.1,5.6,糖尿病,空腹血糖受損IFG,糖耐量減低IGT,IGT+IFG=IGR,血糖正常,高血糖及糖尿病的診斷標準,Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000Barrett

6、-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7.,FPG (mmol/L),OGTT 2小時血糖 (mmol/L),7.0,7.8 11.1,5.6,糖尿病,空腹血糖受損IFG,糖耐量減低IGT,IGT+IFG=IGR,血糖正常,高血糖及糖尿病的診斷標準,S

7、haw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7.,FPG (mmol/L),OGTT 2小時血糖 (mmol

8、/L),7.0,7.8 11.1,5.6,糖尿病,空腹血糖受損IFG,糖耐量減低IGT,IGT+IFG=IGR,血糖正常,糖尿病分型,I、1型糖尿病 A.免疫性 (LADA) B.特發(fā)性II、2型糖尿病III、其他特異型A. ?細胞功能基因缺陷 B. 胰島素作用的基因異常 C. 胰腺外分泌疾病 D. 內(nèi)分泌疾病 E. 藥物或化學制劑所致的糖尿病

9、F. 感染 G. 非常見的免疫介導的糖尿病 H. 并有糖尿病的其他遺傳綜合征IV、妊娠糖尿病,脆性糖尿病定義,臨床稱謂血糖波動大(高、低)易發(fā)低血糖原因胰島β細胞功能差、嚴重缺乏胰島素肝腎功能差（無法維持空腹血糖）胰島素抵抗不嚴重,血糖的維持及平衡,碳水化合物（糖） 多糖或雙糖,,肝糖原肌糖原,,脂肪 脂肪酸和甘油,酮體,蛋

10、白質(zhì) 氨基酸,,,,,,,,,糖異生,,儲存,肝糖輸出,,,葡萄糖被吸收入細胞，用來供給能量多余能量以糖原的形式儲存于肝臟或肌肉或以脂肪的形式儲存于脂肪組織肝臟可通過糖異生提供更多的葡萄糖,葡萄糖,,,,血漿中的葡萄糖==血糖胰島素是血糖利用的鑰匙胰島素的作用： 抑制肝臟釋放葡萄; 　　　介導葡萄糖進入細胞影響胰島素釋放的因素:血糖、拮抗激素等,血

11、糖增高時（6-8mmol/L） 胰島分泌胰島素血糖降低時（6-4mmol/L） 胰島素分泌下降,血糖與胰島素,正常情況血糖在一狹窄的范圍內(nèi)波動,,血糖正常,血糖上升,血糖下降,,,胰腺抑制胰島素的分泌：,1.增加肝糖原分解成葡萄糖,2.刺激肝臟糖異生,3.抑制細胞對葡萄糖的攝取,,,胰腺分泌的胰島素：,1.減少肝臟生成葡萄糖,2.增加肌肉和脂肪組織對葡萄糖的攝取,4-8mmol/L,血糖的調(diào)節(jié),,,,,,,,肝糖原,,血糖4.

12、0—7.8,升血糖的激素： 胰高糖素 腎上腺素 腎上腺皮質(zhì)激素甲狀腺素 去甲腎上腺素生長激素等降血糖的激素：胰島素,抑制,胰島素,胰島素,攝入食物餐后血糖,合成糖原,合成糖原,空腹血糖60-80%,空腹血糖20-40%,↑,細胞代謝供能,1 糖供能、1個分子產(chǎn)生38 ATP 胰島素介導 低耗氧 2 脂供能、β氧化 產(chǎn)生 ATP

13、不需要胰島素介導 高耗氧 （酮癥）,能量代謝障礙的后果,1 脂肪供能為主 血甘油三酯升高 脂毒性損害2 細胞變性凋亡 PKC系統(tǒng)興奮,正常人基礎和進餐時的胰島素分泌模式,時間,餐時胰島素,,正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌,第一時相：快速分泌相 ?細胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映?細胞儲存顆粒中胰島素的分泌,第二時相：延遲分泌相

14、 快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌,,,3002001000,0 20 40 60 80,時間(分鐘),血 漿 胰 島 素,第一時相,,第二時相,,葡萄糖= 7.9mmol,pmmol/L,,,,,,,,,,,Time,,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,20

15、0,Insulin secretion (pmol/min),Normal subjectsType 2 diabetes,,,,,2型糖尿病胰島素分泌模式,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,,,,,,,,,,,,,胰島素藥物藥代動力學特點,人體每天生理性的胰島素量24-48國際單位胰島β細胞產(chǎn)生的胰島素3-5分鐘到達肝臟80%肝細胞結合介導 葡萄糖進入肝細胞進行

