glp-1及其相關(guān)制劑的臨床應(yīng)用 王澤想

1、GLP1及其相關(guān)制劑的臨床應(yīng)用及其相關(guān)制劑的臨床應(yīng)用王澤想（內(nèi)蒙古自治區(qū)第四醫(yī)院呼和浩特010080）2型糖尿病的自然病程中胰島β細(xì)胞功能及其細(xì)胞塊呈現(xiàn)進(jìn)行性下降［1］。新提出的糖尿病治療“四聯(lián)”方案即生活方式干預(yù)聯(lián)合二甲雙胍、噻唑脘二酮（TZD）和GLP1受體激動(dòng)劑［3］，其中GLP1早期保護(hù)胰島β細(xì)胞、減少β細(xì)胞功能受損及阻止細(xì)胞凋亡等日益為學(xué)術(shù)界關(guān)注。本文就近年來GLP1及其相關(guān)制劑在糖尿病治療上的臨床應(yīng)用概況做一綜述。1.GLP

2、1的代謝及生理、生物學(xué)作用的代謝及生理、生物學(xué)作用GLP1（glucagonlikepeptide1）即胰高糖素樣肽1。是一種腸促胰素，主要由回腸、結(jié)腸中的L細(xì)胞合成。腎臟在GLP1代謝中起重要作用［5］。天然GLP1在體內(nèi)很快被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidylpeptidase4，DPP4）降解，GLP1的半衰期僅2分鐘左右［4，5］。降解生成的片段GLP9～36是GLP1受體拮抗劑，使得GLP1與其受體的親和力降至原來的1%，即使

3、有新的GLP1補(bǔ)充，也無法發(fā)揮正常的生理作用。GLP1的主要生理、生物學(xué)作用特點(diǎn)是：促進(jìn)β細(xì)胞葡萄糖依賴性地釋放胰島素；抑制α細(xì)胞分泌胰升血糖素，從而抑制肝臟葡萄糖生成；刺激胰島β細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其再生，阻止其凋亡；改善胰島素敏感性，增加葡萄糖的利用；減弱胃腸道蠕動(dòng)，延緩胃排空，降低食欲和食物攝入，降低體重；直接降低血糖；降低TG、FFA；降低血壓；保護(hù)心血管等。2.GLP1相關(guān)制劑的臨床應(yīng)用相關(guān)制劑的臨床應(yīng)用根據(jù)GLP1和GLP1R在治

4、療糖尿病中的作用靶點(diǎn)，人們研究開發(fā)了三類藥物：①GLP1類似物；②GLP1R激動(dòng)劑；③GLP1降解酶抑制劑(DPP4抑制劑)［2］。2.1GLP1長效類似物與長效類似物與GLP1R激動(dòng)劑激動(dòng)劑GLP1降糖作用具有葡萄糖濃度依賴性的特點(diǎn)。血糖升高時(shí)，GLP1與β細(xì)胞膜上的G蛋白偶聯(lián)的特異受體結(jié)合，通過腺甘酸環(huán)化酶產(chǎn)生cAMP，激活蛋白激酶A及鳥甘酸交換因子Ⅱ（cAMPGEFⅡ，Epac2）導(dǎo)致多種反應(yīng)發(fā)生，引起胰島素分泌增加［7］。而當(dāng)血

5、糖濃度低于4.5mmolL時(shí)，GLP1無法促使胰島素分泌［8］從而較好地控制血糖，減少低血糖的發(fā)生。但在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中GLP1的作用是減弱的，且很快被DPP4滅活，限制其直接應(yīng)用。而GLP1類似物的研發(fā)在保留了天然GLP1的生理功能同時(shí)使其半衰期達(dá)到13h［8］，且不易被DPP4降解，為臨床應(yīng)用創(chuàng)造了條件。臨床研究較多的GLP1類似物有Liraglutide(利拉魯肽)、Exenatide(依克那肽)等。對Liragluti

6、de較深入的研究項(xiàng)目LEAD(LiraglutideEffectActioninDiabetes)研究證實(shí)Liraglutide單藥治療在HbA1c、空腹血糖（FPG）及餐后血糖（PPG）的降低值、達(dá)標(biāo)率均顯DPP4抑制劑使用過程中低血糖事件發(fā)生率較低，并具有良好的耐受性及安全性。已有研究表明DPP4抑制劑對甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇有改善作用。3.3.應(yīng)用途徑應(yīng)用途徑多數(shù)制劑為靜脈或皮下注射途徑，新近研究GLP1

7、類似物及DPP4抑制劑亦有口服制劑。4.4.不良反應(yīng)不良反應(yīng)GLP1類似物與GLP1R激動(dòng)劑的常見不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹瀉等，還有抑制食欲、頭痛，其中多數(shù)反應(yīng)均為短暫、輕微或可耐受的。DPP4抑制劑最常報(bào)告的不良反應(yīng)是鼻塞、流涕以及咽喉痛、上呼吸道感染和頭痛。5應(yīng)用前景應(yīng)用前景上述GLP1相關(guān)制劑為糖尿病治療帶來新的希望，并在糖尿病前期、早期治療以及延緩或阻止2型糖尿病進(jìn)展應(yīng)用值得期待。參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)1周智廣，陸祖謙２型

8、糖尿病胰島Ｂ細(xì)胞功能衰竭及臨床治療策略糖尿病之友醫(yī)生版，2007，10：482董榮娜，謝云。新診斷糖尿病及其臨床處理實(shí)用糖尿病雜志，2007，4：５3侯志強(qiáng)，李宏亮，李光偉解讀Banting獎(jiǎng)演講藥品評價(jià)糖尿病專輯，2008，11：5015024王慧，李宏亮，李光偉人GLP1類似物－2型糖尿病治療新篇章藥品評價(jià)糖尿病專輯，2008，11：5045055張坤王瑞英.Exendin4與2型糖尿病心血管并發(fā)癥臨床薈萃200924:218121

9、836單忠艷GLP1類似物在糖尿病治療中的應(yīng)用.藥品評價(jià)糖尿病專輯，2009，12：5005017朱大龍.葡萄糖依賴性降糖－GLP1的降糖亮點(diǎn)藥品評價(jià)糖尿病專輯，.200911：4464478DeaconCF.VularHealthRiskManagement2009，5：19921192009EASDposternumber，76210杜佳梅.2型糖尿病治療的曙光－艾塞那肽注射液（百泌達(dá)）中國上市會(huì)報(bào)道中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2009，117