16、代謝皮下注射胰島素需要血液循環(huán)近40分鐘 才能到達肝臟進行代謝促泌劑型更貼近生理性治療,胰島素發(fā)明,Frederick G.Banting (1891-1941)James B.Collip (1892-1965)Charles H Best (1899-1978)J.J.R. Macleod (1876-1935),192

17、1年 夏天 多倫多大學,1923年獲諾貝爾獎,胰島素的結構,S,S,A鏈,B鏈,胰島素制劑發(fā)展,純度不斷提高、免疫原性不斷降低動物胰提取-人工半合成-基因工程人工生物合成 從短效制劑-中-長效-預混-超短效-真長效制劑給藥方法改進 普通注射器-BD-胰島素筆-無針注射器-胰島素泵 噴霧劑 栓劑 口服劑,胰島素來源分類,動物胰島素豬胰島素牛胰島素（鼠、兔、羊等） 人胰島素半生物合成人胰島

18、素基因重組人胰島素 胰島素類似物胰島素類似物,胰島素作用時間分類,超短效速效胰島素類似物： Aspart, Lispro 短效胰島素可溶性胰島素: Actrapid 中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液， NPH 長效胰島素鋅懸濁液: PZI長效胰島素類似物 : Glargin Detemir預混胰島素 25%短+中 30%短+中 50%短+中 等,,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,

19、Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B29,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,,,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Lys,Pro,胰島素及類似物的化學結構,Pro,Lys,Gly

20、,,,Asp,門冬胰島素是Asp替代B28的Pro，使得其的分子間的聚合力降低 賴脯胰島素——Pro和Lys相互換位而成地特胰島素去掉了B30的Thr，在B29連接了酰化的十四烷酸 甘精胰島素B鏈末端增加2個Arg，A21位置Gly取代Asn,Karsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.,,常用胰島素制劑和作用特點,,胰島素治療方法分類,胰島素常規(guī)治療胰島素強化治療胰島素和口服降糖藥

21、的聯(lián)合治療胰島素靜脈治療胰島素長期或短期治療,胰島素治療對糖尿病患者作用,矯正胰島素不足改善胰島素敏感性改善內(nèi)源性胰島素分泌抑制夜間過高的肝臟葡萄糖輸出降低高糖對 ? -細胞的毒性作用（降血糖）促進代謝（細胞）合成,胰島素治療的不良反應,常見低血糖反應胰島素性水腫（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人體重增加罕見皮下脂肪萎縮或肥大胰島素過敏胰島素耐藥,胰島素及功能與血糖關系,空腹血糖高--胰島?

22、細胞功能差 補充長效胰島素 餐后血糖高--胰島素抵抗為主 可以給予短效胰島素 或加口服胰島素增敏劑,胰島素治療注意點,胰島素的每日治療劑量（因人而異） 4-100 單位/日 NPH、長效或短效的量因人而異長效、NPH管空腹血糖短效、超短效管餐后血糖,胰島素治療注意點,四次注射 R R R NPH

23、睡前目前臨床上常使用的方案符合大部分替代治療應該檢測三次餐后及清晨血糖,胰島素一日量分配,早餐 中餐 晚餐 睡前 RI 30% RI 30% RI 30% NPH10% 30R 50% 30R 50% NPH50% NPH50% NPH 全天 CSII

24、 40%持續(xù)低速皮下注射 三餐前各追加20%,胰島素用量估計,病理損害下　2型糖尿病 >1.0 ?/kg/日　　治療上:50%給予 生理量給予20-40 ? /日ADA 50-100? /日 1型糖尿病 0.5-0.8 ?/kg/日 治療上生理量給予12-20 ? /日,各類降糖藥的作用部位,補充胰島素水平↑列奈類↑磺脲類↑GLP-1激動劑DPP4抑制劑,,胰腺胰島素分泌受損 葡萄糖利

25、用及糖元合成↓,,葡萄糖酶抑制劑,腸道吸收葡萄糖速率↓,高血糖,↑HGP,肝臟,↓葡萄糖攝取,肌肉脂肪,↓雙胍類±胰島素增敏劑,↑雙胍類↑胰島素增敏劑列酮類,各種降糖藥的能量合成,合成能量產(chǎn)生能量正平衡胰島素 磺脲類 格列奈類 格列酮類 DPP4抑制劑 GLP-1減少能量合成形成能量負平衡 雙胍類改變能量代謝狀態(tài) 葡萄糖苷酶抑制劑 GLP-1 DPP4抑制劑,減少血糖波動藥物作用靶點,